BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Etalpha i.v. 2 microgram/ml oplossing voor injectie Alfacalcidol

Transcriptie

1 BIJSLUITER: INFORMATIE VOOR DE GEBRUIK(ST)ER Etalpha i.v. 2 microgram/ml oplossing voor injectie Alfacalcidol Lees de hele bijsluiter zorgvuldig door voordat u start met het gebruik van dit geneesmiddel. - Bewaar deze bijsluiter. Het kan nodig zijn om deze nog eens door te lezen. - Heeft u nog vragen, raadpleeg dan uw arts of apotheker. - Dit geneesmiddel is aan u persoonlijk voorgeschreven. Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen. Dit geneesmiddel kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als de verschijnselen dezelfde zijn als waarvoor u het geneesmiddel heeft gekregen. - Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. In deze bijsluiter: 1. Wat is Etalpha i.v. en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Etalpha i.v. gebruikt 3. Hoe wordt Etalpha i.v. gebruikt 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Etalpha i.v. 6. Aanvullende informatie 1. WAT IS ETALPHA I.V. EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Het actieve bestanddeel van Etalpha i.v. is alfacalcidol, een vorm van vitamine D. Alfacalcidol wordt pas actief na omzetting tot calcitriol (actief vitamine D) in de lever. Etalpha i.v., oplossing voor injectie is bedoeld voor het voorkomen en voor de behandeling van het zwak en broos worden van de botten ten gevolge van een slechte nierfunctie (renale osteodystrofie) en voor de behandeling van secundaire hyperparathyroïdie* in hemodialyse patiënten. * Bij secundaire hyperparathyroïdie is de productie van het bijschildklierhormoon (PTH) abnormaal verhoogd. Het bijschildklierhormoon (PTH) speelt een belangrijke rol in de controle van de hoeveelheid calcium in de botten. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U ETALPHA I.V. GEBRUIKT Gebruik Etalpha i.v. niet - als u allergisch (overgevoelig) bent voor alfacalcidol of voor één van de andere bestanddelen van Etalpha i.v.. - als u hoge calciumwaarden heeft in uw bloed (hypercalciëmie). Raadpleeg uw arts. Wanneer u behandeld wordt met Etalpha i.v. kan het calciumgehalte in het bloed stijgen (hypercalciëmie) en moet u letten op de volgende symptomen van hypercalciëmie: Gevoel van zwakte Moeheid Spierpijn Pijn in de gewrichten Botpijn Gebrek aan eetlust Misselijkheid Braken Diarree Constipatie Droge mond Vieze smaak in de mond Metaalsmaak Hoofdpijn Duizeligheid. Indien u één of meer van deze symptomen bemerkt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, verpleegkundige of apotheker. Wees extra voorzichtig met Etalpha i.v. Voordat u Etalpha i.v. gebruikt, raadpleeg eerst uw arts, verpleegkundige of apotheker in de volgende gevallen: - wanneer u behandeld wordt met medicijnen voor uw hart zoals digoxine (tegen hartfalen) of digitalis. Als

2 het calciumgehalte in uw bloed te hoog wordt (hypercalciëmie), kan het gebruik van deze medicijnen aanleiding geven tot hartritmestoornissen. - wanneer u behandeld wordt met medicijnen tegen epileptische aanvallen (barbituraten of fenytoïne) of andere geneesmiddelen die een effect hebben op de lever zoals rifampicine. Een hogere dosis Etalpha i.v. kan noodzakelijk zijn. - wanneer u behandeld wordt met vochtafdrijvende medicijnen (plaspillen), calciumhoudende preparaten of andere vitamine D bevattende preparaten omdat deze middelen het risico op een verhoogd calciumgehalte in het bloed vergroten (hypercalciëmie). - wanneer u magnesiumhoudende maagzuurbindende middelen neemt omdat deze middelen het risico op een verhoogde magnesiumwaarde in het bloed vergroten (hypermagnesiëmie). - indien u nierstenen heeft, lijdt aan hartritmestoornissen of aderverkalking. Deze aandoeningen kunnen verergeren wanneer de calciumwaarden in het bloed te hoog zijn (hypercalciëmie). - Als u lijdt aan door nierziekte veroorzaakte botaandoeningen. Fosfaatbinders kunnen gebruikt worden om het serumfosfaatgehalte op een aanvaardbaar peil te houden. - Bij sarcoïdose, tuberculose of andere aandoeningen waarbij spontaan onstekingen ontstaan. Deze aandoeningen kunnen de gevoeligheid voor Etalpha i.v. vergroten. Tijdens de behandeling dienen bepaalde bloedwaarden, zoals het calciumgehalte, regelmatig te worden bepaald. Op basis van deze bloedwaarden zal de arts bepalen of de dosering van Etalpha i.v. moet worden aangepast. Gebruik met andere geneesmiddelen Vertel uw arts of apotheker als u andere geneesmiddelen gebruikt of kort geleden heeft gebruikt. Dit geldt ook voor geneesmiddelen die u zonder voorschrift kunt krijgen. Gebruik van Etalpha i.v. met voedsel en drank Etalpha i.v. kan gebruikt worden met voedsel. Zwangerschap en borstvoeding Etalpha i.v. dient slechts tijdens de zwangerschap te worden gebruikt indien de behandeling strikt noodzakelijk is. Het geven van borstvoeding tijdens een behandeling met Etalpha i.v. wordt ontraden. Vraag uw arts of apotheker om advies voordat u een geneesmiddel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Etalpha i.v. heeft geen of slechts een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Belangrijke informatie over enkele bestanddelen van Etalpha i.v. Etalpha i.v. bevat 10 vol% ethanol (alcohol), dat is maximaal 240 mg alcohol per dosis, gelijk aan 6 ml bier of 3 ml wijn. Dit is schadelijk voor mensen die lijden aan alcoholisme en er moet rekening mee gehouden worden door vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoog-risico groepen zoals patiënten met een leverziekte of epilepsie. Etalpha i.v. bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 1 microgram alfacalcidol, en is dus vrijwel natrium-vrij. 3. HOE WORDT ETALPHA I.V. GEBRUIKT Dosering Volg bij het gebruik van Etalpha i.v. nauwgezet het advies van uw arts. Raadpleeg bij twijfel uw arts of apotheker. De ampullen ten minste 5 seconden goed schudden voor gebruik. Etalpha i.v. moet intraveneus worden toegediend, driemaal per week aan het einde van de gebruikelijke hemodialyse sessies van de patiënt. Het wordt als bolus in ongeveer 30 seconden toegediend via de teruglopende lijn (de lijn dient zo kort mogelijk te zijn). De dosering voor Etalpha i.v. moet zorgvuldig worden bepaald door uw arts door het meten van bepaalde bloedwaarden.. Op basis van deze bloedwaarden zal de arts bepalen of de dosering van Etalpha i.v. moet worden aangepast. Uw arts zal daarom regelmatig een bloedonderzoek aanvragen. Normale dosering Volwassenen

3 Aanvangsdosering intraveneus : 1 microgram per dialyse. Deze dosering kan worden verhoogd met een interval van ten minste één week tot de laboratoriumwaarden van de gecontroleerde parameters binnen de normale grenzen liggen. De maximale aanbevolen dosis is 6 microgram per dialyse en niet meer dan 12 microgram per week. Patiënten met verminderde leverfunctie De effectiviteit van alfacalcidol blijft in het algemeen behouden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. In patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie kan het effect van alfacalcidol verminderd zijn. De arts zal dan beslissen of een hogere dosering noodzakelijk is. Wat u moet doen als u meer van Etalpha i.v. gebruikt dan u zou mogen Wanneer u te veel Etalpha i.v. heeft gebruikt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts, apotheker of de eerste hulp. Overdosering kan leiden tot een te hoog calciumgehalte in het bloed en in de urine. Uw arts zal de nodige testen moeten uitvoeren. Wat u moet doen wanneer u bent vergeten Etalpha i.v. te gebruiken Indien een dosis niet werd toegediend, mag de volgende keer geen dubbele dosis worden gegeven. Vervolg het voorgeschreven doseringsschema. Als u stopt met het gebruik van Etalpha i.v. Stop de behandeling van Etalpha i.v. niet zonder uw arts te hebben geraadpleegd. Als u nog vragen heeft over het gebruik van dit geneesmiddel, vraag dan uw arts of apotheker. 4. MOGELIJKE BIJWERKINGEN Zoals alle geneesmiddelen kan Etalpha i.v. bijwerkingen veroorzaken, hoewel niet iedereen deze bijwerkingen krijgt. Deze bijwerkingen zijn in het algemeen niet ernstig en dosis afhankelijk. De meest voorkomende bijwerkingen van Etalpha i.v. zijn een te hoog calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) en te hoge uitscheiding van calcium in de urine (hypercalciurie). Beiden zijn gerelateerd aan de giftigheid van vitamine D. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op 10 patiënten) Te hoog calciumgehalte in het bloed Wanneer u behandeld wordt met Etalpha i.v. kan het calciumgehalte in het bloed stijgen (hypercalciëmie) en moet u letten op de volgende symptomen van hypercalciëmie: Gevoel van zwakte Moeheid Spierpijn Pijn in de gewrichten Botpijn Gebrek aan eetlust Misselijkheid Braken Diarree Constipatie Droge mond Vieze smaak in de mond Metaalsmaak Hoofdpijn Duizeligheid. Ernstigere gevallen van hypercalciëmie kunnen leiden tot: Hartritmestoornissen Verwarde toestand Slaperigheid Verlaagd bewustzijn Slapeloosheid Rusteloosheid Toegenomen dorst Toegenomen urineproductie

4 Uitdroging Langdurige hypercalciëmie kan leiden tot: aderverkalking wat kan leiden tot beschadigde organen. nierverkalking/nierstenen nierfunctieverslechtering of het verergeren van de reeds bestaande nierfunctiestoornis. De ernst en de prognose van de bijwerkingen hangt af van de dosering van Etalpha i.v. evenals de duur van de blootstelling aan de te hoge calciumwaarden. Vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op 100 patiënten) Overmatige uitscheiding van calcium in de urine Jeuk Soms voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op 1000 patiënten) Neerslag van calcium in weefsels (anders dan botten) Hoge calcium fosfaat productspiegels in het bloed Te hoog fosfaatgehalte in het bloed Sterk verminderde eetlust Hoofdpijn Onaangename, abnormale gevoeligheid van de huid Vieze smaak in de mond Hartkloppingen Hoge bloeddruk Misselijkheid Braken Buikpijn Constipatie Diarree Spijsverteringsproblemen Gewrichtsklachten door calciumneerslag Zwakheid Moeheid Van de onderstaande bijwerkingen kon de frequentie met de beschikbare gegevens niet worden bepaald Abnormaal hoog magnesiumgehalte in het bloed Verminderde eetlust Overgevoeligheidsreacties met symptomen zoals koorts, rillingen, netelroos en zwelling van de tong Huiduitslag (Uitgebreide) ontsteking van de huid Verminderde nierfunctie Verhoogde hoeveelheid calcium in de nieren Wanneer één van de bijwerkingen ernstig wordt of als er bij u een bijwerking optreedt die niet in deze bijsluiter is vermeld, raadpleeg dan uw arts of apotheker. 5. HOE BEWAART U ETALPHA I.V. Buiten het bereik en zicht van kinderen houden. Bewaren in de koelkast (2 C 8 C) De ampullen in de buitenverpakking bewaren. Gebruik Etalpha i.v. niet meer na de vervaldatum die staat vermeld op de verpakking. De vervaldatum verwijst naar de laatste dag van die maand. Tenzij de methode van openen het risico van microbiologische besmetting uitsluit, dient het product direct na opening gebruikt te worden. Als het product niet direct na opening wordt gebruikt, zijn de bewaarduur en de bewaarcondities de verantwoordelijkheid van de gebruiker. Geneesmiddelen dienen niet weggegooid te worden via het afvalwater of met huishoudelijk afval. Vraag uw apotheker wat u met medicijnen moet doen die niet meer nodig zijn. Deze maatregelen zullen helpen bij de bescherming van het milieu. 6. AANVULLENDE INFORMATIE

5 Wat bevat Etalpha i.v. oplossing voor injectie Het werkzaam bestanddeel is: Alfacalcidol De andere bestanddelen zijn: Citroenzuurmonohydraat (E330) Ethanol watervrij Natriumcitraat (E331) Propyleenglycol Water voor injectie Hoe ziet Etalpha i.v. er uit en wat is de inhoud van de verpakking Etalpha i.v. oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing. Etalpha i.v wordt geleverd in een verpakking van 10 ampullen met 0,5 ml oplossing (1 microgram/ampul) Houder van de vergunning voor het in de handel brengen en fabrikant Wie maakt dit geneesmiddel? Registratiehouder/ompakker: Eureco-Pharma BV Boelewerf VD Ridderkerk De fabrikant is: Cenexi SAS 52, rue Marcel et Jacques Gaucher Fontenay-sous-Bois Frankrijk Dit geneesmiddel is in het register ingeschreven onder: RVG //14698 L.v.H.: Roemenië Deze bijsluiter is goedgekeurd in juli 2014 De volgende informatie is alleen bestemd voor artsen of andere beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Etalpha i.v. 2 microgram/ml oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Etalpha i.v. oplossing voor injectie bevat 2 microgram alfacalcidol per ml. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie, voor intraveneus gebruik. Etalpha i.v. 2 microgram/ml oplossing voor injectie is een heldere, kleurloze oplossing. De ph van de formulering is 7.5. De osmolariteit van de formulering is 8000 mosm/kg (sterk hypertoon), zie rubriek KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Etalpha i.v. oplossing voor injectie is geïndiceerd voor de preventie en behandeling van renale osteodystrofie en voor de behandeling van secundaire hyperparathyroïdie in hemodialyse patiënten (chronische nierziekte stadium 5). 4.2 Dosering en wijze van toediening Etalpha i.v. oplossing voor injectie moet intraveneus worden toegediend, driemaal per week aan het einde van de gebruikelijke hemodialyse sessies van de patiënt. Het wordt als bolus in ongeveer 30 seconden toegediend via de teruglopende lijn (de lijn dient zo kort mogelijk te zijn). De ampullen ten minste 5 seconden goed schudden voor gebruik.

6 Het is aan te raden een Etalpha i.v. behandeling bij hemodialyse of peritoneaal dialyse patiënten te starten wanneer de serumwaarde van het intact parathormoon (PTH) > 300 pg/ml (33.0 pmol/l) is, met als doel de serumwaarde van PTH te verlagen tot binnen de range van pg/ml ( pmol/l) of in overeenstemming met actuele richtlijnen. De dosering voor Etalpha i.v. moet voor elke patiënt afzonderlijk met zorg bepaald worden door controle van de serumwaarden van PTH, calcium, fosfaat, calcium x fosfaat product en alkalische fosfatase. De dosering moet worden aangepast tot het klinisch streefbereik van deze parameters is bereikt, zie recente richtlijnen voor behandeling. Volwassenen De aanbevolen aanvangsdosering is 1 microgram per dialyse. Deze dosering kan worden verhoogd na een interval van tenminste één week totdat de laboratoriumwaarden van de hierboven vermelde parameters binnen het klinisch streefbereik liggen. De maximale aanbevolen dosis is 6 microgram per dialyse en niet meer dan 12 microgram per week. Ouderen Klinische ervaring met Etalpha i.v. bij dialyse patiënten van 65 jaar of ouder staaft dat de aanbevolen dosering voor volwassenen eveneens gegeven kan worden aan ouderen. Kinderen en adolescenten Er werd geen literatuur gevonden met betrekking tot het gebruik van Etalpha i.v. bij kinderen. In de praktijk is alfacalcidol oraal toegediend aan kinderen die hemodialyse of Continue Ambulante Peritoneaal Dialyse (CAPD) moesten ondergaan. De doseringen beschreven in de literatuur zijn ng/kg/dag (equivalent aan 0,010-0,020 microgram/kg/dag) oraal toegediend aan zuigelingen, kinderen en adolescenten tot en met de leeftijd van 17 jaar. Gestoorde leverfunctie De effectiviteit van alfacalcidol blijft in het algemeen behouden bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij patiënten met een ernstig verstoorde leverfunctie kan het effect van alfacalcidol verminderd zijn door verminderde hydroxylering van alfacalcidol tot calcitriol, of door verminderde opname, b.v. door een verslechterde enterohepatische circulatie, waardoor het toedienen van een hogere dosis nodig kan zijn. Indien een dosis niet werd toegediend, mag de volgende keer geen dubbele dosis worden gegeven. Vervolg gewoon het voorgeschreven doseerschema. 4.3 Contra-indicaties Hypercalciëmie. Bekende overgevoeligheid voor alfacalcidol of voor één van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Gedurende een behandeling met Etalpha i.v. moeten de serum calcium- en serum fosfaatspiegels, het calcium x fosfaat product, de serum PTH spiegels en alkalische fosfatase regelmatig worden gecontroleerd. Hypercalciëmie kan optreden bij patiënten die worden behandeld met Etalpha i.v.. Daarom moeten patiënten worden ingelicht over de klinische symptomen van hypercalciëmie. Vroegtijdige symptomen van hypercalciëmie zijn: zwakheid, moeheid, asthenie, malaise, myalgie, arthralgie, botpijn, anorexia, misselijkheid, braken, diarree, constipatie, droge mond, dysgeusie, metaalsmaak, hoofdpijn, duizeligheid. In geval van hypercalciëmie of een aanhoudende verhoging van het calcium x fosfaat product die het klinisch streefbereik overschrijdt, moet de behandeling worden gestopt voor ten minste één week tot de klinische nomaalwaarden zijn hersteld. Behandeling met Etalpha i.v. kan daarna opnieuw worden opgestart met een gereduceerde dosis (de helft van de vorige dosis). Aan patiënten met door nierziekte ontstane botafwijkingen kan een behandeling met fosfaatbinders worden gegeven om het serumfosfaat op een acceptabel niveau te handhaven. Overmatige suppressie van PTH moet worden vermeden. Bij dialyse patiënten mag de serum waarde van PTH niet lager zijn dan 2-3 maal boven de normale range. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die behandeld worden met hartglycosiden aangezien hypercalciëmie bij deze patiënten kan leiden tot aritmie.

7 Voorzichtigheid is nodig bij patiënten met nierstenen, hartritmestoornissen of arteriosclerose daar deze aandoeningen kunnen verergeren in geval van hypercalciëmie. Voorzichtigheid is nodig bij patiënten met sarcoïdose, tuberculose of andere granulomateuse ziekten omdat deze aandoeningen gepaard kunnen gaan met een verhoogde gevoeligheid voor vitamine D. Voorzichtigheid moet worden betracht bij patiënten die worden behandeld met thiazide diuretica omdat zij een verhoogd risico hebben om hypercalciëmie te ontwikkelen. Hulpstoffen Etalpha i.v. bevat 10 vol % ethanol (alcohol), dat is maximaal 240 mg ethanol per dosis, gelijk aan 6 ml bier of 3 ml wijn. Dit is schadelijk voor mensen die lijden aan alcoholisme en er moet rekening mee gehouden worden door vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen en hoog-risico groepen zoals patiënten met een leverziekte of epilepsie. Etalpha i.v. bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per 1 μg alfacalcidol, i.e. vrijwel natriumvrij. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Patiënten die anti-convulsiva (barbituraten of fenytoïne) of andere medicijnen gebruiken (zoals rifampicine) die de leverenzymen stimuleren, kunnen hogere doseringen Etalpha i.v. nodig hebben voor het gewenste effect. Gelijktijdig gebruik van thiazide diuretica, calcium houdende preparaten of andere vitamine D bevattende preparaten kan het risico op hypercalciëmie verhogen. Gelijktijdig gebruik van hartglycosiden verhoogt het risico op aritmie. Gelijktijdig gebruik van magnesiumhoudende antacida kan het risico op hypermagnesiëmie verhogen. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Over het gebruik van alfacalcidol tijdens de zwangerschap bij de mens zijn onvoldoende gegevens bekend. In studies met dieren is reproductieve toxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het mogelijke risico voor mensen is onbekend. Etalpha i.v. dient slechts tijdens de zwangerschap te worden toegediend indien de behandeling strikt noodzakelijk is. Borstvoeding Vermoedelijk wordt alfacalcidol uitgescheiden in de moedermelk. Bij hoge doses kan hypercalciëmie in de zuigeling niet worden uitgesloten. Vanwege het ontbreken van voldoende gegevens, wordt het geven van borstvoeding tijdens een behandeling met alfacalcidol ontraden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Etalpha i.v. heeft geen of een te verwaarlozen invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen In het klinisch onderzoeksprogramma zijn meer dan 500 patiënten behandeld met Etalpha LEO, van wie er 174 gedurende minstens 6 maanden Etalpha LEO hebben gebruikt. Op basis van de klinische gegevens kan verwacht worden dat 16% van de patiënten een bijwerking zal ondervinden, meestal niet ernstig en dosisafhankelijk. De meest gerapporteerde bijwerkingen van Etalpha i.v. zijn hypercalciëmie en hypercalciurie en zijn gerelateerd aan vitamine D toxiciteit. Vroegtijdige symptomen van hypercalciëmie zijn: zwakheid, moeheid, asthenie, malaise, myalgie, arthralgie, botpijn, anorexia, misselijkheid, braken, diarree, constipatie, droge mond, dysgeusie, metaalsmaak, hoofdpijn, duizeligheid. Ernstigere gevallen van hypercalciëmie kunnen zich manifesteren door: aritmie, verwarde toestand, slaperigheid, obnubilatie, slapeloosheid, rusteloosheid, polydipsie, polyurie, dehydratatie. Langdurige hypercalciëmie kan leiden tot calcificaties van bloedvaten, voornamelijk van slagaders en calcificaties van andere weke weefsels (hartspier, hartkleppen, hersenen, pancreas, huid, rondom de gewrichten) wat kan resulteren in het verder beschadigen van organen in een verschillende mate van ernstigheid.

8 Langdurige hypercalciëmie kan leiden tot nefrocalcinose/nefrolithiase en verder tot nierfunctieverlies of verergering van de reeds bestaande nierfunctiestoornis. De ernst en de prognose van deze bijwerkingen hangt af van de dosering van Etalpha i.v. en van de duur van de blootstelling aan de te hoge calcium waarde. Hieronder worden de bijwerkingen beschreven die gerapporteerd werden tijdens de klinische studies. Bijwerkingen, anders dan hypercalciëmie, die spontaan werden gemeld zijn ook opgenomen, maar hiervan kan geen indicatie van de frequentie worden gegeven. Zeer vaak 1/10 Vaak 1/100 en <1/10 Soms 1/1.000 en <1/100 Zelden 1/ en <1/1000 Zeer zelden 1/ Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Voedings - en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak: hypercalciëmie Soms: metastatische verkalkingen, hyperfosfatemie, hoog calcium fosfaat product, anorexia Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): hypermagnesiëmie, verminderde eetlust Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): Overgevoeligheidsreacties met symptomen zoals koorts, rillingen, urticaria en tongoedeem Zenuwstelselaandoeningen Soms: hoofdpijn, dysesthesie, dysgeusie Hartaandoeningen Soms: tachycardie Bloedvataandoeningen Soms: verhoogde bloeddruk Maagdarmstelselaandoeningen Soms: misselijkheid, braken, buikpijn, constipatie, diarree, dyspepsie Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritus Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): huiduitslag (erythemateus, maculo-papuleus, pustuleus), exfoliatieve dermatitis Nier- en urinewegaandoeningen Vaak: hypercalciurie Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald): verminderde nierfunctie, nefrocalcinose Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: calcinose, asthenie en vermoeidheid 4.9 Overdosering Overdosering blijkt uit hypercalciëmie en hypercalciurie zoals omschreven in rubriek 4.8. De behandeling van hypercalciëmie bestaat uit het stopzetten van de toediening van alfacalcidol en calciumsupplementen en het starten van een dieet met een laag calciumgehalte. In ernstige gevallen van acute onbedoelde overdosering en aanhoudende hypercalciëmie zullen ondersteunende maatregelen genomen moeten worden. Afhankelijk van de toestand van de patiënt kan het toedienen van glucocorticosteroïden, lisdiuretica, bisfosfonaten, calcitonine, peritoneaal dialyse of hemodialyse met calciumvrij dialysaat worden overwogen. Controle van de serum elektrolyten (hoofdzakelijk calcium), en de nierfunctie en een beoordeling van de electrocardiografische afwijkingen, vooral bij patiënten die behandeld worden met digitalis, zijn noodzakelijk. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

9 5.1. Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Vitamine D en analogen ATC code: A11C C03 Alfacalcidol (1-a-hydroxyvitamine D3, 1a(OH)D3), het actieve bestanddeel van Etalpha i.v., is een synthetisch vitamine D analoog. Alfacalcidol is een prodrug die pas actief wordt na metabolisatie tot calcitriol (1a,25(OH)2D3). Deze metabolisatie gebeurt hoofdzakelijk in de lever. Calcitriol is de fysiologisch actieve vorm van het vitamine D hormoon en onder normale omstandigheden wordt calcitriol gevormd in de nieren door een 1a-hydroxylase gemedieerde enzymatische hydroxylering van calcifediol (25(OH)D3). Door de aanwezigheid van de 1a-hydroxyl groep, heeft alfacalcidol alleen een hydroxylering van de 25 positie nodig in de lever om in calcitriol omgezet te worden. Alfacalcidol is daardoor werkzaam onafhankelijk van de nierfunctie. Bij patiënten met een chronische nieraandoening zal de verminderde 1a-hydroxylering door de nieren de endogene calcitriol productie doen afnemen. Dit leidt tot stoornissen in het boten mineralenmetabolisme, zoals secundaire hyperparathyroïdie en renale osteodystrofie. Calcitriol heeft een rechtsreeks effect op de bijschildklier en voorkomt hyperplasie van de bijschildklier. Calcitriol versterkt de onderdrukking van de PTH productie door calcium. Calcitriol stimuleert de gastro-intestinale absorptie van calcium om hypocalciëmie te corrigeren. Calcitriol heeft directe invloed op de osteoblasten en kan leiden tot een verbetering van de botvorming en botmineralisatie. Het gebruik van alfacalcidol bij predialyse patiënten wordt gekenmerkt door een lager PTH gehalte, een verbetering van de renale osteodystrofie en een toename van de botmineralisatie dichtheid. Bij chronische dialyse patiënten onderdrukt alfacalcidol de secundaire hyperparathyroïdie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na een éénmalige intraveneuze dosering van 10 microgram Etalpha i.v. aan gezonde vrijwilligers, bedroeg de maximale serum concentratie alfacalcidol 1785 pg/ml gemeten ongeveer 5 minuten na toediening. De gemiddelde maximale (basislijn gecorrigeerde) serum concentratie calcitriol 6.5 uur na toediening was 68 pg/ml. Alfacalcidol wordt voornamelijk omgezet in de lever. Alfacalcidol wordt omgezet naar de biologische actieve vorm calcitriol, hoofdzakelijk in de lever, door een 25-hydroxylering, gekatalyseerd door mitochondriaal CYP27A1 en microsomaal CYP3A4. Een kleine concentratie-gerelateerde inductie (< tweevoudig) van CYP3A4 werd gevonden in humane hepatocytculturen bij alfacalcidol concentraties tot 200 nm. Het is echter niet waarschijnlijk dat de maximale serum concentraties van alfacalcidol (<50 pg/ml) en calcitriol ( pg/ml) gemeten in de kliniek resulteren in accumulatie van alfacalcidol of calcitriol in de lever. Studies hebben aangetoond het dat niet waarschijnlijk is dat alfacalcidol en calcitriol cytochroom P450 remmen. De halfwaardetijd van alfacalcidol na intraveneuze toediening aan gezonde vrijwilligers was 4,3 uur. De halfwaardetijd van calcitriol was 18,3 uur. Na intraveneuze toediening was de klaring voor alfacalcidol 5,9 l/u en de schijnbare klaring (Cl/Fm) van calcitriol was 6,4 l/u. 5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek De niet-klinische toxiciteit van alfacalcidol wordt toegeschreven aan het bekende vitamine D effect van calcitriol op de calciumhomeostase, te weten hypercalciëmie, hypercalciurie en uiteindelijk verkalking van de weke weefsels. Alfacalcidol is niet genotoxisch. In ratten en konijnen werden geen specifieke effecten van alfacalcidol waargenomen op de vruchtbaarheid of op het gedrag van de nakomelingen. Wat embryo-foetale ontwikkeling betreft: foetale toxiciteit (postimplantatie verlies, minder nakomelingen per worp, lager geboortegewicht) werd waargenomen bij doseringen die hoog genoeg waren om toxiciteit in deze proefdieren te veroorzaken. Het is bekend dat hoge doses vitamine D teratogene effecten geeft in proefdieren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Citroenzuurmonohydraat (E330) Ethanol, watervrij Natriumcitraat (E331) Propyleenglycol Water voor injectie

10 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Etalpha i.v. oplossing voor injectie dient toegediend te worden via een zo kort mogelijke infuuslijn vanwege het risico op absorptie van alfacalcidol door plastic. 6.3 Houdbaarheid Tenzij de methode van openen het risico van microbiologische besmetting uitsluit, dient het product direct na opening gebruikt te worden. Als het product niet direct na opening wordt gebruikt, zijn de bewaarduur en de bewaarcondities de verantwoordelijkheid van de gebruiker. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 C 8 C), de ampullen in de buitenverpakking bewaren. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Amberkleurige glazen ampullen in een verpakking van 10 ampullen, elke ampul bevat 0.5 ml oplossing. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. REGISTRATIEHOUDER/OMPAKKER Eureco-Pharma B.V. Boelewerf VD Ridderkerk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Etalpha i.v. oplossing voor injectie is in het register ingeschreven onder: RVG //14698 L.v.H.: Roemenië.