Citation for published version (APA): Yoo, A. J. (2016). Imagingbased patient selection for intraarterial stroke therapy

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Imagingbased patient selection for intraarterial stroke therapy Yoo, A.J. Link to publication Citation for published version (APA): Yoo, A. J. (2016). Imagingbased patient selection for intraarterial stroke therapy General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 28 Jan 2017

2 Summary 251

3 252

4 Summary Summary Acute ischemic strokes secondary to LVO account for the majority of stroke related morbidity and mortality, and are best treated using IAT. Five recent RCTs demonstrated the overwhelming benefit of this approach. However, outcomes remain poor in approximately half of IAT patients. Imaging of the brain parenchyma and of the thrombus may help to us to better understand and improve the clinical response to IAT. Chapters 1 and 2 provide a comprehensive review of the stroke imaging literature and highlight the important questions within the field. Chapters 3 to 11 investigate various aspects of parenchymal imaging to improve patient selection. Chapter 3 is a study that sought to characterize the relationship of FIV to functional outcome in 107 patients with anterior circulation LVO who underwent IAT. FIV was the strongest discriminator of 90 day functional independence (mrs 0 2) and mortality, establishing the critical role of infarct volume in shaping clinical outcome of LVO patients after IAT. Moreover, FIV of 50ml was found to optimally predict good vs. poor outcome, and 90 ml was highly specific (90%) for a poor outcome. Chapter 4 is a proof of principle study that examined the utility of pre treatment DWI for excluding patients with large infarcts from IAT. Among 34 anterior circulation LVO patients who underwent IAT, six had large baseline infarcts on DWI (>70 ml), all of whom had a poor outcome with death in 3 despite reperfusion in half. The benefit of early revascularization was seen only among patients with infarcts <70 ml, supporting the role of infarct imaging to exclude large baseline infarcts that are unlikely to benefit from early endovascular reperfusion. Chapter 5 is a post hoc analysis of the DEFUSE 2 study which sought to create a pre treatment scoring tool that would predict the clinical response to endovascular reperfusion. The results demonstrated the combined importance of age and infarct volume for predicting outcome, and introduces the discussion of age adjusted thresholds for optimizing treatment selection. Chapter 6 is a retrospective analysis of 54 anterior circulation stroke patients that sought to identify clinical and imaging thresholds that predicted good or poor outcome with high specificity. It found that all 17 (31%) patients with baseline NIHSS <8 had a good outcome, supporting a NIHSS threshold of 8 for patient selection. This study reinforces the core clinical mismatch concept and establishes an NIHSS cutoff for defining a clinical penumbra. Given the widespread use of NCCT, Chapters 7 and 8 investigate the utility of NCCT for IAT selection using ASPECTS grading. In order to establish whether baseline NCCT ASPECTS predicts outcomes after IAT, a post hoc analysis of the pooled PICS Pivotal dataset of aspiration thrombectomy was performed (Chapter 7). A significant benefit of early reperfusion was seen in the ASPECTS 8 10 group, with a comparable signal of benefit in the 5 7 group. No benefit of reperfusion was seen in the 0 4 group. The utility of excluding LVO patients with baseline NCCT ASPECTS 0 4 from IAT was examined in a 253

5 prespecified subgroup analysis of the MR CLEAN trial (Chapter 8). Among the 496 patients (of the 500 total trial patients) included in the study, there was no modification of IAT effect by trichotomized ASPECTS or by ordinal ASPECTS. In addition, there were no safety concerns with treating larger infarcts. Therefore, this study provided no justification for using NCCT ASPECTS for IAT selection. However, the small number of ASPECTS 0 4 patients likely resulted in an underpowered analysis of interaction. The results did confirm the very poor prognosis in the 0 4 group (3% rate of 90 day mrs 0 2 and 40% mortality), such that even if a significant relative treatment benefit were established for these patients, the absolute benefit would be constrained by the poor outcomes, leading to a high NNT and rendering treatment cost ineffective in these patients. Chapters 9 to 11 explore contrast based CT methods for improving infarct detection. Chapter 9 is a retrospective study that examined the relationship between lesion volumes on fast protocol CTA SI and concurrent DWI in 48 consecutive AIS patients. Pairwise comparison revealed significantly larger lesions on CTA SI. Chapter 10 was a follow up investigation of 100 anterior circulation stroke patients which revealed that a shorter time between contrast injection to brain imaging was a predictor of >20% overestimation of the DWI lesion volume by CTA SI. This study demonstrates the protocol dependence of CTA SI for infarct delineation and highlights the need for protocol optimization and standardization. Chapter 11 introduces the concept of a malignant collateral profile on CTA. In a study of 197 patients with anterior circulation LVO, the malignant profile was highly specific (>95%) for the presence of a large baseline infarct (>100 ml) on concurrent DWI, and demonstrated a 96% rate of poor outcome (90 day mrs 3 6). This imaging signature is a promising approach to improve the sensitivity of CT for detecting large infarcts over NCCT evaluation alone. Chapters 12 and 13 explore the emerging field of thrombus imaging, and investigate two measures of thrombus burden, one on CTA and the other on thin section NCCT. Chapter 12 is an exploratory, post hoc analysis of the MR CLEAN trial which sought to determine the impact of CBS on outcomes and treatment effect of IAT. A higher CBS (i.e., less thrombus burden) was associated with improved functional outcome on the ordinal mrs scale, but there was no significant treatment modification. Therefore, CBS is a prognostic but not a therapeutic biomarker. Chapter 13 is a post hoc analysis of the THERAPY trial, which prospectively enrolled patients with thrombus length 8 mm using thin section NCCT. This analysis sought to determine whether greater thrombus length was associated with a stronger clinical benefit of IAT. The results demonstrated that longer thrombi were associated with worse clinical outcomes, more serious adverse events, more sich, and increased mortality. Moreover, there was greater IAT effect at longer thrombus lengths. Based on these findings, thrombus length is both a prognostic and therapeutic marker for IAT. 254

6 Summary These investigations demonstrate the utility of both parenchymal and thrombus imaging for understanding and potentially improving clinical outcomes of IAT. Further investigations should clarify and validate selection criteria for baseline infarct volume. Thrombus imaging studies should compare various thrombus attributes in the recent RCT data, and seek to identify the best thrombectomy strategies for large thrombus burden. 255

7 256

8 Nederlandse Samenvatting 257

9 258

10 Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Het acuut herseninfarct veroorzaakt door een trombus in de proximale anterieure circulatie is verantwoordelijk voor het grootste gedeelte van de morbiditeit en mortaliteit als gevolg van een cerebrovasculair accident (CVA). De standaard behandeling bestaat uit het toedienen van een trombus oplossend geneesmiddel via een ader in de arm. Maar deze behandeling werkt niet goed bij een proximale intracraniële occlusie. Recent is door vijf gerandomiseerde studies overtuigend aangetoond dat intra arteriële behandeling, waarbij de trombus met behulp van een katheter wordt verwijderd, de uitkomst van deze patiënten verbetert. Ondanks de recente grote verbetering, heeft nog steeds ongeveer de helft van deze patiënten een slechte klinische uitkomst. Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift was om door middel van radiologische beeldvorming van het hersenparenchym en de trombus antwoord te krijgen op de vraag waarom sommige patiënten niet herstellen en of met deze technieken de klinische uitkomsten van patiënten met herseninfarct die intra arteriële behandeling verder kan worden verbeterd door een betere selectie voor de behandeling. Hoofdstukken 1 en 2 presenteren een uitgebreid overzicht van de literatuur over radiologische beeldvorming van herseninfarcten en benadrukken de belangrijkste vraagstukken in dit vakgebied. In hoofdstuk 3 tot en met 11 worden verschillende aspecten van de beeldvorming van het hersenparenchym onderzocht met het doel om patiënten selectie te verbeteren. In Hoofdstuk 3 werd de relatie van het infarct volume na behandeling met de klinische uitkomst bepaald in 107 patiënten met een ischemische beroerte veroorzaakt door een trombus in de proximale anterieure circulatie die behandeld zijn met een intra arteriële behandeling. Het infarct volume was de sterkste voorspeller van functionele uitkomst op 90 dagen en overlijden. Dit bevestigt de belangrijke rol van infarct volume in het voorspellen van functionele uitkomst van patiënten met een ischemische beroerte als gevolg van een stolsel in de proximale anterieure circulatie. Een infarct volume van 50ml of meer was in deze studie optimaal in de voorspelling van goede versus slechte uitkomst, een infarct volume van 90ml of meer was zeer specifiek in het voorspellen van slechte uitkomst. In hoofdstuk 4 wordt een proof of principle studie gepresenteerd waarin het nut van diffusie MRI beeldvorming wordt onderzocht om patiënten met een groot infarct te excluderen voor intra arteriële behandeling. Van de 34 patiënten met een herseninfarct als gevolg van een trombus in de proximale anterieure circulatie die een intra arteriële behandeling hadden ondergaan, hadden er zes een groot infarct bij binnenkomst. Alle zes hadden een slechte uitkomst, waarvan er drie waren overleden. Dit ondanks dat er bij de helft toch reperfusie optrad. Alleen patiënten met een infarct < 70ml hadden baat bij vroege revascularisatie. Dit bevestigt de waarde van MRI ter 259

11 uitsluiting van patiënten met grote infarcten waarvan het onwaarschijnlijk is dat zij baat hebben bij intra arteriële behandeling. Hoofdstuk 5 is een post hoc analyse van de DEFUSE 2 studie waarin getracht is een prebehandeling score te ontwikkelen die de respons op intra arteriële reperfusie voorspelt. Deze studie liet zien dat de combinatie van leeftijd en infarct volume optimaal is om de uitkomst te voorpellen, wat suggereert dat leeftijd gebaseerde drempelwaarden een rol zouden kunnen spelen bij de selectie voor intra arteriële behandeling. Hoofdstuk 6 is een retrospectieve analyse van 54 patiënten met een herseninfarct door een trombus in de proximale anterieure circulatie waarin klinische en beeldvormende parameters gezocht werden die met hoge specificiteit de uitkomst voorspellen. Deze studie liet zien dat alle 17 patiënten (31%) met een NIHSS score < 8 bij binnenkomst een goede klinische uitkomst hadden wat suggereert dat de drempelwaarde van 8 een goede waarde is voor behandelselectie. Deze studie bevestigt ook dat er een verschil is tussen infarctkern en penumbra, en suggereert een drempelwaarde van een NIHSS van 8 als de definitie van een klinische penumbra. In hoofdstukken 7 en 8 wordt de waarde van de ASPECTS score op non contrast CT (NCCT) onderzocht voor de selectie van patiënten voor intra arteriële behandeling. Om vast te stellen of ASPECTS bepaald op NCCT bij opname de uitkomst van intra arteriële behandeling voorspelt, is er een post hoc analyse verricht van de gepoolde dataset van de PICS Pivotal studie (hoofdstuk 7). Patiënten met een ASPECTS score van 8 10 en 5 7 hadden baat bij vroege reperfusie door middel van aspiratie trombectomie. Patiënten met een ASPECTS score van 0 4 hadden geen baat bij de behandeling. In hoofdstuk 8 werd het nut van de exclusie van de patiënten met een baseline ASPECTS score van 0 4 voor de intra arteriële behandeling bestudeerd in een subgroep analyse van de MR CLEAN trial. Onder de 496 patiënten (van de totaal 500 patiënten geïncludeerd in de MR CLEAN trial) was er geen modificatie effect door de trichomiseerde of ordinale ASPECTS score. Er waren niet meer complicaties van de behandeling van patiënten met een groter infarct bij binnenkomst. Concluderend, laat deze studie geen rechtvaardiging zien voor het gebruik van NCCT ASPECTS voor de selectie van intra arteriële behandeling. Hierbij moet wel vermeld worden dat het aantal patiënten met een ASPECTS score tussen 0 en 4 waarschijnlijk te klein is om een significante interactie te kunnen aantonen. De resultaten van deze studie bevestigden de slechte prognose van patiënten met een ASPECTS score van 0 4 (40% overleed, slechts 3% had een mrs tussen 0 en 2), wat illustreert dat er misschien wel een significant relatief voordeel is van de intra arteriële behandeling maar dat het absoluut voordeel minimaal is. Dit suggereert een hoge Number Needed to Treat en afwezigheid van kosteneffectiviteit in deze patiënten. 260

12 Nederlandse samenvatting In hoofdstuk 9 tot en met 11 worden methoden onderzocht om de met CT opnames na intraveneuze contrast toediening de detectie van infarcten te verbeteren. Hoofdstuk 9 is een retrospectieve studie waarin de relatie tussen infarctvolumes op CT angiografie beelden en DWI vergeleken wordt in 48 patiënten met een acuut herseninfarct. De vergelijking liet zien dat de infarcten groter leken op de CTA beelden. Hoofdstuk 10 was een vervolgonderzoek met 100 patiënten met een herseninfarct van de anterieure circulatie. Het onderzoek beschreven in dit hoofdstuk toonde dat een kortere tijd tussen de contrast injectie en CTA beeldvorming kan leiden tot een overschatting van het infarct volume van meer dan 20% in vergelijking tot DWI beeldvorming. Deze studie liet verder zien dat er een infarct bepaling op basis van CTA sterk afhankelijk is van de gebruikte techniek en benadrukt dat een optimalisatie en standaardisatie van het beeldvormingsprotocol nodig is. In Hoofdstuk 11 wordt de uitkomst van patiënten onderzocht die een slechte collaterale circulatie hebben op CTA (kwaadaardig profiel van CTA). In een studie van 197 patiënten met een herseninfarct door een trombus in de proximale anterieure circulatie, bleek dat dit kwaadaardig profiel zeer specifiek was voor de voorspelling van de aanwezigheid van een groot infarct (>100ml) op diffusie MRI, verricht voorafgaand aan de behandeling. 96% van de patiënten met dit profiel had een slechte uitkomst. Naast de evaluatie met NCCT, kan dit profiel op CTA veel toegevoegde waarde hebben voor de detectie van grote infarcten in de vroege fase van een acuut herseninfarct. In Hoofdstuk 12 en 13 wordt de waarde van trombusbeeldvorming onderzocht. Twee trombus metingen werden onderzocht; een op CTA en de ander NCCT. Hoofdstuk 12 is een post hoc analyse van de MR CLEAN trial waarin de impact van de Clot Burden Score (CBS) onderzocht is. Een hogere CBS (oftewel minder trombus) was geassocieerd met betere functionele uitkomst. Er werd echter geen modificatie van het behandeleffect door CBS gevonden. Vandaar dat de CBS als een prognostische parameter gebruikt kan worden maar niet voor de selectie van patiënten. Hoofdstuk 13 is een post hoc analyse van de THERAPY trial waarin patiënten geïncludeerd werden met een trombuslengte 8 mm op dunne plakken NCCT. Het doel van de studie was om te bepalen of er een sterker klinisch voordeel was van intraarteriële behandeling bij langere trombi. Deze studie liet zien dat langere trombi geassocieerd waren met slechtere klinische uitkomsten, meer complicaties, meer bloedingen en hogere mortaliteit. Een sterker intra arteriële behandel effect werd gezien voor langere trombi. Dit suggereert dat de lengte van een trombus een prognostische marker is en dat deze gebruikt kan worden voor behandelselectie. De onderzoeken in dit proefschrift laten zien hoe beeldvorming van het hersenparenchym en de trombus de uitkomst van patiënten met een herseninfarct na 261

13 intra arteriële behandeling kan verbeteren. Toekomstige onderzoeken zijn nodig ter validatie van het gebruik van infarct volume als selectie criterium voor de behandeling. Meer onderzoek is nodig om te bepalen hoe beeldvorming van trombus eigenschappen kan helpen bij het kiezen van de juiste trombectomie strategie. 262