jaargang 6 nummer SPECIAL CROI 19 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 1

Transcriptie

1 IVbulletin jaargang 6 nummer SPECIAL CROI 19 th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 1

2 In today s HIV landscape, we expect to keep them there, with durable suppression, well-established tolerability and convenient dosing. 1 3 So they can concentrate on dealing with the challenges of life. Voor productinformatie zie elders in deze uitgave. NLRZ-K /11 687HQ11PM201(3)

3 HIVbulletin HIV BULLETIN UITGEVER Van Zuiden Communications B.V. Postbus CC Alphen aan den Rijn Tel.: Fax: Redactieadviesraad Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam Dr. L.B.S. Gelinck, internist-infectioloog, MCH Westeinde, Den Haag Mw. dr. M.H. Godfried, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. N.G. Hartwig, kinderarts-immunoloog, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam Mw. M.H.J. Kuipers-Jansen, trial-coördinator hiv/aids, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg Dr. M. van Luin, ziekenhuisapotheker, Rijnstate, Arnhem Mw. dr. S.C.J.M. Vervoort, verpleegkundig consulent, UMC Utrecht, Utrecht BUREAU- EN EINDREDACTIE Van Zuiden Communications B.V. Mw. drs. M.J. Vreeburg, projectmanager Postbus CC Alphen aan den Rijn Tel.: Fax: ADVERTENTIE-EXPLOITATIE Van Zuiden Communications B.V. D. Mackay, tel.: , Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Inhoudsopgave Voorwoord 5 Nederlandse vertegenwoordiging tijdens CROI L.A. Gras en A.I. van Sighem Klinisch geneesmiddelenonderzoek. Heeft u nog iets te melden? 10 Prof. dr. D.M. Burger, hoogleraar Klinische Farmacie, ziekenhuisapotheker Farmacologisch onderzoek 13 Mw. drs. Q. Fillekes, apotheker-onderzoeker Verfijning en nuance 16 Dr. L.B.S. Gelinck, internist-infectioloog Pediatrische hiv en aspecten rondom moeder-kindtransmissie 19 Dr. N.G. Hartwig, kinderarts-immunoloog Alle rechten voorbehouden. Geen enkel bestanddeel van deze uitgave noch de gehele uitgave mag worden verveelvoudigd, openbaar gemaakt of bewaard in een documentatiesysteem door middel van druk, fotokopie, microfilm of enige andere techniek dan na schriftelijke toestemming van de uitgever. Meningen en beweringen, geuit in de artikelen en in de mededelingen in deze uitgave zijn die van de auteur(s) en behoeven niet noodzakelijkerwijs overeen te komen met die van de redactie en van de uitgever. De uitgave wordt met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, doseringen van medicijnen enzovoort. Aan deze uitgave kunnen geen rechten worden ontleend. De redactie en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid of aansprakelijkheid voor de juistheid van de gegevens af en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst geadverteerd in deze uitgave, noch staan garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gemaakte beweringen. ISSN: Oplage: exemplaren DOELGROEP Internisten, kinderartsen, gynaecologen, dermatologen, longartsen en artsassistenten met interesse voor hiv/aids en infectieziekten, verpleegkundig consulenten hiv/aids en ziekenhuisapothekers. FREQUENTIE Verschijnt viermaal per jaar. HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 3

4 NU BESCHIKBAAR, VOLLEDIG VERGOED WINST MET VICTRELIS * Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt: Aanzienlijke verhoging van de SVR 3 Manageable bijwerkingenprofiel 1,2 Flexibiliteit 1,2 *VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: SPC VICTRELIS Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC. 0113VIC12NL2010J0112 M Postbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: medicalinfo.nl@merck.com, boceprevir, MSD

5 HIVbulletin Voorwoord Beste collega s, lezers, De 19 e Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) werd gehouden in het noordwesten van de Verenigde Staten, in Seattle. Gelegen rond baaien en omringd door majestueuze bergen blijkt de stad, niet zonder reden, een geliefd decor voor films en series. De film Sleepless in Seattle had ons gewaarschuwd voor niet aflatende regen. Maar u leest deze extra bijlage niet om een verkapt reisadvies te krijgen. U wilt weten of er nog zaken aan de orde zijn geweest die uw dagelijkse praktijk gaan beïnvloeden. Met een vijftal samenvattingen van het congres hopen wij u bij te praten. Luuk Gras en Ard van Sighem verslaan de indrukwekkende Nederlandse inbreng. Historisch is deze inbreng kwalitatief en kwantitatief goed, en dat was dit jaar niet anders. De onderwerpen zijn divers en omvatten de vele facetten van de hiv-zorg anno David Burger betoogt dat de hiv-behandelaar niet ieder jaar de CROI hoeft te bezoeken. Dit dan wel nadat hij een groot aantal belangrijke studies heeft doorgenomen. Studies die ook direct (of binnen afzienbare tijd) relevant zijn in de klinische praktijk. Ook over de behandeling van HCV (genotype 1) co-infecties was voldoende nieuws. David neemt alvast een voorschot op de DECIDE-studie, het Nederlandse initiatief om de hiv/ HCV-co-infecties gestructureerd te vervolgen. Quirine Fillekes laat nog een aantal farmacologische studies zien, die ingaan op specifieke omstandigheden (kinderdoseringen, zwangerschap, co-infecties met tuberculose en HCV). Ondergetekende verslaat de klinische studies, gepresenteerd tijdens de CROI. Ook daarvoor geldt eigenlijk dat er te veel was om op te noemen. Hier is geprobeerd orde aan te brengen in het enorme aanbod. Het is duidelijk dat hepatitis, oncologie en metabole ziekten/ouder worden een steeds belangrijker onderdeel vormen van de moderne hiv-behandeling. Geen grote doorbraken misschien, maar wel ruimte voor verfijning en nuance. Nico Hartwig vat ten slotte het onderzoek rond het (ongeboren) kind samen. Ook over dit onderwerp was er voldoende te rapporteren. Al met al geven deze bijdragen een vrij compleet beeld van hetgeen is gepresenteerd, al zijn er natuurlijk ook meer dan 1000 abstracts niet aan bod gekomen. Gelukkig is er een fraaie website waar u alles alsnog kunt terugzien ( Wat u dan nog steeds mist is de prachtige omgeving waar deze CROI werd gehouden. Om ook dit te compenseren zijn er enkele sfeerbeelden opgenomen in dit nummer. U kunt het ook met eigen ogen zien: nee, het regent echt niet altijd in Seattle. Ik wens jullie namens de redactieraad veel leesplezier. Dr. L.B.S. Gelinck HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 5

6 Artikel Nederlandse vertegenwoordiging tijdens CROI 2012 L.A. Gras en A.I. van Sighem Stichting HIV Monitoring, Amsterdam correspondentieadres: Van 5 tot 8 maart 2012 werd in Seattle, Verenigde Staten de 19 e Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections gehouden. Hieronder wordt een korte samenvatting gegeven van de Nederlandse posters en presentaties met daarin veel aandacht voor behandeling van co-infecties en comorbiditeit. Gezien het beschikbaar komen van nieuwe anti-hcvmiddelen is onderzoek naar de farmacokinetische interactie tussen anti-hcv en anti-hiv-geneesmiddelen momenteel belangrijk. Omdat de plasmaconcentraties van het anti- HCV-middel boceprevir zijn verlaagd wanneer het samen wordt gegeven met efavirenz of darunavir/ritonavir (poster #771) bekeek Klaartje de Kanter (abstract #772LB) de interactie tussen boceprevir en raltegravir, een alternatief voor eerder genoemde anti-hiv-middelen, waarbij geen interactie met boceprevir wordt verwacht. De resultaten van de studie, een gerandomiseerde crossover fase-i-studie met 24 vrijwilligers, lieten geen verschil zien in farmacokinetische parameters van raltegravir bij gecombineerd raltegravir/ boceprevirgebruik of bij gebruik van alleen raltegravir. Ook waren boceprevir farmacokinetische parameters vergelijkbaar met die in een historische controlegroep waarin boceprevir alleen werd gegeven. De meest gerapporteerde bijwerkingen tijdens boceprevirgebruik waren dysgeusia (17x) en hoofdpijn (8x). Raltegravir kan zodoende worden aanbevolen als middel in een gecombineerde anti-hcv/ hiv-behandeling. Screening op hepatitis B Een fors aantal hiv-patiënten in Afrika heeft een co-infectie met hepatitis B (HBV). Voor het starten van antiretrovirale behandeling wordt hier echter niet routinematig op gescreend. Eerstelijnsregimes bevatten vaak lamivudine (3TC) als enige middel met anti-hbv-activiteit, dat een lage genetische barrière heeft en kruisresistentie geeft tegen andere middelen voor de behandeling van HBV. Hamers en collega s (abstract #794) onderzochten de HBV-prevalentie in een cohort in Zambia en Zuid-Afrika, de uitkomst van behandeling en de prevalentie van occulte HBV, waarbij oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief is, maar er wel HBV-DNA aanwezig is. Van de 886 geteste patiënten bleken er 78 HBsAg-positief, een prevalentie van 8,2%. Patiënten die werden behandeld met tenofovir en 3TC/emtricitabine in hun behandelcombinatie hadden betere virusonderdrukking en een lagere kans op virologisch falen dan patiënten die alleen 3TC als enige anti-hbv-middel hadden. De verschillen waren echter niet statistisch significant, waarschijnlijk door de relatief kleine patiëntengroep. Er was ook geen verschil in CD4-stijging tussen de twee groepen. De prevalentie van occulte HBV was 6,2% en leek daarmee erg hoog. De onderzoekers concludeerden dat betere screening op hepatitis B en eerstelijnsbehandeling met daarin tenofovir noodzakelijk is in gebieden waar HBV veel voorkomt. Beloop van HBsAg tijdens TDF-gebruik Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) wordt gebruikt als middel in gecombineerde anti-hiv/hbv-behandeling en remt productie van HBV-DNA. HBV-behandeling is meestal langdurig omdat het verdwijnen van HBsAg gezien als het einde van acute infectie een langzaam proces is. Dorine de Vries-Sluijs (abstract #53) onderzocht daarom het beloop van HBsAg tijdens TDF-gebruik. Van de 104 geïncludeerde patiënten die ten minste zes maanden TDF hadden gebruikt, was 65% HBeAg-positief. HBeAg-positieve patiënten hadden hogere HBV-DNA en HBsAg-waardes bij de start van TDF dan negatieve. De gemiddelde daling in HBsAg na zes jaar TDF was 2,2 log 10 kopieën/ ml bij HBsAg-positieve patiënten, bij negatieve patiënten 0,6 log 10 kopieën/ml. Bij de HBsAg-positieve patiënten werden hogere HBV-DNA en HBsAg-waardes bij de start van TDF geassocieerd met een grotere daling in HBsAg. Ook patiënten die niet eerder lamivudine hadden gebruikt en patiënten met genotype-a lieten een sterkere daling zien. Bij patiënten die bij de start HBeAg-positief waren, liet de 47% die tijdens TDF-gebruik HBeAg-positiviteit verloren, een sterkere daling in HBsAg zien dan patiënten die HBeAg-positief bleven. Vijf patiënten klaarden HBsAg, vier deden dit binnen één jaar. Deze vijf patiënten lieten na zes maanden al een sterke daling in HBsAg zien, 71% van de patiënten die na zes maanden minstens 2 log 10 kopieën waren gedaald, klaarden later ook HBsAg. Het is nog niet duidelijk hoe belangrijk de stijging in CD4-celaantallen na start van TDF is voor de daling in HBsAg. 6 HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI

7 Effect op BMD en botombouw Het starten van behandeling met TDF kan leiden tot een afname in botmineraaldichtheid (BMD) en een toename in botombouw (bone turnover). Of dit ook zo is bij switchen naar een regime met TDF bij patiënten die virologische onderdrukking hebben, is tot nu toe onbekend. In een substudie van PREPARE onderzocht Aoife Cotter van het University College in Dublin samen met collega s uit onder andere het AMC en OLVG veranderingen in drie markers voor botvorming en botresorptie (abstract #125LB). Dit werd gedaan in een groep van 54 patiënten die werden gerandomiseerd naar een verandering van zidovudine (AZT) en lamivudine (3TC) naar TDF en emtricitabine of doorgaan op AZT/3TC. Bij de 30 patiënten die switchten, was er na 48 weken een significante stijging in de drie biomarkers en dus in botombouw, terwijl er geen veranderingen waren bij de patiënten die op AZT/3TC bleven. De toename in botombouw bleek samen te hangen met een afname in BMD in de lumbale wervelkolom (lumbar spine). Het lijkt er dus op dat TDF ook bij switchers een effect heeft op het botmetabolisme. Niet duidelijk is echter of dit een direct effect is van tenofovir op het botmetabolisme of dat het komt door een tubulaire disfunctie veroorzaakt door het gebruik van TDF. Tubulaire disfunctie Zoals bekend heeft TDF ook effect op nierfunctie. Risicofactoren voor tubulaire disfunctie bij patiënten op TDF zijn oudere leeftijd, gebruik van protease-inhibitors en laag gewicht. Omdat dit ook markers kunnen zijn voor verhoogde TDF-concentraties in plasma, bestudeerde David Burger (abstract #603) de relatie tussen TDF-plasmaconcentratie en tubulaire disfunctie. Van de 161 geselecteerde patiënten die één jaar TDF hadden gebruikt, waren er 17 met tubulaire disfunctie. De TDF-plasmaconcentratie na 12 uur was hoger bij patiënten met tubulaire disfunctie dan bij de groep zonder (0,143 versus 0,108 mg/l; p = 0,04). Het niveau van de TDF-plasmaspiegel na 12 uur bleek de enige significante voorspeller voor tubulaire disfunctie in een logistische regressieanalyse gecorrigeerd voor overige variabelen. Voor de klinische betekenis en verdere progressie van tubulaire nierdisfunctie is meer follow-up noodzakelijk. Beschikbare behandelingen AIN De incidentie van anuskanker bij hiv-positieve homoseksuelen is tussen /100,000 persoonsjaren en vertoont een stijgende lijn. Een voorstadium van anuskanker is anale intra-epitheliale neoplasie (AIN) en wordt wel bij 50-80% van hiv-positieve homoseksuelen geconstateerd. De weinige data die beschikbaar zijn, suggereren dat 15% van patiënten met high grade AIN binnen vijf jaar progressie naar anuskanker doormaakt. Het effect van de drie huidige beschikbare behandelingen zijn onderling nog nooit direct met elkaar vergeleken. Olivier Richel van het Academisch Medisch Centrum (abstract #135LB) vergeleek daarom 148 gerandomiseerde patiënten (57% met high grade AIN) die werden behandeld met 16 weken imiquimod, 16 weken 5-fluorouracil of één keer per maand gedurende vier maanden, een electrocautery -behandeling (wegbranden van de laesie door middel van een instrument waar een hoog voltage doorheen gaat). In de intention-to-treat -analyse had 26% van de imiquimodpatiënten, 17% van de 5-fluorouracilpatiënten en 41% van de electrocautery-patiënten een complete respons (verdwijnen van de AIN). Complete respons was hoger bij perianale laesies, vooral bij imiquimodpatiënten (10/11 patiënten). Bij hogere CD4-celaantallen en high grade AIN waren de behandelresultaten ook beter. Terugkeer van de laesie na zes maanden werd geconstateerd bij 21% van de imiquimodpatiënten, 38% van de 5-fluorouracilpatiënten en 17% van de electrocautery-patiënten. Pijn (60-70%) en bloeden (30-70%) waren de meest voorkomende bijwerkingen met als grootste verschil dat bij electrocautery-behandeling de duur van de klacht veel korter was en de bijwerking door de patiënten als minder zwaar werd ervaren. Evolutie van hiv binnen netwerken Een hogere viral load setpoint de min of meer stabiele viral-loadconcentratie in plasma zes maanden na hiv-infectie is geassocieerd met een snellere progressie naar aids en overlijden. Resultaten van twee eerdere studies suggereren een stijging over tijd in hiv-virulentie en viral load setpoint in de loop van de Nederlandse hiv-epidemie. Daniela Bezemer van de Stichting HIV Monitoring (abstract #522) bekeek de evolutie van viral load setpoint binnen transmissienetwerken. Deze netwerken werden geselecteerd als clusters in de fylogenetische boom van polymerasenucleotidesequenties van mannen die seks hebben met mannen (MSM) bij wie het moment van hiv-infectie nauwkeurig kon worden vastgesteld. HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 7

8 Er werden vijf transmissieclusters gevonden met daarin zowel MSM geïnfecteerd voor 1996 als MSM geïnfecteerd in of na In elk van deze vijf clusters was de viral load setpoint bij patiënten geïnfecteerd voor 1995 lager dan die bij patiënten geïnfecteerd in of na 1996 (gemiddeld 3,75 versus 5,00 log 10 kopieën/ml). Deze stijging binnen netwerken suggereert dat de eerder gevonden stijging in viral load setpoint niet per definitie ontstaat door introductie van nieuwe, meer virulente stammen, maar mogelijk ook door evolutie van hiv binnen netwerken. voor) waren deze percentages 3% bij suppressie van zes maanden, 1% bij drie jaar en 0,7% bij negen jaar (blauwe lijn). Daarnaast hadden patiënten uit sub-sahara Afrika een significant verhoogde kans op viremie > 1000 kopieën/ ml vergeleken met in Nederland geboren patiënten. Hoewel bij behandelde patiënten de kans op het hebben van een viral load waarbij de kans op transmissie aanwezig is, dus klein is, is deze niet nul. Wanneer geen condooms worden gebruikt, is regelmatig testen van viral load van groot belang. Viral load testen van belang Hiv-patiënten met een stabiele relatie met een ongeïnfecteerde partner hoeven volgens het Zwitsers statement geen condooms te gebruiken, mits zij geen andere soa hebben, cart ondergaan en hun medicijnen strikt volgens voorschrift innemen; en door gebruik van antiretrovirale middelen de plasma viral load minstens zes maanden onder 50 kopieën/ml is onderdrukt. De kans op transmissie van hiv bij een viral load onder 1000 kopieën/ml is namelijk zeer klein of afwezig. Probleem is echter dat zelfs als antiretrovirale middelen worden geslikt het niet zeker is dat het virus is onderdrukt. Luuk Gras (abstract #1120) liet zien dat de kans dat viremie hoger dan 50 kopieën wordt gemeten, wanneer patiënten die voldoen aan de eisen die in het Zwitsers statement worden gesteld een jaar lang worden gevolgd, lager is bij een langere duur van onderdrukking van het virus (15% bij een onderdrukkingsduur van zes maanden, 7% bij drie jaar en 5% bij negen jaar (zie groene lijn in figuur)). Echter bij een cut-off van 1000 kopieën/ml (transmissie onder deze waarde komt zoals eerder gezegd niet of nauwelijks Figuur. Kans op waargenomen viremie in 2009 en aantal jaar op virologisch succesvol cart Kans op viremie in ,40 0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0, Aantal jaren < 50 kopieën/ml op 31 december kopieën/ml 50 kopieën/ml cart tijdens zwangerschap Tijdens de zwangerschap vinden er allerlei fysiologische veranderingen plaats die de farmacokinetiek van anti retrovirale geneesmiddelen kunnen beïnvloeden. In de meeste gevallen leidt dit tot suboptimale plasmaspiegels. Voor relatief nieuwe middelen als darunavir en atazanavir zijn er nog weinig gegevens bekend over het gebruik ervan tijdens de zwangerschap. Om onderzoek te kunnen doen naar voldoende grote groepen is PANNA opgericht, een Europees netwerk met als doel farmacokinetische studies te doen aan nieuw ontwikkelde hiv-medicatie bij zwangere vrouwen. Angela Colbers uit Nijmegen vergeleek bij 22 PANNApatiënten de farmacokinetische curves van darunavir, atazanavir en ritonavir in het derde trimester van de zwangerschap en minstens twee weken na bevalling (abstract #1013). In totaal waren er curves beschikbaar van zes patiënten op darunavir, 13 patiënten op atazanavir en 19 patiënten die ritonavir als booster gebruikten. In het derde trimester waren de curves voor alle drie de middelen beduidend lager dan na de bevalling. De grootste daling werd voor ritonavir gezien. Twee vrouwen op darunavir, maar geen van de vrouwen op atazanavir hadden concentraties beneden de minimumwaarde. Er was geen placentapassage waardoor alle middelen waarschijnlijk veilig zijn voor het ongeboren kind. Deze studie toont aan dat er dringend behoefte is aan meer evidence-based richtlijnen voor het gebruik van antiretrovirale middelen tijdens de zwangerschap. Deep V3-sequencing Met tropismebepalingen zoals MT-2 of Trofile kan worden vastgesteld van welke coreceptor hiv gebruikmaakt bij het infecteren van CD4-cellen. Deze assays kunnen echter niet meten hoe groot de viruspopulaties zijn die gebruikmaken van specifieke coreceptoren. Met deep V3- sequencing kan wel worden gemeten wat de prevalentie is van virusvarianten die CXCR4 (R4) gebruiken en ook de mate waarin deze varianten gebruikmaken van CXCR4- en CCR5 (R5)-coreceptoren. 8 HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI

9 Luke Swenson uit Vancouver presenteerde een studie waarin hij bij acht patiënten uit de Amsterdamse Cohortstudies deep sequencing deed aan V3-sequenties in plasma en in peripheral blood mononuclear cells (PMBC) in een periode van ongeveer 20 maanden rondom de fenotypische tropismeverandering (abstract #713). Hieruit bleek dat in zowel plasma als in PBMC s het aandeel X4-varianten meer dan 2% bedroeg. Het aandeel non-r5-varianten nam toe tot ongeveer een derde aan het eind van de studieperiode, gemiddeld 5,7 maanden na de fenotypische verandering. Deze toename van non-r5-varianten was vrij geleidelijk voor de fenotypeswitch, maar leek na de switch te versnellen. Berekening strategie en kosten Diverse publicaties hebben laten zien dat zowel behandeling met ART als pre-exposure profylaxe (PrEP) effectieve manieren zijn om nieuwe hiv-infecties te voorkomen. De optimale strategie waarbij de meeste nieuwe infecties worden voorkomen voor het minste geld, is echter onbekend en hangt erg af van de karakteristieken van de hiv-epidemie. Met mathematische modellen kan meer inzicht worden verkregen in het effect van verschillende strategieën en de daarmee gepaard gaande kosten. Brooke Nichols van het Erasmus MC presenteerde een dergelijk model voor Macha, een plattelandsstreek in Zambia (abstract #1080). In haar model werden drie strategieën vergeleken: (i) testand-treat waarbij 70-90% van de bevolking elk jaar werd getest tegenover 10-20% nu gevolgd door behandeling bij een positieve uitslag ongeacht CD4-celaantal, (ii) gerichte PrEP waarbij 50% van de seksueel actiefste mensen PrEP kregen, en (iii) PrEP voor 40-60% van de hele bevolking in Mahca. Alle drie strategieën waren kosteneffectief, maar test-and-treat kwam als beste uit de bus. Deze strategie voorkwam 50% van de infecties die in de komende tien jaar werden verwacht zonder ingrijpen in de hiv-epidemie, en kostte het minst. Resistentiemutaties Resistentiepatronen bij virologisch falen op eerstelijnscombinatietherapie en de impact daarvan op tweedelijnstherapie in Zuidelijk Afrika was het onderwerp van de presentatie van Raph Hamers en Kim Sigaloff (abstract #104). Zij bestudeerden een cohort van 2588 patiënten die therapienaïef waren en startten met een behandelregime met daarin een non-nucleoside RT-remmer (non-nrti) en een cohort met 243 patiënten die switchten naar een tweedelijnsregime na klinisch of immunologisch falen op hun eerstelijnstherapie. In het eerste cohort was na 12 maanden 9,6% van de patiënten virologisch gefaald en 70% van de falers had meer dan één mutatie gekregen die was geassocieerd met resistentie. Bij 93% van de patiënten met mutaties was er sprake van een verminderde gevoeligheid voor efavirenz en nevirapine, terwijl 59% verminderde gevoeligheid had voor de nieuwere middelen etravirine en rilpivirine. Deze tweedegeneratiemiddelen zijn daarmee ongeschikt voor de tweede lijn. In het tweede cohort kreeg 53% een regime dat slechts gedeeltelijk actief was vanwege de aanwezigheid van resistentiemutaties tegen NRTI s. Na 12 maanden was 14% virologisch gefaald en 60% had meer dan een mutatie waarvan 17% nieuw was. Resistentie tegen proteaseremmers werd echter maar bij één patiënt gevonden. Betrouwbaarheid samples Het gebruik van samples gebaseerd op dried blood spots (DBS) om resistentiebepalingen te doen, is voor ontwikkelingslanden een aantrekkelijke optie voor het monitoren van resistentie. De kwaliteit van het virale RNA hangt echter af van de temperatuur waarop de monsters worden bewaard en ook van de duur van bewaren. Susan Aitken uit Utrecht (abstract #741) onderzocht hoe goed hiv-1 subtype-b en -C konden worden gedetecteerd bij verschillende mengverhoudingen tussen de twee subtypes bij een bewaartemperatuur van 37 C of -20 C en een opslagduur van 1, 2 of 4 weken vergeleken met 1 dag. Bij monsters met een viral load van kopieën/ml hadden zowel bewaartemperatuur als opslagduur slechts een gering effect op detectie van de twee verschillende viruspopulaties. In monsters met een viral load van of 1000 kopieën/ml was er wel een duidelijk negatief effect van opslagduur op het meten van beide subtypen en dan met name bij samples bewaard bij een temperatuur van 37 C. Er werd dan ook vaker slechts een van beide subtypen opgepikt. Dit duidt erop dat ook het detecteren van resistente virusstammen bij hogere bewaartemperatuur en langere opslagduur wordt bemoeilijkt. HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 9

10 Artikel Klinisch geneesmiddelenonderzoek. Heeft u nog iets te melden? Prof. dr. D.M. Burger, hoogleraar Klinische Farmacie, ziekenhuisapotheker UMC St Radboud, Nijmegen correspondentieadres: D.Burger@akf.umcn.nl De CROI stond altijd bekend om de presentaties van nieuwe middelen of belangrijke doorbraken in de behandeling van hiv-patiënten. Op zich is het een goed teken dat we op de 19 e CROI niet meer met die verwachtingen naar het congres gaan. Er is natuurlijk heel veel bereikt de afgelopen jaren en het zou irreëel zijn te verwachten dat de farmaceutische industrie maar door zou gaan met nieuwe middelen te ontwikkelen als er maar (in de westerse wereld) een beperkte medical need is voor aanvullingen op het arsenaal van 23 middelen dat momenteel tot onze beschikking staat. Toch was er nog wel belangwekkend nieuws te melden, met name wat betreft de ontwikkeling van twee nieuwe integraseremmers: elvitegravir en dolutegravir, en met betrekking tot een nieuwe prodrug van tenofovir. Daarnaast ging veel aandacht van hiv-behandelaren uit naar nieuwe data van fase-ii-onderzoeken bij hiv/hcv-co-infectiepatiënten. Al enige tijd wordt gewerkt aan het tweede middel in de klasse van integraseremmers naast raltegravir. Elvitegravir kan 1 dd worden gedoseerd indien het wordt gecombineerd met een CYP3A-remmer. Eerst was ritonavir daarvoor geselecteerd zoals bij de proteaseremmers, maar dat bleek toch niet zo n goed idee en men heeft een nieuwe booster ontwikkeld zonder hiv-activiteit: cobicistat. Omdat dezelfde fabrikant ook tenofovir en emtricitabine maakt, is direct een nieuwe combinatietablet ontwikkeld bestaande uit tenofovir, emtricitabine, elvitegravir en cobicistat (Quad genoemd). Combinatietablet Quad Tijdens de CROI werden de resultaten van twee fase-iiionderzoeken met de Quad gepresenteerd: een mondelinge presentatie van het GS-102-onderzoek met Atripla als controlegroep (abstract #101) en een poster van het GS-103- onderzoek met atazanavir/ritonavir + Truvada als controlegroep (abstract #627). Na 48 weken was het percentage patiënten met een viral load < 50 kopieën/ml 89% in de Quadgroep versus 86% in de Atriplagroep; in het andere onderzoek was dat zelfs 92% voor de Quadgroep versus 88% in de atazanavir/ritonavirgroep. Het 95% betrouwbaarheidsinterval voor het verschil tussen Quad en de controlegroep, omvatte in beide onderzoeken 0. Zo kon worden geconcludeerd dat Quad niet inferieur is aan de controlegroepen. Er waren verder geen grote verschillen in het optreden van bijwerkingen of het aantal mensen dat moest stoppen met de studiemedicatie vanwege bijwerkingen. Van tenofovir- gebruik is bekend dat het kan leiden tot stijging van het serumcreatinine en omdat door alle patiënten tenofovir werd gebruikt, kon hiervan een goede analyse worden uitgevoerd. De stijging van het serumcreatinine was het geringste bij patiënten die efavirenz gebruikten, gevolgd door patiënten op atazanavir/ritonavir, en de grootste stijging was bij Quadpatiënten. Er wordt aangenomen dat cobicistat de tubulaire secretie van creatinine remt en dat de stijging in serumcreatinine dus geen marker is van glomerulaire toxiciteit, maar we hebben langetermijndata nodig om daar zeker van te kunnen zijn. Een laatste interessante observatie is nog wel dat de uitkomsten van de vier behandelarmen in deze twee onderzoeken behoren tot de vijf hoogste responspercentages in fase-iii-onderzoeken met hiv-medicatie. Dit is wederom een bevestiging dat we inmiddels zeer effectieve therapie tot onze beschikking hebben, weten hoe we daarmee moeten omgaan, en goede klinische trials kunnen uitvoeren. Betere verdraagbaarheid dolutegravir Dolutegravir is een integraseremmer en kan ook 1 dd worden ingenomen, maar heeft daar geen booster voor nodig. Het is geen CYP3A-substraat en heeft ook geen invloed op CYP450-enzymen. Op de CROI werd een week-96-analyse van het SPRING-1-onderzoek gepresenteerd (abstract #102LB), een fase-iib-onderzoek naar drie doseringen dolutegravir (10, 25 en 50 mg 1 dd) versus efavirenz. De NRTI-backbone mocht Truvada of Kivexa 10 HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI

11 zijn. Alle drie dolutegravirdoseringen deden het beter dan efavirenz: 78-88% versus 72% van de patiënten had een ondetecteerbare viral load na 96 weken. Het verschil kan gedeeltelijk worden verklaard door een betere verdraagbaarheid van dolutegravir ten opzichte van efavirenz. In de gecombineerde dolutegravirarmen (n = 155) stopten slechts vier patiënten (3%) vanwege bijwerkingen met studiemedicatie versus vijf van de 50 patiënten op efavirenz (10%). Dolutegravir is nu in fase-iii-onderzoek. Nieuwe prodrug tenofovir Tenofovir is een veelgebruikte NRTI met hoge antivirale activiteit en een acceptabel veiligheidsprofiel. De grootste bezorgdheid betreft eventuele langetermijnbijwerkingen op de nieren en botten door fosfaatverlies. Een ander nadeel is de relatief hoge dosis die nodig is (300 mg als fumaraat) waardoor combinatietabletten erg groot worden of soms niet mogelijk zijn. Waarschijnlijk mede omdat het patent op tenofovir over enige tijd zal zijn verlopen, is de producent al even bezig om een nieuwe prodrug van tenofovir te ontwikkelen die in een lagere dosering even effectief en mogelijk minder toxisch is. In het stofje met codenaam GS-7340 lijkt men die nu te hebben gevonden. Tijdens de CROI werden de resultaten van een tiendaags monotherapieonderzoek met GS-7340 versus TDF getoond (abstract #103). Doseringen zo laag als 1 dd 8 mg bleken net zo effectief te zijn als TDF zelf; 25 en 40 mg leken zelfs effectiever. De verklaring is dat GS-7340 voornamelijk in lymfocyten cumuleert en daar hoge concentratie tenofovir afgeeft. Doordat de tenofovirconcentraties in bloed veel lager zijn dan bij normale TDF-doseringen, is de hoop dat bijwerkingen minder zullen zijn, maar die data werden nog niet vertoond. Hiv/HCV-co-infectie Zoals bekend zijn onlangs boceprevir en telaprevir als nieuwe HCV-proteaseremmers ook op de Nederlandse markt beschikbaar gekomen voor de behandeling van HCV-patiënten met een mono-infectie. Lang is er gewacht op het starten van onderzoeken bij hiv/hcv-coinfectiepatiënten; eerst moesten nog de nodige interactieonderzoeken worden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers en dat is een kostbare en tijdrovende bezigheid. Dieterich et al. konden nu de SVR12-resultaten (sustained virological response 12 weken na beëindiging van therapie; het gebruikelijke eindpunt is SVR24) van het telaprevironderzoek presenteren (abstract #46). Zij onderscheiden drie verschillende groepen: hiv-patiënten zonder cart; met efavirenz; of met atazanavir/ritonavir. De laatste twee middelen zijn toegestaan bij telaprevir al moet bij efavirenz de telaprevirdosering wel worden verhoogd naar 3 dd 1125 mg. De SVR12-resultaten waren in de telaprevirgroepen 69-80% versus 33-50% in de controlegroep van peg-interferon-α + ribavirine. Daarbij lijkt de toegenomen respons door toevoegen van een HCV-proteaseremmer net zo groot te zijn als bij HCV-mono-infectiepatiënten. Net als bij de mono-infectiepatiënten is de nieuwe combinatietherapie voor HCV niet eenvoudig te verdragen. Niet zozeer de rash is het grootste probleem bij telaprevir, maar meer nog het optreden van anemie dat moet worden opgevangen met bloedtransfusies, dosisverlaging van ribavirine of eventueel EPO. Boceprevironderzoek Ook van het boceprevironderzoek bij hiv/hcv-coinfectiepatiënten kon Sulkowski de SVR12-resultaten melden (abstract #47). Hier werden alleen hiv-patiënten met cart toegelaten waarbij patiënten geen NNRTI mochten gebruiken maar wel een boosted PI of raltegravir. Net als bij telaprevir was de SVR12 veel hoger in de boceprevirgroep dan in de controlegroep van peg-interferon-α + ribavirine: 60,7 versus 26,5%. Bij zeven patiënten werd een aantoonbare hiv-viral load gevonden, 3/61 in de boceprevir- en 4/34 in de controlegroep. Omdat echter in fase-i-onderzoek is komen vast te staan dat de spiegels van boceprevir en/of de hiv-proteaseremmers worden verlaagd, is het onduidelijk hoe deze resultaten van het fase-iionderzoek moeten worden geïnterpreteerd. Indien eerst de fase-i-onderzoeken waren uitgevoerd (zoals bij telaprevir) was het nooit in fase-ii toegestaan geweest om boceprevir met boosted PI s te gebruiken. Waar mogelijk zal raltegravir moeten worden gekozen bij hiv/hcv-co-infectie, omdat dit het enige middel is waarvan is aangetoond dat het geen relevante interactie heeft met zowel telaprevir en boceprevir. In Nederland zal door Joop Arends vanuit het UMC Utrecht een landelijk observationeel onderzoek worden gecoördineerd naar de behandeling van hiv/hcv-co-infectie en iedere hiv-behandelaar wordt aanbevolen daaraan mee te doen (j.e.arends@umcutrecht.nl). Bezoek CROI Moet een hiv-behandelaar nog naar de CROI? Niet per se voor de nieuwste middelen en fase-iii-onderzoeken, en misschien ook niet elk jaar. Voor de liefhebber is er altijd weer het nodige nieuws op wetenschappelijk gebied te vinden, mede omdat CROI een hoog wetenschappelijk niveau blijft houden, met dank aan de co-infecties. HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 11

12 Verkorte productinformatie Reyataz Verkorte 1b-tekst Viramune 200 mg tabletten, Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte, Viramune 100 mg tabletten met verlengde afgifte en Viramune 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik Samenstelling: Reyataz, harde capsules, bevatten 150, 200 of 300 mg atazanavir per capsule. Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, atc-code: J05ae08. Indicaties: Reyataz capsules, gelijktijdig toegediend met lage doseringen ritonavir, zijn bestemd voor de behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens van volwassen patiënten, is er geen voordeel te verwachten bij volwassen patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers ( 4 PI mutaties). er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar van kinderen in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar. De keuze voor Reyataz bij voorbehandelde volwassen en pediatrische patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt. Dosering: volwassen patiënten De aanbevolen dosering van Reyataz capsules voor volwassenen is 300 mg eenmaal daags samen met eenmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel. pediatrische patienten vanaf 6 jaar De dosering van Reyataz capsules bij pediatrische patiënten is gebaseerd op lichaamsgewicht (15-<20 kg: 150 mg, 20-<40 kg: 200 mg, 40kg: 300 mg; samen met 100 mg ritonavir en voedsel). De beschikbare gegevens ondersteunen niet het gebruik bij pediatrische patiënten die minder dan 15 kg wegen. pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar: Reyataz wordt niet aanbevolen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor atazanavir of voor één van de hulpstoffen; leverinsufficiëntie; gelijktijdig gebruik met PDe-remmer sildenafil voor de behandeling van uitsluitend PaH, rifampicine, St. Jans kruid (Hypericum perforatum) en met substraten van de isovorm CyP3a4 van cytochroom P450 die een smalle therapeutisch breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine). Bijzondere waarschuwingen: Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. extra voorzorgsmaatregelen kunnen nodig zijn bij gebruik van Reyataz bij hemofilie patiënten en bij patiënten met onderliggende leverstoornissen. Reyataz met ritonavir wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Speciale voorzichtigheid is nodig bij patiënten met bestaande cardiale geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade) of risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal Qt, electrolyt verstoringen), of bij gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen die mogelijk het PR- en/of Qt-interval verlengen en cardiale controle bij kinderen wordt aanbevolen op geleide van de aanwezigheid van klinische bevindingen. er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding bij patiënten met type a en B hemofilie. evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling. Lipiden-stoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld. Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose. Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGt) werden gezien in patiënten die werden behandeld met Reyataz. Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CaRt. Immuunreactiveringssyndroom kan optreden. alle symptomen van de ontstekingsreactie moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met Reyataz. Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en DReSS syndroom zijn gemeld bij patiënten die Reyataz ontvingen. Patiënten moeten worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Reyataz moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt. Nefrolithiasie is gemeld en diverse interacties met geneesmiddelen waaronder: statines, NNRtI s, sterke CyP3a4 inductoren en/of remmers, PDe-5 remmers voor de behandeling van erectieledisfunctie, antimycotica, gluco- en/of corticosteroïden, salmeterol, maagzuurremmers. Bij gelijktijdig gebruik van een oraal anticonceptivum dient deze tenminste 30 ug ethinylestradiol te bevatten. Reyataz capsules bevatten lactose. Bijwerkingen: volwassen patiënten oedeem, palpitaties, hoofdpijn, perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie, oculair icterus, dyspneu, braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie, pancreatitis, gastritis, opgezette buik, orale aften, flatulentie, droge mond, nierstenen, hematurie, proteïnurie, pollakisurie, pijnlijke nier, huiduitslag, erythema multiforme, toxische huiderupties, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DReSS syndroom), urticaria, alopecia, pruritis, Stevens-Johnson-syndroom, vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem, vasodilatatie, spieratrofie, arthralgie, myalgie, myopathie, gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie, toegenomen eetlust, hypertensie, lipodystrofie syndroom, moeheid, pijn op de borst, malaise, koorts, asthenie, verstoorde manier van lopen, allergische reacties, geelzucht, hepatitis, hepatosplenomegalie, gynaecomastie, depressie, verwardheid, angst, slapeloosheid, slaapstoornissen, abnormale dromen; pediatrische patiënten veiligheidsprofiel over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen, asymptomatische eerste-en tweedegraads atrioventriculaire blokkade. afleverstatus: UR. Vergoeding en prijzen: volledige vergoeding; voor prijzen zie z-index. Voor de volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb BV, Woerden. september 2011 Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik, ATC: J05AGO1. Samenstelling: 1 tablet Viramune 200 mg tabletten bevat 200 mg nevirapine-anhydraat (actieve stof). 1 tablet Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine-anhydraat. 1 tablet Viramune 100 mg tabletten met verlengde afgiftebevat 100 mg nevirapine-anhydraat. Suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg/ml nevirapine (actieve stof). Indicatie: Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd. Dosering: Gewenningsdosering gedurende de eerste 2 weken: eenmaaldaags 200 mg nevirapine. Onderhoudsdosering: 400 mg per dag. Bij starten van Viramune behandeling dient altijd een gewenningsperiode van 2 weken in acht genomen te worden om de kans op huiduitslag te beperken. Deze gewenningsperiode geldt ook indien de behandeling langer dan 1 week onderbroken is. Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode huiduitslag ontwikkelen, mag de dosering niet worden verhoogd voordat de huiduitslag volledig verdwenen is. Alvorens te beginnen met deviramune-therapie, en daarna met regelmatige tussenpozen tijdens de therapie, dient klinisch laboratoriumonderzoek waaronder leverfunctietesten, te worden uitgevoerd. Voor patiënten van 16 jaar en ouder, of met een gewicht van meer dan 50 kg of met een lichaamsoppervlak groter dan 1,25 m2, is de dosering gedurende de eerste 14 dagen 200 mg per dag. Na twee weken wordt de dosering verhoogd naar 400 mg per dag. Voor patiënten jonger dan 16 jaar die minder dan 50 kg wegen of minder dan 1,25 m2 lichaamsoppervlak hebben kan suspensie worden gegeven op basis van of het lichaamsgewicht of het lichaamsoppervlak (zie volledige 1b tekst). De dosering op basis van lichaamsgewicht is voor kinderen tot 8 jaar 4 mg/kg éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 7 mg/kg tweemaal daags. De aanbevolen dosering voor patiënten van 8 tot 16 jaar is 4 mg/kg éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags. De dosering op basis van lichaamsoppervlak (formule van Mosteller) is 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende de eerste twee weken gevolgd door 150 mg/m2 tweemaal daags. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel nevirapine of voor één van de hulpstoffen. Kruidenpreparaten die sintjanskruid (Hypericum perforatum) bevatten dienen niet tegelijk met Viramune te worden gebruikt. Gelijktijdig gebruik van Viramune met rifampicine of ketoconazol wordt niet aanbevolen. Viramune dient niet opnieuw te worden toegediend aan patiënten bij wie de behandeling definitief moest worden gestaakt vanwege ernstige huiduitslag, huiduitslag gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis ten gevolge van Viramune gebruik. Viramune dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstig leverfalen. Indien AST of ALT tijdens de behandeling stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde dient Viramune direct te worden gestaakt. Wanneer AST en ALT genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft gehad van hepatitis, huiduitslag, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijkviramune te herintroduceren, per geval beoordeeld, met een startdosering van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per dag. In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen terugkeren, dient Viramune definitief te worden gestaakt. Waarschuwingen en voorzorgen: De eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is een kritische periode, die een nauwkeurige controle van de patiënt vereist om het mogelijk optreden van ernstige en levensbedreigende huidreacties of ernstige hepatitis of leverfalen uit te sluiten. Het hoogste risico op leveraandoeningen en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Bij patiënten met een detecteerbare plasma HIV-1 viral load ( 50 kopieën/ml) zijn vrouwelijk geslacht en hogere uitgangswaarden van CD4+ cellen bij het begin van de therapie risicofactoren voor levercomplicaties. Mannen met meer dan 400 CD4+ cellen/mm3 en vrouwen met meer dan 250 CD4+ cellen/mm3 die een detecteerbare viral load hebben bij aanvang van de behandeling, dienen alleen te starten met Viramune behandeling als de voordelen opwegen tegen het risico. Huidreacties: Er zijn ernstige, levensbedreigende en zelfs fatale, huidreacties opgetreden bij patiënten die behandeld werden met Viramune. Hieronder waren gevallen van het StevensJohnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en verminderd functioneren van inwendige organen. De behandeling met Viramune moet gestaakt worden bij patiënten die ernstige huiduitslag ontwikkelen, of huiduitslag vergezeld van constitutionele symptomen, zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, zwellingen, spier- of gewrichtspijn of algehele onbehaaglijkheid. Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van huiduitslag dan mannen, ongeacht het gebruik van Viramune. De patiënt dient er nadrukkelijk op te worden gewezen dat huiduitslag de belangrijkste bijwerking van Viramune is en moet geadviseerd worden huiduitslag onmiddellijk aan de arts te melden. Huiduitslag die samenhangt met het gebruik van Viramune treedt meestal op in de eerste 6 weken na aanvang van de therapie. Daarom dienen patiënten tijdens deze periode zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van huiduitslag. Hepatische reacties: Bij patiënten die worden behandeld met Viramune is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose, voorgekomen. Er is melding gemaakt van afwijkende leverfunctietests tijdens gebruik van Viramune, ook in de eerste weken van de therapie. Omdat er in enkele gevallen, gedurende de eerste weken na aanvang van de therapie met Viramune, melding is gemaakt van klinische hepatitis dient bepaling van ALT en AST de eerste twee maanden van de behandeling elke twee weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en vervolgens regelmatig plaats te vinden. Overig: Voorzichtigheid is geboden wanneer Viramune wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen. Viramune kan de plasmaconcentraties van hormonale anticonceptiva doen afnemen. De patiënt dient geadviseerd te worden om naast een hormonaal anticonceptivum ook altijd een ander voorbehoedsmiddel te gebruiken. Nevirapine induceert het leverenzym CYP3A en mogelijk 2B6. Middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen verlaagd zijn als ze samen met Viramune worden gebruikt. Bij gelijktijdig gebruik van Viramune met fluconazol, warfarine, methadon of claritromycine dient de patiënt nauwkeurig te worden gecontroleerd. Bijwerkingen: De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Viramune zijn huiduitslag, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en spierpijn. De meest voorkomende bijwerking van Viramune is huiduitslag. De huiduitslag bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag, met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn opgetreden. Bij patiënten die lever en/of huidreacties ondervinden ten gevolge van Viramune gebruik is rhabdomyolyse waargenomen. Distributie: UR. Vergoeding: Viramune wordt volledig vergoed binnen het GVS. Nadere informatie: de volledige 1b-tekst, productinformatie en publicaties zijn verkrijgbaar bij Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS, Alkmaar, telefoon Datum laatste herziening: september Daar es et al. Ann Intern Med. 2011;154(7): Molina JM and the CaStLe Study team. J Acquir Immnune Defic Syndr. 2010; 53(3): Reyataz /r, SmPC. available at accessed May Date of preparation: October HQ11PM201(3) NLRz-a0024 Verkorte productinformatie Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmomhulde tabletten SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine, 25 mg rilpivirine (als hydrochloride) en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat). FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. Paarsroze, capsulevormige, filmomhulde tablet met aan de ene kant gegraveerd GSI en aan de andere kant niets. NLRZ_A0024_REYATAZ VPI_v3_Mech.indd 1 10/20/11 INDICATIES: Eviplera is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) bij nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen behandelde volwassen patiënten met een virusbelasting van HIV-1 RNA-kopieën/ml. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Eviplera mag niet gelijktijdig worden toegediend met de volgende geneesmiddelen omdat hierdoor aanzienlijke dalingen in de plasmaconcentraties van rilpivirine kunnen optreden (vanwege CYP3A-enzyminductie of stijging van de ph in de maag), wat kan leiden tot verlies van het therapeutische effect van Eviplera: de anticonvulsiva carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, de antimycobacteriële middelen rifabutine, rifampicine, rifapentine, protonpompremmers zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, het systemische glucocorticoïd dexamethason, uitzondering: toediening van een éénmalige dosis, St. Janskruid (Hypericum perforatum). BELANGRIJKSTE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN: Zie SPC voor volledig veiligheidsprofiel. Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen: Eviplera dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine, rilpivirinehydrochloride, tenofovirdisoproxilfumaraat of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine. Eviplera dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil. Gelijktijdige toediening van Eviplera en didanosine wordt niet aanbevolen omdat de blootstelling aan didanosine significant stijgt na gelijktijdige toediening met tenofovirdisoproxilfumaraat, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt. Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld. Nierfunctiestoornis: Het gebruik van Eviplera wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt. Gebruik van Eviplera moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien gelijktijdig gebruik van Eviplera en nefrotoxische middelen onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks gecontroleerd worden. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk. Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Eviplera. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt gedurende het eerste jaar ook elke vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis-b- of -C-virus: Patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV. Leverziekte: De veiligheid en werkzaamheid van Eviplera zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening. Patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Lactaatacidose: Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. De behandeling met nucleosideanalogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels. Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden. Ouderen: Eviplera is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met Eviplera. Hulpstoffen: Eviplera bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken. Eviplera bevat een kleurstof, sunset geel aluminiumpigment (E110) genoemd, die bij sommige personen allergische reacties kan veroorzaken. BIJWERKINGEN: Zie SPC voor volledig veiligheidsprofiel. Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met rilpivirinehydrochloride en emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat waren misselijkheid (9%), duizeligheid (8%), abnormale dromen (7%), hoofdpijn (6%), diarree (5%) en slapeloosheid (5%) Bijwerkingen die in verband gebracht worden met de individuele componenten van Eviplera op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens postmarketinggebruik: Emtricitabine: Zeer vaak ( 1/10): hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verhoogd creatinekinase. Rilpivirinehydrochloride: zeer vaak ( 1/10): verhoogd totaal cholesterolgehalte (nuchter), verhoogd LDL-cholesterolgehalte (nuchter), hoofdpijn, misselijkheid, verhoogde pancreasamylase-spiegels, verhoogde transaminasen (ASAT en/of ALAT). Tenofovirdisoproxil-fumaraat: Zeer vaak ( 1/10): hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR08. REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk AFLEVERINGSWIJZE EN VERGOEDING: UR, vergoedingsaanvraag loopt. DATUM: 01/2012 Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Eviplera voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands B.V, WTC Tower D, Floor 7, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam. Referenties 1. EVIPLERA Summary of Product Characteristics, 01/ Molina JM, et al., Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatment-naive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial. Lancet 2011; 378: Cohen C, et al., Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, noninferiority trial. Lancet 2011; 378: DeJesus E et al. Simplification of Antiretroviral Therapy to a Single-Tablet Regimen Consisting of Efavirenz, Emtricitabine, and Tenofovir Disoproxil Fumarate Versus Unmodified Antiretroviral Therapy in Virologically Suppressed HIV-1 Infected Patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51: Airoldi M, et al. One-pill once-a-day HAART: a simplification strategy that improves adherence and quality of life of HIV-infected subjects Patient Preference Adherence 2010; 4: Stone VE, et al. Perspectives on adherence and simplicity for HIV-infected patients on antiretroviral therapy: self-report of the relative importance of multiple attributes of highly active antiretroviral therapy (HAART) regimens in predicting adherence. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36(3): Parienti JJ, et al. Better adherence with once-daily antiretroviral regimens: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2009;48(4): Llibre JM, et al., Clinical implications of fixed-dose coformulations of antiretrovirals on the outcome of HIV-1 therapy. AIDS 2011, 25: :18 VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS. Datum SPC: 18 juli Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS 200 mg harde capsules KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder PM behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname met ±1g/dl in week 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in week 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Bij hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan dit motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg de SPC van ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking/stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEGIFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/ levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofielen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: retrospectieve analyse waarbij herkwalificatie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantificeren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-hcv-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: De veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij patiënten met HIV-co-infectie en HCV. HBV co-infectie: de veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B-co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: De veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij personen die transplantatie van de lever of ander orgaan hebben ondergaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: De veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: De veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFN +RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). BIJWERKINGEN: Zeer vaak ( 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak ( 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, flatulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms ( 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden ( 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfibrilleren, coronarialijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fibrose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsufficiëntie, cholecystitis, aspermie. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP Farmacotherapeutische groep: proteaseremmers. ATC code: nog niet toegewezen. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel , medicalinfo. nl@merck.com. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING/ PRIJZEN: Nog geen vergoeding vastgesteld. DATUM SPC: 18 Juli 2011.

13 Artikel Farmacologisch onderzoek Mw. drs. Q. Fillekes, apotheker-onderzoeker Apotheek UMC St Radboud, Nijmegen correspondentieadres: Meer dan de afgelopen jaren werd er aandacht besteed aan farmacologisch onderzoek tijdens de CROI. In deze bijdrage wordt een overzicht gegeven van de onderzoeken over de farmacokinetiek van hiv-medicatie voor kinderen en bij zwangere vrouwen. Vervolgens worden de gepresenteerde interactieonderzoeken van hiv-medicatie met andere geneesmiddelen tegen infectieziekten besproken. Farmacokinetiek van nieuwe kinderformuleringen Vier posters werden gepresenteerd met farmacokinetische data over nieuwe, kindvriendelijke geneesmiddelformuleringen. De eerste poster (abstract # 983) ging over de Kaletra -kindertabletten met 100/25 mg lopinavir/ ritonavir. Deze tabletten zijn kleiner, bevatten de helft van de volwassendosering lopinavir/ritonavir en zijn al enige tijd op de markt verkrijgbaar. Er was tot voor kort alleen bekend dat de farmacokinetische eigenschappen van de drank en deze kindertablet gelijk waren bij gezonde volwassenen, maar niet bij kinderen. De resultaten van dit onderzoek bij kinderen lieten geen verschil zien in farmacokinetiek en -dynamiek tussen beide formuleringen. Alle acht kinderen hadden een voldoende hoge lopinavirdalspiegel (> 1,0 mg/l). De nieuwe kindertablet werd bovendien goed verdragen. De omzetting van drank naar kindertablet is hiermee veilig en mag worden toegepast. In een ander fase-i-onderzoek (abstract #982) met 12 gezonde, volwassen vrijwilligers werd de farmacokinetiek van een generieke en kindvriendelijke geneesmiddelformulering van lopinavir/ritonavir getest, namelijk granules 40/10 mg in een capsule gemaakt door Cipla Pharmaceuticals uit India. De vergelijking van deze kindergranules, die met voedsel moeten worden ingenomen, werd gedaan met de Kaletradrank (80/20 mg lopinavir/ritonavir), beide in de standaard volwassendosering van 400/100 mg. Deze generieke kindergranules bleken bio-equivalent aan de drank en worden nu verder getest in een fase-iionderzoek bij Afrikaanse, hiv-geïnfecteerde kinderen, voor wie de nieuwe formulering feitelijk is bedoeld. Veelbelovende data dolutegravir kindergranules Kindvriendelijke geneesmiddelformuleringen zijn ook onderzocht voor de integraseremmers raltegravir en dolutegravir. In een onderzoek met raltegravirgranules bij negen hiv-geïnfecteerde kinderen tussen zes maanden en twee jaar oud werden goede effectiviteit, verdraagzaamheid en goede farmacokinetische resultaten aangetoond (abstract #987). De data waren evenredig aan de kauwtablet die voor oudere kinderen is geregistreerd. De dosering van raltegravir was 2 dd 6 mg/kg, waarbij de granules in water werden opgelost. De data van het fase- I-onderzoek met dolutegravir kindergranules bij gezonde vrijwilligers zagen er veelbelovend uit (abstract #985). De blootstelling van dolutegravir in deze granules was zelfs beter dan dat van de tablet ongeacht inname met water en/of voedsel. Farmacokinetiek in de zwangerschap Door fysiologische veranderingen kan de farmacokinetiek van hiv-medicatie tijdens de zwangerschap drastisch veranderen. Onderzoek bij deze populatie is nog steeds onderbelicht, hoewel het langzaamaan wel steeds meer aandacht krijgt. Op de CROI werden drie posters gepresenteerd over proteaseremmers en farmacokinetiek in de zwangerschap. Het onderzoek van Colbers et al. (abstract #985) toonde data over de farmacokinetiek van darunavir, atazanavir en ritonavir van zwangeren, die waren geïncludeerd in het PANNA-onderzoek ( Van de vrouwen waren farmacokinetische curves afgenomen in het derde trimester en postpartum. Er was een significante afname van 30-35% in blootstelling van de verschillende proteaseremmers te zien in het derde trimester. De placentapassage van de middelen was laag: 12-33% voor atazanavir en < 7,6% voor darunavir. De onderzoekers van de tweede poster (abstract #1011) hadden losse darunavirdalspiegels afgenomen van 33 vrouwen gedurende de zwangerschap. Er was een afname van 20-25% te zien tussen het eerste trimester en de laatste twee trimesters. Alle spiegels waren nog wel hoog genoeg, ook voor resistent hiv-1. Zij vonden evenzo een lage placentapassage (18%). HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 13

14 Het laatste onderzoek (abstract #1012) liet een vergelijkbare afname in darunavirblootstelling zien (17-24%) tijdens het tweede en derde trimester. De vrouwen gebruikten 2 dd 600/100 mg darunavir/ritonavir. In deze studie was echter ook gekeken naar het ongebonden (farmacologisch actieve) darunavir. Er was geen significante afname te zien in de farmacologisch actieve darunavirconcentraties, wat een belangrijk gegeven is. De verklaring die ze hiervoor geven, is de verlaging van de eiwitconcentraties in het bloed tijdens de zwangerschap. De albumineconcentratie was verlaagd met 22% en de a1-acid glycoproteïne (AAG-) concentratie met 29%. De auteurs stellen daarom dat er tijdens de zwangerschap geen dosisaanpassing voor 2 dd darunavir/ritonavir 600/100 mg nodig is. Geneesmiddelinteracties hiv- en TB-medicatie Rifampicine speelt een cruciale rol binnen de TB-therapie. We weten echter dat rifampicine een sterke inductor is van de CYP450- en UGT1A1-enzymen, waardoor veel geneesmiddelen worden gemetaboliseerd. Als rifampicine samen wordt gegeven met antiretrovirale middelen, zoals proteaseremmers, NNRTI s en raltegravir, kan dat leiden tot een dramatische afname in bloedspiegels, waardoor subtherapie kan optreden. Drie rifampicine-interactieonderzoeken met volledige farmacokinetische curves werden er op de CROI gepresenteerd. Dolutegravir wordt door UGT1A1 en in mindere mate door CYP3A4 gemetaboliseerd. Omdat men door rifampicine een significante verlaging van dolutegravirspiegels verwacht, werd in de eerste interactiestudie de farmacokinetiek van een dubbele dosering (dus 2 dd 50 mg) dolutegravir in combinatie met rifampicine vergeleken met de standaarddosering van 1 dd 50 mg dolutegravir (abstract #148). Wanneer een dubbele dosering dolutegravir (2 dd 50 mg) met rifampicine werd gegeven, werden 22 tot 33% hogere farmacokinetische parameters gevonden. De dubbele dosering werd wel goed verdragen. De auteurs stellen dan ook dat deze dubbele dosering in combinatie met rifampicine een nieuwe behandeloptie kan zijn voor mensen die zijn geïnfecteerd met zowel hiv als TB. Wachten op rifabutine Rifampicine verlaagt de spiegels van de gebooste proteaseremmer lopinavir en gelijktijdig gebruik is daarom gecontraindiceerd. In sommige gevallen bevelen WHO-richtlijnen toch lopinavir aan, maar met een hogere dosering ritonavir (namelijk 400 mg), als het gelijktijdig met rifampicine wordt gegeven. De aanbeveling is gebaseerd op een onderzoek bij 32 gezonde vrijwilligers, bij wie veel hepatotoxiciteit werd gezien. 12 mensen moesten daardoor voortijdig stoppen met het onderzoek. De effectiviteit, veiligheid en verdraagzaamheid in de doelpopulatie is echter niet goed onderzocht. Op CROI werd een onderzoek getoond bij 30 Vietnamese hiv/tb-co-geïnfecteerde patiënten, die allen mg rifampicine kregen met 400/400 mg lopinavir/ritonavir (abstract #930). 22 van de 30 patiënten hebben het onderzoek afgemaakt en er werden enkel milde ALAT-stijgingen gezien. De overige acht patiënten waren tussentijds gestopt, slechts één patiënt vanwege een geneesmiddelgerelateerde bijwerking (graad 3 ALAT-stijging). Bijwerkingen waren dus niet zo frequent en minder ernstig dan in het eerdere onderzoek met de gezonde vrijwilligers. De onderzoekers geven aan dat de combinatie veilig kan worden gebruikt bij de behandeling van hiv/tb-co-infectie, totdat rifabutine beschikbaar komt in derde wereldlanden, zoals Vietnam. Rifabutine geeft namelijk minder interacties. Inductieve effect rifapentine Over de interactie van efavirenz met rifampicine is veel geschreven. Echter, een volledig farmacokinetisch onderzoek van efavirenz, emtricitabine en tenofovir in Atripla bij een Afrikaanse populatie is niet eerder uitgevoerd. De poster beschreef een onderzoek, waarin 25 patiënten waren geïncludeerd (abstract #932). Er werd geen daling van efavirenzspiegels gezien. Ook op de andere antiretrovirale middelen in Atripla was geen significant effect te zien. Dit kunnen de onderzoekers deels verklaren met de aanwezigheid van poor metabolizers (mensen die weinig tot geen actieve CYP3A4-enzymen bezitten). De bijwerkingen waren in het algemeen mild, iedereen had het onderzoek voltooid en niemand had ernstige bijwerkingen. Ook het gelijktijdig gebruik van rifapentine met raltegravir werd als poster op de CROI gepresenteerd (abstract #615). Rifapentine is een alternatief voor de behandeling van latente TB. Op dit moment wordt het middel ook onderzocht in fase-ii-studies voor actieve TB. In dit onderzoek 14 HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI

15 werden twee doseringen rifapentine op de farmacokinetiek van raltegravir bestudeerd: eenmaal per week 900 mg rifapentine (dosering voor latente TB) en 600 mg rifapentine 5 van de 7 dagen per week. Het effect van een eenmaal wekelijkse rifapentinedosering op raltegravir had een 71% stijging in raltegravirblootstelling tot gevolg met een toename van 89% in de C max, maar een daling van 9% in de C min. De dagelijkse toediening van rifapentine bij raltegravir had echter geen significant effect op AUC of C max van raltegravir, maar bezorgde wel een daling in de C min van 40%. De inter- en intrasubjectvariabiliteit van raltegravir was daarnaast erg groot. De combinatie werd goed verdragen en er werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Het onderzoek laat zien dat het inductieve effect van rifapentine minder groot is dan dat van rifampicine op raltegravir, maar uitgebreider onderzoek is nodig. Geneesmiddelinteracties tussen hiv- en HCV-medicatie 2012 is het jaar van de nieuwe HCV-proteaseremmers. Naast telaprevir is boceprevir zojuist geïntroduceerd op de Nederlandse markt. Het middel kan in combinatie met ribavirine en peg-interferon bij HCV-genotype-1 worden toegepast. Op dit moment is er weinig informatie bekend over mogelijke interacties met hiv-medicatie, terwijl hiv/ HCV-co-infectie toch een veel voorkomend probleem is en gelijktijdige behandeling vaak nodig zal zijn. Op de CROI werden twee interactieonderzoeken gepresenteerd van boceprevir met antiretrovirale middelen (tabel). De Kanter et al. (abstract #772LB) hadden een interessante late breaker poster waarin de interactie van raltegravir met boceprevir werd onderzocht bij 22 gezonde vrijwilligers. De farmacokinetische curve van een eenmalige dosis raltegravir werd vergeleken met een curve van een eenmalige dosis raltegravir waar boceprevir voor 10 dagen erbij werd Tabel. Geneesmiddelinteracties met het nieuwe HCV-middel boceprevir Geneesmiddel Raltegravir Atazanavir Lopinavir Darunavir Ritonavir Effect van boceprevir op PK- parameters van geneesmiddel AUC last 1% C max 9% AUC 0-last 35% C max 25% C min 49% AUC 0-last 34% C max 30% C min 43% AUC 0-last 44% C max 36% C min 59% AUCt 22% Effect van genees middel op PK-parameters van boceprevir Alle PK-parameters AUCτ AUCτ 45% AUCτ 32% gegeven. Boceprevir had geen significant effect op de farmacokinetiek van raltegravir en de farmacokinetiek van boceprevir kwam overeen met dat van historische data. Omdat er geen interactie tussen de geneesmiddelen te zien is, zeggen de onderzoekers dat raltegravir en boceprevir veilig gelijktijdig kunnen worden gebruikt. De andere late breaker poster (abstract #771LB) ging over boceprevir met de gebooste hiv-proteaseremmers atazanavir, lopinavir en darunavir. Er was een significante afname in de blootstelling van de hiv-proteaseremmers te zien van > 35% en ook de ritonavirblootstelling daalde met 22 tot 33%. Atazanavir had geen effect op de farmacokinetiek van boceprevir, maar darunavir en lopinavir veroorzaakten een afname in de blootstelling van 32 en 45%, respectievelijk. Gelijktijdig gebruik zorgt dus voor afname in blootstelling van beide middelen en zou tot verminderde effectiviteit kunnen leiden. Conclusie Kortom, er was genoeg interessant nieuws op farmacologisch gebied gepresenteerd op CROI Voor uitgebreidere informatie over de onderzoeken verwijs ik u naar de website van CROI: HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 15

16 Artikel Verfijning en nuance Dr. L.B.S. Gelinck, internist-infectioloog MC Haaglanden, Den Haag correspondentieadres: Een beetje nevirapineresistent, early aging die misschien wel optreedt maar minder dramatisch vroeg dan misschien eerder voorgesteld, een levensverwachting voor hiv-geïnfecteerden die steeds dichter tegen de normale levensverwachting opschuift. Er waren veel nuancerende berichten in Seattle. Desondanks zijn er ook aanwijzingen dat inflammatie doorgaat, ook als de hiv-load keurig is onderdrukt, en dat een lage nadir CD4-waarde en een langere tijd van hiv-replicatie uiteindelijk risicofactoren zijn voor het ontwikkelen van maligniteiten. De hematologie en oncologie krijgen een steeds groter podium toebedeeld nu blijkt dat een groeiend deel van onze hiv-zorg zich op deze terreinen afspeelt. Zoals ieder jaar blijft de wetenschap de grenzen van de kennis steeds verder opschuiven, wat leidt tot verfijning van onze dagelijkse gereedschappen. Het virus komt steeds scherper in beeld. Door een miljoen elektronenmicroscopische foto s te combineren, kunnen we nu het gp120/gp41 op atoomniveau bekijken, hetgeen helpt bij de selectie en ontwikkeling van breed neutraliserende antilichamen en van eventuele nieuwe hiv-remmers. De gepresenteerde data van de hiv-remmers die al op korte termijn beschikbaar komen zien er veelbelovend uit. De horizon voor de nieuwe HCV-remmers (ook voor niet-genotype-1-virus) ligt nog wat verder weg. Grote beleidsveranderende mededelingen bleven dit jaar uit. Hier een opsomming van een aantal relevante publicaties over hiv en opportunistische infecties gebracht op de CROI, Seattle, Hiv en hepatitis Een voorbeeld van verfijning: het voorspellen van de respons op HCV-behandeling. De lijst van factoren die van invloed zijn op de kans op behandelsucces is al lang en omvat zowel gastheer- als viruskarakteristieken (abstract # : sessie 16). Een voorbeeld hiervan, de Prometheus Index, is bijvoorbeeld al beschikbaar voor de smartphone (abstract #761). Deze index blijkt een betere voorspeller bij hiv/hcv-coinfectie dan bij HCV-mono-infectie. Het IL28B-genotype blijft een van de belangrijkste onderdelen in deze index. Ook het low-density lipoproteïne (LDL)-receptorgenotype is een voorspeller van een sustained virological response (SVR), hetgeen synergistisch is met het IL28B-genotype (abstract #764 en #765). Een persisterend verlaagd serumcalcium tijdens PR mogelijk een surrogaatmarker voor een hoge ribavirinespiegel bleek ook voorspellend voor een SVR (abstract #768). Verder blijkt hypofosfatemie frequent voor te komen tijdens behandeling met ribavirine maar vooral (gepegyleerd-)interferon, gecombineerd met tenofovir bevattende ART: bij 70% was er ten minste eenmaal een te laag serumfosfaat (abstract #777). Maar een ervr (de early rapid virologic response : ondetecteerbaar op week 4) blijft de sterkste voorspeller voor het individu. Hiv en opportunistische infecties Cryptokokken meningitis (CM) is wereldwijd nog steeds een van de belangrijkste oorzaken van hiv-gerelateerde morbiditeit (een miljoen diagnoses per jaar) en mortaliteit (13-44% van alle hiv-gerelateerde sterfte). Ook na het stellen van de diagnose is de mortaliteit nog hoog: ongeveer 50% (35-65%). Screenen, tijdig (pre-emptief) behandelen, ART ten minste twee weken uitstellen zijn relevant om de uitkomst van deze infectie te verbeteren. De WHO heeft een online richtlijn (2011) beschikbaar gesteld. Verschillende behandelarmen (amfotericine B met fluconazol, voriconazol of 5-flucytosine) gaven vergelijkbare uitkomsten in een kleine studie. Meer informatie is te vinden op de website: Een fraai uitgevoerde studie (abstract #955) volgde 130 patiënten in Zuid-Afrika met CM gedurende 24 weken, van wie er 106 met ART startten. De behandeling van CM bestond uit amfotericine. Steriele liquorkweken voor de start van ART gaf een significant lagere kans op neurologische complicaties (voor een belangrijk deel door CM-IRIS). Ook de sterfte lag 50% lager (7 versus 14) hetgeen niet significant was gezien het beperkte aantal in deze studie. Toch zullen deze data ons klinisch handelen in de toekomst beïnvloeden. Een hogere cryptokokkenload was geassocieerd met een langere tijdsduur tot steriliteit. 16 HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI

17 Abstract #956 ging in op het fenotype (adequate pro-inflammatoire antigeenspecifieke respons) dat was geassocieerd met een betere overleving en de rol die interferon daarbij speelt. Een trial met het therapeutisch toevoegen van interferon aan de CM-behandeling is ongetwijfeld geïnitieerd. Graeme Meintjes ging in op de immunologie achter de behandeling van hiv/tb-iris met prednison (abstract #146). Het bleek de aspecifieke afweer te zijn die wordt geremd door de steroïden en niet de tuberculose specifieke T-cellen. Hiv en tuberculose Eric Nuermberger gaf een vooruitblik op de toekomst van tuberculosebehandeling, de ontwikkeling van de nieuwe middelen die zijn ontwikkeld om multiresistente bacteriën te behandelen en de wens om de behandelduur significant te bekorten, wat met deze middelen wellicht mogelijk wordt (abstract #127). Een grote ACTG-trial, uitgevoerd in tuberculoseendemische landen op meerdere continenten, evalueerde de sensitiviteit en specificiteit van klassieke tuberculosesymptomen in deze setting (abstract #927). Een combinatie van alleen klassieke klinische kenmerken bleek zeer sensitief, de toevoeging van ZN of fluorescentiemicroscopie voegde daar weinig aan toe. Ook hier moet worden gewacht op een kweek voor de bevestiging van de diagnose. Hiv en neurologie Geen CROI zonder een update uit de CHARTER-studie, ditmaal onder andere over de progressie van milde neurocognitieve stoornissen (abstract #77 en #497). Ook testafwijkingen bij asymptomatische patiënten blijken relevant na een mediane follow-up van bijna vier jaar, met een grotere kans op progressie naar functionele stoornissen. Het starten van ART bij primaire hiv-1 infectie gaf geen verbetering van motore functies, wel van het leren en de snelheid van handelen. Ook hier is inmiddels een groeiende lijst van liquormarkers voor inflammatie en neurocognitieve stoornissen (en het risico op progressie). Een marker van geactiveerde monocyten (scd14) in de liquor is geassocieerd met sensibele neuropathie bij adequaat behandelde patiënten (abstract #495). HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 17

18 Buiten hiv zijn ook centrale (viscerale) adipositas en DM-risicofactoren voor neurocognitieve stoornissen; door de gedeeltelijke overlap van deze epidemieën is het waarschijnlijk dat gestoorde neurocognitie wel vaker zal voorkomen bij de hiv-geïnfecteerde populatie (abstract #490). Metabole ziekten Een kleine maar wel gerandomiseerde en deels placebogecontroleerde studie liet de positieve effecten zien van zowel leefstijlaanpassingen als metforminegebruik (gedurende 12 maanden) op de coronaire calciumscore en andere metabole uitkomsten (abstract #119). Het risico op een hartinfarct bleek ook al verhoogd bij een mild verhoogde bloeddruk (systolisch / diastolisch mmhg) bij hiv-geïnfecteerden (abstract #120). Meerdere abstracts gingen in meer detail in op de associatie tussen immuunactivatie en endotheelschade (abstract #121 en #22). James Stein, hiv-cardioloog, had een relativerend verhaal over het risico op hart- en vaatziekten bij hiv-geïnfecteerden. Zien we hiv-geïnfecteerden sneller of anders oud worden vroeg Amy Justice zich af in haar afsluitende verhaal. Duidelijke antwoorden blijven uit, al blijkt wel dat na de juiste correcties, kanker wel iets eerder optreedt bij hiv-geïnfecteerden, maar niet decennia eerder. Het verschil dat overblijft na correcties is gemiddeld 3-4 jaar (abstract #175). Hiv en kanker Het lymfoomrisico ( maal verhoogd bij hiv-geïnfecteerden) is mede afhankelijk van de duur en diepte van de CD4-lymfopenie en de duur van de hiv-viremie. Het risico op lymfoom blijft verhoogd, ook lang na de start van ART (abstract #129 en #131). Data uit de D:A:D-studie lieten dit effect ook zien voor niet-aids definiërende maligniteiten: er is een persisterend verhoogd risico bij een lager CD4-aantal, ook als er een adequate immuunreconstitutie volgt op de initiatie van ART (abstract #130). Het maken van een CT-thorax bij asymptomatische hiv-geïnfecteerden bleek geen meerwaarde te hebben ten opzichte van een relevante controlegroep (abstract #907). immuundeficiëntie die aids definieert. In een afsluitende bijzin meldt hij dat sulfonylureumderivaten deze inflammatie mogelijk kunnen remmen. Abstract #43 gaf meer detail over de pathogenese van de humorale immuundeficiëntie bij hiv. Er is een expansie van hiv-specifieke (CCR5-positieve, PD1 high) folliculaire helper-t-cellen (TFH-cellen), die bijdraagt aan de humorale immuundeficiëntie door een toename van kiemcenter-bcellen en plasmacellen (die aspecifieke IgG1 secreteren) en een afname van memory-b-cellen bij een chronische hiv-1 infectie. Op de vraag die patiënten dagelijks stellen, of hiv-genezing al binnen handbereik is, is ook weer een meer genuanceerd antwoord mogelijk. Twee posters (#155, #433) gingen in op de infusie van gemodificeerde autologe (CD4-positieve) T-lymfocyten, waardoor een verworven homozygote CCR5-deficiëntie kan worden geïntroduceerd (met behulp van zinkvinger nucleases). Na een eenmalige infusie wordt de darmmucosa massaal gerepopuleerd, een effect dat meer dan zes maanden aanhoudt. Casuïstiek met evidente, gunstige effecten op de viral load, maar vooralsnog zonder genezing. Load matters Alhoewel we bij de behandeling van veel infecties er hooguit indirect rekening mee houden, is het een universeel infectieprincipe: load matters. Hoe hoger de load van het pathogeen, hoe groter de kans op falen van de behandeling. Voor hiv was dit al duidelijk. Op nog twee andere gebieden werd dit mooi inzichtelijk gemaakt. Mutant load (abstract #105) Cryptokokken load (abstract #955, als eerder gemeld) En verder Veel andere onderzoeksvelden kregen uitgebreid de ruimte om nieuwe bevindingen te melden. Hier niet verder beschreven: hiv-vaccins, PrEP, elitecontrolers en braking latency om hiv-eradicatie te bereiken. Zoals altijd zijn de sessies eenvoudig en in goede kwaliteit te volgen via de website van de CROI ( Hiv en immunologie Abstract #41 gaf meer detail over de pathogenese van de cellulaire immuundeficiëntie bij hiv. De massale T-celdepletie in lymfoïd weefsel (in de eerste weken na infectie) is het gevolg van de aspecifieke immuunrespons die wordt opgewekt secundair aan de infectie. Dit leidt tot inflammatiegerelateerde celdood (pyroptose) van lymfocyten. Dezelfde inflammatie is verantwoordelijk voor de 18 HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI

19 Artikel Pediatrische hiv en aspecten rondom moeder-kindtransmissie Dr. N.G. Hartwig, kinderarts-immunoloog Erasmus MC-Sophia, Rotterdam correspondendentieadres: In vergelijking met eerdere CROI-congressen was er ditmaal ruim aandacht voor aspecten van pediatrische hiv en items rondom transmissie van moeder naar kind. In deze bijdrage wordt verslag gedaan van vier belangrijke sessies: Critical treatment issues in women and children (oral abstracts); Complications of HIV and ART in children and adolescents (poster selections); Elimination of MTCT of HIV (plenary); en Recognizing risk in HIV-exposed and -infected infants and children (symposium). Critical treatment issues in women and children De eerste twee presentaties (abstracts #20LB en #21) behandelden het risico op het krijgen van hiv in relatie tot methoden van hormonale contraceptie in discordante paren. Er wordt verondersteld dat twee factoren belangrijk zijn in relatie tot dit onderzoek. Enerzijds kan hormonale anticonceptie de integriteit van het slijmvlies beïnvloeden met grotere kans op het krijgen van hiv (biologische factor), anderzijds kan gebruik van hormonale anticonceptie condoomgebruik verminderen (gedragsfactor). Van de 4948 gevolgde vrouwen hadden 274 een seroconversie doorgemaakt gedurende de studieperiode van twee jaar. Er wordt gesuggereerd dat het gebruik van de prikpil een hoger risico geeft op het krijgen van hiv (HR 1,32). Hieruit zou men kunnen concluderen dat de prikpil niet geschikt is als vorm van anticonceptie in relatie tot het krijgen van hiv. Echter, het licht verhoogde risico werd afgewogen tegen andere zeer belangrijke sociale items waaronder goede gezinsplanning en economische motieven waaronder werk en inkomen. Het gebruik van hormonale anticonceptie heeft geen invloed op ziekteprogressie afgemeten aan start ART, afnamesnelheid van CD4-getal of mortaliteit. Aandacht voor follow-up Wegblijven uit medische follow-up van zwangeren (abstract #22) vormt vooral een bedreiging voor de neonaten die uit deze moeders worden geboren. In een studie in zuidelijk Afrika werd middels epidemiologisch onderzoek een cohort vrouwen gevolgd nadat een ART-programma was gestart. Zwangeren waren bij aanvang gezonder met hoger CD4-getal dan de niet-zwangeren, maar dit verschil was vooral te wijten aan selectiebias: zwangeren starten niet met ART op basis van CD4-getal maar op basis van zwangerschap zelf. In beloop van de studie bleek in de zwangerengroep 19% uit follow-up te verdwijnen tegenover 11% in de niet-zwangerengroep. Karakteristieken van deze lost to follow-up waren jongere leeftijd en hoger CD4-getal. Uit deze studie moet de conclusie worden getrokken dat het gezondheidszorgsysteem in Afrika meer aandacht moet besteden aan het in follow-up houden van zwangeren om het ongeboren kind te beschermen. ART tijdens lactatieperiode Een aanzienlijke bijdrage in het verminderen van moederkind hiv-overdracht mag worden verwacht wanneer moeders ART blijven gebruiken tijdens de lactatieperiode (abstract #23LB). In Zambia werden 320 moeders gerandomiseerd naar twee groepen: groep 1 start ART bij 28 weken en volgt ART tot kort na de bevalling (standaard WHO-advies destijds). Groep 2 startte ART direct bij inclusie op basis van CD4-getal en bleef ART door gebruiken na de bevalling. De studie werd afgebroken na een tussentijdse analyse omdat het effect op transmissie aanzienlijk bleek. Er werden 15 perinatale transmissies geconstateerd waarvan 14 in groep 1 en slechts 1 in groep 2. Opvallend was een groot verschil in aantal moeders dat nog borstvoeding gaf in maand 6 tussen groep 1 en 2. Waarschijnlijk worden aan hiv-positieve moeders die ART staken andere adviezen gegeven rondom stoppen/doorgaan met borstvoeding dan aan vrouwen die ART blijven gebruiken. ART geeft een risicoreductie van hiv-overdracht tijdens de lactatiefase van 15 naar ongeveer 3%. Neuropsychologisch onderzoek Neuropsychologische ontwikkeling is een belangrijk aspect in de kindergeneeskunde (abstract #24). In een eerdere studie in Zuid-Afrika (CHER-studie) is de suggestie gewekt dat een betere neurologische ontwikkeling wordt verkregen wanneer kinderen vroeg in het eerste levensjaar worden behandeld onafhankelijk van CD4-getal of ziektever- HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI 19

20 schijnselen. Een Thaise studie presenteerde gegevens over 299 kinderen ouder dan één jaar gerandomiseerd over twee groepen: groep 1 (139 kinderen) startte op moment van studie-inclusie en groep 2 (145 kinderen) startte pas op moment dat het CD4-percentage was gedaald tot onder 15% (ernstige immuundeficiëntie). Beide groepen werden vergeleken met twee controlegroepen: een groep perinatale geëxposeerde kinderen zonder hiv-infectie en een niethivgerelateerde controlegroep. Op tijdstip 144 weken na start van de studie volgde neuropsychologisch onderzoek op vier gebieden: gedrag, geheugen, intelligentie en (fijne) motoriek. Er werd geen verschil gezien tussen groep 1 en groep 2 aangaande alle neuropsychologische gebieden. Wel waren er verschillen tussen de hiv-geïnfecteerden en de controlegroep waarbij gezonde kinderen op drie deelgebieden significant beter scoorden dan de hiv-geïnfecteerden. In gedrag bleken de hiv-geïnfecteerden meer problemen te ondervinden. (abstract #25). Er werden vier categorieën gedefinieerd: groep 1 had eerder NVP gehad als profylaxe en startte later in het leven met NVP-bevattend ART. Groep 2 had eerder NVP gehad als profylaxe maar startte met LPV. Groep 3 had geen NVP gehad in het verleden en startte met NVP-bevattende ART en groep 4 had eveneens eerder geen NVP gehad en startte met LPV. Totaal werden 452 kinderen geïncludeerd. Virologisch falen was significant hoger bij NVP-gebruik in alle groepen vergeleken met LPV. Er waren echter wel voordelen van NVP-gebruik leidend tot sneller CD4-herstel en minder frequent staken van de behandeling. Ook werd een hoger gewicht verkregen. Als verklaring werd gegeven dat het insluipen van NVP bijdraagt aan virologisch falen waarbij het kind zeker in de tweede behandelweek te weinig medicatie krijgt. Dat de NVP-groep een beter gewicht ontwikkelt, heeft waarschijnlijk te maken met de slechte smaak van LPV-drank die tot verminderde eetlust leidt. Gebruik van nevirapine in de ART Het veelvuldige gebruik van nevirapine (NVP) in het reduceren van hiv-overdracht van moeder naar kind, heeft geleid tot het opzetten van een studie waarbij gebruik van nevirapine in de ART werd vergeleken met lopinavir (LPV) Malaria In Oeganda is opgemerkt dat lopinavirbevattende ART leidt tot een lagere incidentie van malaria (abstract #26). Mogelijk heeft de LPV-proteaseactiviteit een negatief effect op de replicatie van malaria. Wanneer malaria 20 HIV Bulletin nummer SPECIAL CROI