Closing the loop, squaring the circle: Studies on insulin delivery, glucose monitoring and the artificial pancreas Luijf, Y.M.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Closing the loop, squaring the circle: Studies on insulin delivery, glucose monitoring and the artificial pancreas Luijf, Y.M. Link to publication Citation for published version (APA): Luijf, Y. M. (2013). Closing the loop, squaring the circle: Studies on insulin delivery, glucose monitoring and the artificial pancreas General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 19 Jan 2017

2 Nederlandse Samenvatting Nederlandse Samenvatting Dit proefschrift bespreekt de stappen die nodig zijn om een functioneel closed loop systeem te creëren. In DEEL I van dit proefschrift onderzochten we hoe het lichaam reageert op toediening van glucose. Hierbij hebben we ons vooral gericht op het effect van het nuttigen van maaltijden. In DEEL II van dit proefschrift onderzochten we de nuances en de variabiliteit in insulinetoediening, waarbij we ons vooral richtten op verschillen veroorzaakt door het gebruik van verschillende infusiematerialen. In DEEL III onderzochten we de nauwkeurigheid van continue glucose monitors (CGM); hierbij richtten wij ons in het bijzonder op het maken van een vergelijking van verschillende CGM systemen voor gebruik in een closed loop systeem. In DEEL IV onderzochten we een closed loop prototype dat de glycaemische controle met behulp van twee verschillende algoritmes verzorgde. DEEL I Hoofdstuk 2 bespreekt het optimale tijdstip voor toediening van een snelwerkend insuline analogon voor de maaltijd om de postprandiale glucose excursies te doen afnemen. Hoewel het gebruikelijk is om een bolus van deze snelwerkende insulines te geven direct bij het begin van de maaltijd, hebben we aangetoond dat van toediening direct bij het begin van de maaltijd, 15 minuten voor de maaltijd of 30 minuten voor de maaltijd, toediening op 15 minuten voor de maaltijd het meest gunstige postprandiale glycaemische profiel opleverde. Deze kennis werd gebruikt in onze closed loop besturingsalgoritmen, waarbij de maaltijd wordt aangekondigd en de insuline maaltijdbolus 15 minuten voor de start van de maaltijd gegeven wordt. Hoofdstuk 3 bespreekt het gebruik van de orale glucose tolerantie test (OGTT). In een tijdperk waarin de HbA1c meting van toenemend belang is en deze niet alleen als evaluatiemiddel van glycaemische controle gebruikt wordt, maar ook als diagnostisch hulpmiddel, bespreken we de voordelen van de OGTT. De OGTT is de directe weerspiegeling van verstoringen die op kunnen treden bij de verwerking van een glucose bolus door het lichaam, analoog aan de inname van een maaltijd. We N 129

3 Appendices bespreken de mogelijkheden van de OGTT om stadia van pre-diabetes te detecteren, waarbij de OGTT nauwkeuriger kan zijn dan HbA1c. Tevens bespreken we hoe de OGTT bijdraagt aan het op een fysiologische manier onderzoeken van postprandiale glucosecurven. We postuleren dat de OGTT nog steeds een belangrijke test in de diabetologie is. De vorige studies toonden aan dat het nuttigen van een maaltijd een van de meest uitdagende aspecten van glucose controle is. Een beter begrip van de insulinemische respons van het lichaam op de inname van de maaltijd kan bijdragen tot een betere werking en semi-fysiologische controle van de bloedglucosespiegel door middel van een closed loop systeem. DEEL II Een overvloed aan hulpmiddelen waarmee insuline toegediend kan worden staat ter beschikking van diabetes patiënten. Deze hulpmiddelen variëren van eenvoudige spuiten tot elektronisch gestuurde high-tech insulinepompen. Hoofdstuk 4 gaat in op de verschillen in doseernauwkeurigheid bij toediening van insuline middels insulinepennen versus conventionele insulinespuiten. De studie toont aan dat, in het bijzonder met betrekking tot de toediening van relatief kleine insulinebolussen, de insulinepennen een superieure nauwkeurigheid bieden. Dit hoofdstuk illustreert het belang van het hebben van een nauwkeurige manier van toediening van insuline aangezien de meeste moderne closed loop systemen juist insuline toedienen via micro-bolussen middels insulinepompen. Hoofdstuk 5 onderzoekt de verschillen in nauwkeurigheid van doseren bij twee verschillende soorten insulinepompen. De conventionele pomp maakt gebruik van een lange katheter (in deze studie 60 cm) voor de toediening van insuline, terwijl de patch-pomp direct op de buik gedragen wordt en vrijwel geen katheter gebruikt. In deze studie hebben we aangetoond dat de katheterlengte geen significant effect had op de absorptie van insuline of de postprandiale glucosespiegels. We hebben tevens 130

4 Nederlandse Samenvatting aangetoond dat de absorptie van insuline veranderde naarmate de katheter langer gebruikt werd. Dit verschijnsel, dat optreedt bij het ouder worden van de katheter, ging ook gepaard met een snellere absorptie van insuline en lagere postprandiale glucoseniveaus op de derde dag van gebruik versus de eerste dag van gebruik. Dit fenomeen werd gezien bij zowel de conventionele pomp alsmede bij de patchpomp. Dit is de eerste studie waarbij aangetoond werd dat er geen verschil is tussen toediening van insuline middels patch-pompen versus conventionele pompen. De studie bevestigt ook eerdere bevindingen dat de leeftijd van de katheter insertieplaats de insuline absorptie beïnvloedt. Daarnaast laten we zien dat dit verschil resulteert in klinisch relevante veranderingen in de postprandiale glucosecurve. Deze nieuwe inzichten zouden in closed loop systemen kunnen worden geïncorporeerd. Aanpassingen voor de verschillen in absorptie van insuline bij plaatsing van een nieuwe katheter kunnen bijvoorbeeld uitgebalanceerd worden door middel van algoritme aanpassingen na een katheter wissel. DEEL III Een van de belangrijkste onderdelen van een closed loop systeem is de glucose sensor. In de afgelopen jaren is CGM uitgegroeid van een noviteit tot een waardevol hulpmiddel bij de behandeling van diabetes. Hoofdstuk 6 geeft inzicht in het nut van CGM bij bepaalde patiëntengroepen. De data in dit hoofdstuk werden verkregen door een uitgebreide review van de literatuur en het maken van een meta-analyse. Uit deze meta-analyse bleek beperkt bewijs voor de effectiviteit van real-time CGM bij kinderen, volwassenen en patiënten met slecht gecontroleerde diabetes. We toonden ook aan dat de grootste verbetering in glycaemische controle werd gezien bij gebruik van de combinatie van een sensor met een insulinepomp bij patiënten met slecht gereguleerde diabetes die nog nooit eerder een insulinepomp hadden gebruikt. N 131

5 Appendices In Hoofdstuk 7 onderzochten we de optimale manier om de nauwkeurigheid van een glucose-sensor te beoordelen. We toonden aan dat beoordeling thuis versus evaluatie in het klinisch onderzoekscentrum (CRC) kan leiden tot verschillende bevindingen met betrekking tot de nauwkeurigheid van de sensor. De studie illustreert het belang van de keuze van methodiek die wordt gebruikt bij de beoordeling van CGM systeem nauwkeurigheid. CGMS nauwkeurigheid bij evaluatie thuis leek beter te zijn dan tijdens evaluatie in de CRC. Dit is waarschijnlijk vanwege de hogere bemonsteringsfrequentie van referentiemetingen die alleen mogelijk is in de CRC. Het onderzoeken van de CGMS nauwkeurigheid in de CRC biedt waardevolle informatie in additie van evaluatie in de thuis setting. Wij hebben deze kennis verwerkt in het ontwerpen van de studie die beschreven wordt in hoofdstuk 8 waarin we de nauwkeurigheid en levensduur van de drie meest gebruikte CGM systemen geëvalueerd hebben. Wij hebben de nauwkeurigheid van deze systemen zowel thuis als in de CRC geëvalueerd en beoordeelden ook of de sensoren langer bruikbaar waren dan de door de fabrikant opgegeven levensduur. Tijdens evaluatie in de CRC toonden we aan dat de sensor gefabriceerd door Dexcom minder nauwkeurig was dan die vervaardigd door Abbott en Medtronic, die onderling vergelijkbaar bleken. Overigens bleek bij evaluatie thuis de sensor vervaardigd door Medtronic minder nauwkeurig dan die vervaardigd door Abbott en Dexcom. Bovendien bleek dat CGM systemen vaak nog voldoende nauwkeurigheid hadden bij gebruik na de door de fabrikant opgegeven levensduur. Echter, het voornaamste belang van dit onderzoek ligt in het feit dat wij hiermee een gestandaardiseerde methode voor de beoordeling voor alle new-to-market CGM systemen voorstelden. Deze evaluatie behelst een streng gecontroleerd studiefase in de CRC alsmede thuisfasen die conventioneel dagelijks gebruik van de sensoren zo veel mogelijk benaderen. Hierdoor is een meer volledige evaluatie van de nauwkeurigheid en het functioneren van de sensor mogelijk. Een dergelijk uitgebreid evaluatie systeem is essentieel om de juiste CGM systemen te kunnen selecteren voor gebruik in een closed loop systeem. 132

6 Nederlandse Samenvatting DEEL IV De kennis verzameld in de vorige delen komen samen in hoofdstuk 9,waarin we een studie beschrijven waarbij patiënten met type 1 diabetes closed loop controle in de CRC ondergingen voor de duur van een bijna volledige etmaal (23 uur). Patiënten werden uitgerust met een CGM-systeem en een insulinepomp en werden verbonden met het prototype closed loop systeem. Het prototype closed loop systeem werd bestuurd door danwel het algoritme van de Universiteit van Cambridge, danwel het algoritme voortvloeiend uit de samenwerking tussen de universiteiten van Padua, Pavia en Virginia. We toonden aan dat het gebruik van de closed loop de tijd doorgebracht in hypoglycemie verminderde en we lieten zien dat de glycaemische controle vergelijkbaar was met de glycaemische controle bereikt met zelfmanagement door patiënten. Bovendien toonde deze studie aan dat de closed loop algoritmen veilig zijn en gebruikt kunnen worden buiten het ziekenhuis. De toekomst van closed loop is veelbelovend nu we hebben aangetoond dat dit systeem haalbaar en veilig is. Toekomstige studies zullen daardoor thuis kunnen worden uitgevoerd, waardoor langere closed loop interventies mogelijk zullen zijn. Het zal in de thuissetting zijn dat closed loop therapie haar waarde kan bewijzen bij het verminderen van het optreden van hypo-en hyperglycaemie en uiteindelijk een verlaging van het HbA1c zal kunnen bewerkstelligen. Vanuit het perspectief van de patient zal closed loop therapie in deze setting ook in staat zijn om haar nut te bewijzen met betrekking tot het verbeteren van de kwaliteit van leven en het verminderen van de tijd die nodig is voor zelfmanagement van diabetes. Er zijn een aantal hindernissen die nog moeten worden genomen om de droom van een volledig geautomatiseerde closed loop systeem werkelijkheid te doen worden. Meer onderzoek moet worden gedaan naar het begrijpen van en het reageren op postprandiale glucose pieken. Thans wordt het begin van de maaltijd aan het closed loop systeem aangekondigd om dit probleem te omzeilen, maar in de eliminatie van dit probleem ligt een uitdaging: de belofte van nog meer vrijheid voor de patiënt. Meer onderzoek is ook nodig naar de ontwikkeling van nog nauwkeurigere glucosesensoren. Thans zijn er initiatieven om multimodaliteit sensoren te bouwen die niet slechts vertrouwen N 133

7 Appendices op één enkele detectiemethode maar chemo-elektrische en chemo-illuminatie methoden combineren in één sensor om nauwkeuriger glucosewaarden te kunnen meten. De beschikbaarheid van nog betere sensoren zal een belangrijke verbetering van closed loop systemen inluiden. Verbeteringen kunnen ook doorgevoerd worden in de ontwikkeling van meer accurate en meer betrouwbaarde toediening van insuline. Met name kan voordeel behaald worden door vermindering van het effect van de katheter draagtijd en de ontwikkeling van ultra-snelwerkende insuline analogen. Met de belofte van verbeteringen op bovengenoemde gebieden en heel veel klinisch onderzoek, zullen we mogelijk in staat zijn om de bijna onmogelijke taak van het vierkant maken van een cirkel te volbrengen en closed loop interventies tot een dagelijkse realiteit te maken in het leven van onze patiënten met type 1 diabetes. 134