4.1 Therapeutische indicaties

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Granocyte 34 miljoen IE/ml, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie/infusie in een voorgevulde spuit 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Lenograstim* (rhug-csf) 33,6 miljoen internationale eenheden (overeenkomend met 263 microgram) per ml na reconstitutie. * Product verkregen door recombinant DNA technologie in de ovariumcellen van Chinese hamsters (CHO) Hulpstoffen met een algemeen bekende werking: fenylalanine. Voor een volledige lijst van de hulpstoffen: zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie/infusie Wit poeder Oplosmiddel: heldere kleurloze oplossing 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Granocyte is geïndiceerd bij volwassenen, adolescenten en kinderen ouder dan 2 jaar voor: De vermindering van de duur van neutropenie bij patiënten (met niet-myeloïde neoplasie) die een myelo-ablatieve behandeling ondergingen gevolgd door een beenmergtransplantatie en van wie wordt verondersteld dat ze een hoger risico op langdurige ernstige neutropenie hebben. De vermindering van de duur van ernstige neutropenie en de ermee geassocieerde complicaties bij patiënten tijdens een behandeling met een gebruikelijke cytotoxische chemotherapie die gepaard gaat met een hoge incidentie van febriele neutropenie. Mobilisatie van hematopoëtische stamcellen in het perifere bloed (PBPCs), voor zowel patiënten als gezonde donoren 4.2 Dosering en wijze van toediening De behandeling dient alleen toegepast te worden in samenwerking met een centrum dat ervaring heeft op het vlak van oncologie en/of hematologie. Granocyte kan toegediend worden als subcutane injectie of intraveneuze infusie. De bijzondere manipulatie van het product en instructies voor de bereiding worden beschreven in rubriek 6.6. De aanbevolen dosis van Granocyte is 19,2 MIE (150 µg) per m² en per dag, wat therapeutisch overeenstemt met 0,64 MIE (5 µg) per kilo en per dag, bij: perifere stamcellen- of beenmergtransplantatie, gebruikelijke cytotoxische chemotherapieën, mobilisatie van PBPCs na chemotherapie.

2 Granocyte 34 miljoen IE/ml wordt gebruikt bij patiënten met een lichaamsoppervlak tot 1,8 m². Voor de mobilisatie van PBPCs met Granocyte alleen, is de aanbevolen dosis 1,28 MIE (10 µg) per kg en per dag. Volwassenen Na perifere stamcellen- of beenmergtransplantatie Granocyte moet dagelijks toegediend worden in de aanbevolen dosis van 19,2 MIE (150 µg) per m² en per dag via I.V. infusie gedurende 30 minuten, verdund in een isotone zoutoplossing of via een S.C. injectie. De eerste dosis mag niet toegediend worden binnen de 24 uur na de beenmerginfusie. De toediening moet voortgezet worden tot het verwachte dieptepunt (nadir) voorbij is en het aantal neutrofielen een stabiele waarde heeft bereikt die compatibel is met het stopzetten van de behandeling. Een maximale behandelingsduur tot 28 opeenvolgende dagen kan nodig zijn. Men mag verwachten dat op dag 14 na de beenmergtransplantatie 50% van de patiënten een normaal aantal neutrofielen zal bereikt hebben. Na een gebruikelijke cytotoxische chemotherapie Granocyte moet dagelijks toegediend worden in de aanbevolen dosis van 19,2 MIE (150 µg) per m² en per dag via subcutane injectie. De eerste dosis mag niet toegediend worden minder dan 24 uur na de cytotoxische chemotherapie (zie 4.4 en 4.5). De dagelijkse toediening van Granocyte moet voortgezet worden tot het verwachte dieptepunt (nadir) voorbij is en het aantal neutrofielen een stabiele waarde heeft bereikt die compatibel is met het stopzetten van de behandeling. Een maximale behandelingsduur tot 28 opeenvolgende dagen kan nodig zijn. Een tijdelijke stijging van het aantal neutrofielen kan zich voordoen tijdens de eerste 2 dagen van de behandeling: de behandeling met Granocyte mag echter niet stopgezet worden, want als de behandeling wordt voortgezet, treedt het nadir meestal vroeger op en is de recuperatie sneller. Voor de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen in het perifere bloed (PBPCs) Na chemotherapie moet Granocyte dagelijks toegediend worden in de aanbevolen dosis van 19,2 MIE (150 µg) per m² en per dag via subcutane injectie, te beginnen binnen 1 tot 5 dagen na het einde van de chemotherapie, naargelang het chemotherapeutische schema dat voor de mobilisatie toegediend werd. Granocyte dient toegediend te worden tot aan de laatste leucaferese. De leucaferese zou plaats moeten hebben als het aantal leucocyten, nadat het nadir werd bereikt, opnieuw aan het stijgen is of na evaluatie van het aantal CD34 + cellen bepaald, met een gevalideerde methode. Bij patiënten die niet intensief met chemotherapie werden voorbehandeld, volstaat meestal één leucaferese om de minimaal aanvaardbare drempel van 2.0 x 10 6 verzamelde CD34 + cellen per kg te bekomen. Om PBPCs met Granocyte alleen te mobiliseren, moet Granocyte dagelijks toegediend worden in de aanbevolen dosis van 1,28 MIE (10 µg) per kg en per dag via subcutane injectie gedurende 4 tot 6 dagen. De leucaferese zou dan plaats moeten hebben tussen dag 5 en 7. Bij patiënten die niet intensief met chemotherapie werden voorbehandeld, volstaat meestal één leucaferese om de minimaal aanvaardbare drempel van 2.0 x 10 6 verzamelde CD34 + cellen per kg te bekomen. Bij gezonde donoren maakt een dagelijkse dosis van 10 µg/kg subcutaan toegediend gedurende 5-6 dagen het mogelijk om 3 x 10 6 CD34 + cellen per kg lichaamsgewicht te verzamelen na één enkele leucaferese bij 83% van de personen en na 2 leucafereses bij 97% van de personen. Ouderen De klinische studies uitgevoerd met Granocyte omvatten een klein aantal patiënten tot de leeftijd van 70 jaar, maar er werden geen specifieke studies uitgevoerd bij ouderen en er kunnen dus geen specifieke doseringen aanbevolen worden.

3 Pediatrische patiënten De dosis bij kinderen ouder dan 2 jaar en adolescenten is dezelfde als bij volwassenen wanneer gebruikt voor de vermindering van de duur van neutropenie na myelo-ablatieve therapie gevolgd door BMT of na cytotoxische chemotherapie. Er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar over de mobilisatie van hematopoëtische stamcellen in het perifere bloed in de dosis voor volwassenen. De veiligheid en de werkzaamheid van Granocyte bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn niet vastgesteld. Granocyte 34 miljoen IE/ml kan gebruikt worden bij patiënten met een lichaamsoppervlak tot 1,8 m². 4.3 Contra-indicaties Granocyte mag niet toegediend worden aan patiënten of personen met een bekende overgevoeligheid voor lenograstim of voor één van de hulpstoffen (zie rubriek 4.4). Granocyte mag niet gebruikt worden om de dosis van de cytotoxische chemotherapie te verhogen tot boven de gebruikelijke doseringsschema s aangezien het geneesmiddel wel de myelotoxiciteit kan verminderen, maar niet de globale toxiciteit van de cytotoxische behandeling. Het mag niet gelijktijdig met een cytotoxische chemotherapie worden toegediend. Het mag niet toegediend worden bij patiënten. met myeloïde neoplasie behalve de novo acute myeloïde leukemie, met de novo acute myeloïde leukemie die minder dan 55 jaar oud zijn en/of met de novo acute myeloïde leukemie die een goede cytogenese hebben, onder andere t(8;21), t(15;17) en inv(16). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Maligne celgroei De granulocyte-colony stimulating factor kan de groei van myeloïde cellen in vitro activeren en gelijkaardige effecten kunnen in vitro waargenomen worden bij bepaalde niet-myeloïde cellen. De onschadelijkheid en de werkzaamheid van de toediening van Granocyte bij patiënten met myelodysplasie, secundaire acute myeloïde leukemie of chronische myelogene leukemie werden niet vastgesteld. Bijgevolg mag het niet toegediend worden in deze indicaties. Bijzondere aandacht is vereist om het onderscheid te maken tussen de diagnose van een blastentransformatie van chronische myeloïde leukemie en van een acute myeloïde leukemie. De klinische studies hebben niet aangetoond of Granocyte een invloed heeft op de progressie van myelodysplastische syndromen naar acute myeloïde leukemie. Voorzichtigheid is vereist in geval van gebruik in elke situatie van preleukemisch syndroom. Aangezien bepaalde niet-specifieke tumoren uitzonderlijk een G-CSF receptor kunnen exprimeren, moet er bijzondere aandacht besteed worden in verband met onverwachte tumorgroei vastgesteld bij een behandeling met rhug-csf. Bij pediatrische patiënten met ALL Bij kinderen met ALL werd een verhoogd risico op secundaire myeloïde leukemie of myeodysplastisch syndroom geassocieerd met CSFs gerapporteerd. Een vergelijkbaar risico werd vastgesteld in een systematisch overzicht van 25 gerandomiseerde gecontroleerde studies bij volwassen patiënten met solide tumoren of lymfomen, een risico, maar zonder negatieve impact op de langetermijnprognose bij de bestudeerde volwassenen. Bijgevolg mag Granocyte bij kinderen, in het bijzonder bij deze met een gunstige langetermijnprognose, alleen gebruikt worden na zorgvuldig afwegen van de kortetermijnvoordelen versus de langetermijnrisico s. Hyperleukocytose Tijdens de klinische studies werd er nooit hyperleukocytose > 50 x 10 9 /l waargenomen bij de 174 patiënten die behandeld werden met 5 µg/kg/d (0,64 MIE/kg/d) na een beenmergtransplantatie.

4 Een aantal witte bloedcellen 70 x 10 9 /l werd waargenomen bij minder dan 5 % van de patiënten die cytotoxische chemotherapie kregen en die behandeld werden met Granocyte in een dosis van 5 µg/kg/d (0,64 MIE/kg/d). Er werd geen enkel ongewenst effect gerapporteerd dat rechtstreeks toe te schrijven was aan deze graad van hyperleukocytose. Gezien de potentiële risico s die gepaard gaan met ernstige hyperleukocytosen, moet het aantal leukocyten regelmatig geteld worden tijdens de behandeling met Granocyte. Als het aantal leukocyten meer bedraagt dan 50 x 10 9 /l na de verwachte nadir datum, moet Granocyte onmiddellijk stopgezet worden. Bij de mobilisatie van PBPCs is het aanbevolen om de toediening van Granocyte te onderbreken als het aantal leukocyten meer dan 70 x 10 9 /l bedraagt. Ongewenste effecten ter hoogte van de longen Er werden zeldzame (>0,01% en <0,1%) bijwerkingen ter hoogte van de longen gerapporteerd, in het bijzonder interstitiële pneumonie, na toediening van G-CSF s. Patiënten met recente antecedenten van longinfiltraten of pneumonie kunnen een hoger risico hebben. Beginnende pulmonale symptomen of tekens zoals hoest, koorts en dyspnoe in associatie met radiologische tekens van longinfiltraten en deterioratie van de longfunctie kunnen de voortekens zijn van een adult respiratory distress syndrome (ARDS). Granocyte moet onmiddellijk stopgezet worden en er moet een aangepaste behandeling gestart worden. Bij perifere stamcellen- of beenmergtransplantatie Bijzondere aandacht moet besteed worden aan de recuperatie van de plaatjes aangezien het gemiddelde aantal plaatjes in dubbelblinde gecontroleerde studies lager was bij de patiënten die behandeld werden met Granocyte dan met placebo. Het effect van Granocyte op de incidentie en de ernst van acute en chronische graft-versus-host reactie werd niet precies bepaald. Bij gebruikelijke cytotoxische chemotherapieën Het gebruik van Granocyte is niet aanbevolen vanaf 24 uur voor tot 24 uur na het einde van de chemotherapie (zie rubriek 4.5) De veiligheid van het gebruik van Granocyte in combinatie met antineoplastische middelen welke gekarakteriseerd worden door een cumulatieve medullaire of een vooral op de bloedplaatjesontwikkeling gerichte toxiciteit (nitrosoureum, mitomycine) werd niet aangetoond. Toediening van Granocyte kan mogelijk de toxiciteit van deze stoffen versterken, in het bijzonder ter hoogte van de plaatjes. Risico s die gepaard gaan met dosisintensificatie van chemotherapie De onschadelijkheid en de werkzaamheid van Granocyte moeten nog bepaald worden in geval van geïntensiveerde chemotherapie. Het mag niet gebruikt worden om de intervallen tussen de chemotherapiecycli verder dan de vastgestelde grenzen te verkorten, noch om de dosissen te verhogen. Inderdaad, niet-myeloïde toxische effecten waren de limiterende factor in een fase II studie van chemotherapie-intensivering met Granocyte. Bijzondere voorzorgen bij de mobilisatie van PBPCs Keuze van de mobilisatiemethode Klinische studies uitgevoerd bij eenzelfde populatie patiënten, waarbij de metingen uitgevoerd werden in hetzelfde laboratorium, toonden aan dat de mobilisatie van PBPCs met Granocyte na chemotherapie hoger is dan bij toediening van Granocyte alleen. Maar bij de keuze tussen deze twee mobilisatiemethoden moet men rekening houden met alle therapeutische doelstellingen voor elke patiënt. Voorafgaande behandeling met radiotherapie en/of cytotoxische middelen Bij patiënten die vroeger reeds een intensieve myelosuppressieve therapie en/of radiotherapie ondergingen, kan het moeilijk blijken te zijn om de minimaal aanvaardbare drempel PBPCs

5 ( 2 x 10 6 CD34 + cellen/kg) te bekomen en bijgevolg een voldoende hematologische recuperatie te verkrijgen. De PBPC transplantatie zou vroeg in de behandeling van de patiënten moeten gepland worden en er moet bijzondere aandacht besteed worden aan het aantal PBPCs dat gemobiliseerd is vooraleer er een hoog gedoseerde chemotherapie wordt toegediend. Als de opbrengst onvoldoende zou blijken te zijn, moet het transplantatieprogramma vervangen worden door andere behandelingsvormen. Beoordeling van de opbrengst aan PBPCs Bijzondere aandacht moet besteed worden aan de methode die wordt gebruikt voor kwantificering van de afgenomen PBPCs, gezien de variabele resultaten die waargenomen worden tussen verschillende laboratoria bij de bepaling van de CD34 + cellen met behulp van flow cytometrie. De aanbeveling van een minimum drempel van 2 x 10 6 CD34 + cellen/kg om een adequate hematologische recuperatie te bekomen, is gebaseerd op resultaten die gepubliceerd werden in de literatuur. De minimumdrempel is echter niet duidelijk gedefinieerd. Collecties van meer dan 2 x 10 6 CD34 + cellen/kg gaan gepaard met een snellere recuperatie, inclusief van de plaatjes, terwijl geringere collecties gepaard gaan met een tragere recuperatie. Bij gezonde donoren Het PBPC mobilisatieprocédé dat geen direct voordeel biedt voor gezonde personen, mag slechts overwogen worden in overeenstemming met de lokale wetgeving zoals voor het afstaan van beenmerg, indien van toepassing. De doeltreffendheid en de onschadelijkheid van Granocyte werden niet geëvalueerd bij bejaarde donoren boven de 60 jaar, waarbij het procédé dus niet kan aanbevolen worden. Afhankelijk van bepaalde lokale regels en aangezien er studies ontbreken, mogen er geen minderjarige donoren in overweging genomen worden. Het PBPC mobilisatieprocédé moet overwogen worden voor donoren die voldoen aan de gebruikelijke aanvaardbare klinische en laboratorium criteria voor het afstaan van beenmerg, in het bijzonder normale hematologische waarden Uitgesproken hyperleukocytose (WBC 50 x 10 9 /l) werd waargenomen bij 24% van de bestudeerde personen. Trombopenie (aantal plaatjes <100 x 10 9 /l) als gevolg van de aferese werd waargenomen bij 42% van de opgevolgde patiënten en waarden <50 x 10 9 /l werden occasioneel genoteerd na leucafereses zonder geassocieerde klinische nevenwerkingen. Alle patiënten zijn hersteld. Bijgevolg zou leucaferese niet mogen uitgevoerd worden bij donoren die behandeld worden met anticoagulantia of die bekende hemostasestoornissen vertonen. Als er meer dan één leucaferese vereist is, moet men in het bijzonder aandacht besteden aan patiënten waarvan het aantal plaatjes <100 x 10 9 /l bedraagt voor aferese; over het algemeen zou er geen aferese mogen uitgevoerd worden als het aantal plaatjes <75 x 10 9 /l bedraagt. Het inbrengen van een centraal veneuze katheter moet indien mogelijk vermeden worden als men bij de selectie van donoren de veneuze toegang in overweging neemt. In gezonde donoren werden voorbijgaande cytogenetische wijzigingen geobserveerd na G-CSF gebruik. De betekenis van deze wijzigingen is niet gekend. De opvolging van de lange termijn veiligheid bij donoren is lopende. Desalniettemin kan het risico op inductie van maligne myeloide klonen niet uitgesloten worden. Het is aangeraden dat het aferesecentrum een systematische registratie en opvolging doet van de stamceldonoren gedurende minstens 10 jaar om de lange termijn veiligheid op te volgen.

6 Bij normale donoren werden bijwerkingen van de longen (hemoptyse, pulmonaire hemorragie, longinfiltraties, dyspnoe en hypoxie) gerapporteerd na commercialisatie. In geval van verdachte of bevestigde bijwerkingen van de longen moet de stopzetting van de behandeling met Granocyte overwogen worden en moet een aangepaste medische verzorging gegeven worden. Bij de ontvangers van allogene perifere stamcellen gemobiliseerd door Granocyte De allogene stamceltransplantatie kan gepaard gaan met een verhoogd risico van chronische GVH (graft-versus-host) en de langetermijngegevens over de werking van de ent zijn beperkt. Andere bijzondere voorzorgen De onschadelijkheid en de doeltreffendheid van Granocyte werden niet bepaald bij patiënten die een ernstige nier- of leverfunctiestoornis vertonen. Bij patiënten die een aanzienlijke afname van myeloïde progenitoren vertonen (bijvoorbeeld na een vroegere intensieve radiotherapeutische of chemotherapeutische behandeling), is de neutrofiele respons soms verminderd en werd de tolerantie van Granocyte niet bepaald. Als gevolg van de toediening van granulocytaire stimulatiefactoren (G-CSFs), werden er frequente, maar meestal asymptomatische gevallen van splenomegalie en geïsoleerde gevallen van miltruptuur waargenomen bij gezonde donoren en bij patiënten. Bijgevolg moet de grootte van de milt nauwgezet opgevolgd worden (bijvoorbeeld: klinisch onderzoek, echografie). Een diagnose van miltruptuur moet overwogen worden als er pijn in het linker bovendeel van het abdomen of pijn in het uiteinde van de schouder wordt gerapporteerd. Capillair lek-syndroom werd gemeld na toediening van G-CSF en wordt gekenmerkt door hypotensie, hypo-albuminemie, oedeem en hemoconcentratie. Lenograstim moet worden gestaakt als de patiënt symptomen van capillair lek-syndroom begint te vertonen en er moet een passende symptomatische behandeling, waartoe ook intensieve zorg kan behoren, worden gegeven (zie rubriek 4.8). Sikkelcelcrises kunnen mogelijk in verband worden gebracht met de toediening van lenograstim aan patiënten met sikkelceltrait of sikkelcelziekte. Daarom dienen artsen voorzichtig te zijn wanneer ze Granocyte voorschrijven aan patiënten met sikkelceltrait of sikkelcelziekte. Granocyte bevat fenylalanine dat schadelijk kan zijn voor mensen met fenylketonurie. Het dopje van de voorgevulde spuit bevat latex, die ernstige allergische reacties bij gepredisponeerde personen kan veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gezien de gevoeligheid van de snel delende myeloïde cellen voor cytotoxische chemotherapie, is het gebruik van Granocyte niet aanbevolen in de periode van 24 uur voor tot 24 uur na de chemotherapie (zie rubriek 4.4). De mogelijke interacties met andere hematopoëtische groeifactoren en met cytokines moeten nog bepaald worden in klinische studies. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van lenograstim bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Granocyte dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

7 Borstvoeding Het is niet bekend of lenograstim in menselijke melk uitgescheiden wordt. De uitscheiding van lenograstim in melk werd niet bij dieren onderzocht. Borstvoeding dient tijdens de behandeling met Granocyte stopgezet te worden. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Het veiligheidsprofiel bij kinderen, adolescenten en volwassenen is vergelijkbaar. In geval van perifere stamcellen- of beenmergtransplantatie In gecontroleerde dubbelblinde studies, was het gemiddelde aantal plaatjes lager bij de patiënten die behandeld werden met Granocyte dan in de placebogroep zonder stijging van de incidentie van hemorragische fenomenen, en het mediane aantal dagen tussen de transplantatie en de laatste plaatjestransfusie was vergelijkbaar in beide groepen (zie rubriek 4.4). In geval van perifere stamcellen- of beenmergtransplantatie en neutropenie als gevolg van chemotherapie In klinische studies waren de meest frequent gerapporteerde bijwerkingen (15%) identiek bij de patiënten behandeld met Granocyte of placebo. Deze bijwerkingen waren dezelfde als degene die gewoonlijk bij conditioneringsprotocollen worden waargenomen en deze waargenomen bij kankerpatiënten die behandeld worden met chemotherapie. De meest frequent gemelde bijwerkingen waren infecties/inflammatoire aandoeningen van de mondholte, sepsis en infectie, koorts, diarree, buikpijn, braken, nausea, rash, alopecia en hoofdpijn. In geval van mobilisatie van PBPCs bij gezonde donoren De meest frequent gerapporteerde ongewenste effecten waren van voorbijgaande aard en waren mild tot gematigd: pijn, botpijn, rugpijn, asthenie, koorts, hoofdpijn en nausea, stijging van ALAT, ASAT, van alkalische-fosfatase en van LDH. Aferese gerelateerde thrombocytopenie en leukocytose werden waargenomen bij respectievelijk 42% en 24% van de proefpersonen. Vaak werden gevallen van splenomegalie en zeer zelden van miltruptuur gerapporteerd, weliswaar over het algemeen asyptomatisch. Zelden werden pulmonaire bijwerkingen gerapporteerd, zoals dyspnoe, hypoxie of hemoptyse, inclusief zeer zelden Acuut Respiratoir Distress Syndroom (ARDS) (zie rubriek 4.4). Allergische reacties met inbegrip van anafylactische reacties werden zeer zelden gemeld na de eerste subcutane toediening van lenograstim. Post-marketing levensbedreigende bijwerking (Adverse Drug Reaction ADR) Capillair lek-syndroom, dat levensbedreigend kan zijn als de behandeling wordt uitgesteld, werd soms ( 1/1000, <1/100) gemeld in de post-marketing setting na toediening van granulocyt-kolonie stimulerende factoren, vooral bij kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan (zie rubriek 4.4). Frequentie van de bijwerkingen op basis van gegevens uit klinisch onderzoek en post-marketing bewaking. Zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, < 1/10); soms ( 1/1000, 1/100); zelden ( 1/10000, 1/1000); zeer zelden ( 1/10000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

8 Systeem/orgaanklassen volgens MedDRA Onderzoeken Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Bloedvataandoeningen Ademhalingsstelsel-, borstkasen mediastinumaandoeningen Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Stijging van LDH Hyperleukocytose, Thrombopenie Hoofdpijn, Asthenie Splenomegalie Miltruptuur 5 Capillair leksyndroom 6 Longoedeem 3, Interstitiële pneumonie, Longinfiltraten, Longfibrose Maagdarmstelselaandoeninge n Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Immuunsysteemaandoeningen Lever- en galaandoeningen Botpijn, Rugpijn Stijging van ASAT/ALAT 2 Stijging van de alkalischefosfatase Buikpijn Pijn 1 Reactie ter hoogte van de injectieplaats Cutane vasculitis, Sweet s syndroom 4, Erythema nodosum, Pyoderma gangrenosum, Lyell s syndroom Allergische reactie, Anafylactische shock 1 / Het risico op het optreden van pijn is hoger in patiënten met hoge piekwaarden van leukocyten, in het bijzonder indien het aantal leukocyten 50 x 10 9 /l. 2 / Een voorbijgaande stijging van ASAT en/of ALAT werd waargenomen. In de meeste gevallen verbeterde de afwijkende leverfunctie na het stopzetten van lenograstim. 3 / Sommige van deze gerapporteerde gevallen leidden tot respiratoire insufficiëntie of tot een acute respiratory distress syndrome (ARDS) die fataal kunnen zijn. 4 / Sweet s syndroom, erythema nodosum en pyoderma gangrenosum werden vooral beschreven bij patiënten die maligne hemopathieën vertonen, een aandoening waarvan bekend is dat ze gepaard kan gaan met neutrofiele dermatose, maar ook bij niet-maligne neutropenie.

9 5 / Miltruptuur werd gerapporteerd of bij gezonde donoren of bij patiënten na toediening van G-CSFs (zie rubriek 4.4). 6 / Er zijn post-marketing meldingen geweest van levensbedreigend capillair lek-syndroom (zie rubriek 4.4). Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie, EUROSTATION II, Victor Hortaplein, 40/ 40, B-1060 Brussel Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be 4.9 Overdosering De effecten van een overdosering van Granocyte werden niet bepaald (zie rubriek 5.3.). Het stopzetten van de behandeling leidt gewoonlijk tot een daling met 50% van de circulerende neutrofielen in 1 tot 2 dagen, met een terugkeer tot de normale waarden in 1 tot 7 dagen. Een aantal leukocyten van ongeveer 50 x 10 9 /l werd waargenomen bij 1 patiënt op de 3 op de 5de dag van de behandeling met de hoogste dosis van 40 µg/kg/dag (5,12 miljoen IE/kg/dag) Granocyte. Bij de mens gaven dosissen tot 40 µg/kg/dag geen aanleiding tot toxische effecten, met uitzondering van spier- en botpijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Cytokines ATC Code: L03A A10 Lenograstim (rhug-csf) behoort tot de groep van de cytokines, biologisch actieve proteïnen die de celdifferentiatie en de celgroei reguleren. rhug-csf is een factor die de progenitoren van de neutrofiele polynucleairen stimuleert, wat werd aangetoond door de stijging van het aantal CFU-S en CFU-GM in het perifere bloed. Granocyte veroorzaakt binnen de 24 uur na zijn toediening een uitgesproken stijging van het aantal neutrofielen in het perifere bloed. De stijgingen van het aantal neutrofielen zijn dosisafhankelijk tussen 1 en 10 µg/kg/dag. In de aanbevolen dosis leiden herhaalde toedieningen tot een toename van de neutrofiele respons. De neutrofielen die geproduceerd worden als respons op Granocyte, vertonen normale chemotactische en fagocytaire functies. Zoals met de andere hematopoëtische groeifactoren, werd er in vitro aangetoond dat de G-CSF stimulerende eigenschappen hebben op de humane endotheelcellen. Het gebruik van Granocyte bij patiënten die een beenmergtransplantatie krijgen of die behandeld worden met een cytotoxische chemotherapie, leidt tot een aanzienlijke vermindering van de duur van de neutropenie en haar geassocieerde complicaties.

10 De toediening van Granocyte alleen of na chemotherapie mobiliseert de hematopoëtische stamcellen in het perifere bloed. Deze cellen (PBPCs: Peripheral Blood Progenitor Cells) kunnen verzameld en opnieuw toegediend worden na cytotoxische chemotherapie in hoge dosis, hetzij ter vervanging van, hetzij in associatie met een beenmergtransplantatie. De toegediende PBPCs die verkregen werden door mobilisatie met Granocyte, bleken in staat te zijn om de hematopoëse te herstellen en de transplantatie te versnellen. De patiënt wordt zo sneller onafhankelijk van plaatjestransfusies dan bij autologe beenmergtransplantatie. Een gegroepeerde analyse van de resultaten van 3 dubbelblinde placebogecontroleerde studies bij 861 patiënten (n = jaar) toonde een gunstige baten/risico verhouding voor de toediening van lenograstim bij patiënten boven de 55 jaar die een conventionele chemotherapie startten voor de novo acute myeloïde leukemie, met uitzondering van de acute myeloïde leukemieën met goede cytogenese, onder andere t (8;21), t (15;17) en inv (16). Het voordeel in de subgroep van patiënten boven de 55 jaar dat zich uit door een versnelling van de neutrofiele recuperatie geïnduceerd door lenogastrim, een verhoging van het percentage patiënten zonder infectieuze episoden, een vermindering van de duur van de infectie, een vermindering van de hospitalisatieduur, een vermindering van de duur van de IV antibiotherapie. Deze voordelen gingen echter niet gepaard met een afname van de incidentie van ernstige infecties of het risico van overlijden, noch met een daling van de mortaliteit door infectie. De resultaten van een placebogecontroleerde, dubbelblinde studie die werd uitgevoerd bij 446 patiënten die leden aan de novo acute myeloïde leukemie, hebben bij een subgroep van 99 patiënten met goede cytogenese aangetoond dat de overleving zonder gebeurtenis significant lager was in de lenograstim arm in vergelijking met placebo en dat er een tendens was tot een lagere globale overleving in de lenograstim arm in vergelijking met de resultaten die waargenomen werden in de subgroep van patiënten met een slechte cytogenese. 5.2 Farmacokinetische gegevens De farmacokinetiek van Granocyte is dosis- en tijdsafhankelijk. Bij herhaalde toedieningen zijn de maximale serumconcentraties aan het einde van het IV infuus of na SC injectie evenredig met de geïnjecteerde dosis. Herhaalde toedieningen van Granocyte via de ene of de andere injectieweg toonden geen enkel teken van accumulatie van het product. In de aanbevolen dosis bedraagt de absolute biodisponibiliteit van Granocyte 30%. Het apparente distributievolume (VDss) bedraagt ongeveer 1 l/kg en de gemiddelde verblijfsduur in het serum bedraagt bijna 7 uur na subcutane toediening. In steady state (na herhaalde toedieningen) bedraagt de schijnbare serumeliminatiehalfwaardetijd van Granocyte ongeveer 3 tot 4 uur na subcutane injectie en is korter (1 tot 1,5 u) na herhaalde IV infusies. De plasmaklaring van rhug-csf is vermeerderd met 3 (van 50 tot 150 ml/min) bij herhaalde toedieningen via SC weg. Lenograstim wordt in geringe mate uitgescheiden in de urine onder ongewijzigde vorm (minder dan 1% van de dosis) en wordt naar het schijnt gemetaboliseerd tot peptiden. De lenograstim serumpiek bedraagt bijna 100 pg/ml/kg in de aanbevolen dosering na herhaalde (s.c.) toedieningen. Er bestaat een positieve correlatie tussen de dosis en de serumconcentratie van Granocyte en tussen de neutrofiele respons en de totale hoeveelheid lenograstim die wordt gemeten in het serum. 5.3 Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek

11 Acute (tot 1000 µg/kg/dag bij muizen) en subacute (tot 100 µg/kg/dag bij apen) toxiciteitsstudies bij het dier hebben aangetoond dat de effecten van overdosering zich beperkten tot een overdreven en reversibel farmacologisch effect. Studies bij ratten en konijnen hebben geen teratogeen effect van Granocyte aangetoond. Er werd een toename van de incidentie van embryonaal verlies waargenomen bij konijnen, maar er werd geen malformatie waargenomen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder Arginine - fenylalanine - methionine - mannitol (E 421) - polysorbaat 20 verdund zoutzuur (t.b.v. de ph aanpassing) Oplosmiddel Water voor injecties 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet gemengd worden met andere geneesmiddelen dan die vermeld zijn onder rubriek Houdbaarheid 30 maanden Na reconstitutie of verdunning is onmiddellijk gebruik aanbevolen. Echter werd een in-use stabiliteit van het gereconstitueerde/verdunde product aangetoond van 24 u tussen +2 C en +8 C (in de koelkast). 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden +30 C. Niet in de vriezer bewaren. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde/verdunde geneesmiddel, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking 263 microgram poeder in een injectieflacon (type 1 glas) met een rubberen stop (type 1 butyl rubber) + 1 ml oplosmiddel in een voorgevulde spuit (type 1 glas) met een dopje (dat latex bevat); + 2 naalden (19G en 26G); verpakkingsgrootte 1 of 5. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Alle ongebruikte producten/oplossingen en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. Omwille van het potentiële risico van microbiële contaminatie, zijn de voorgevulde spuiten met oplosmiddel bestemd voor eenmalig gebruik. Instructies voor de bereiding De injectieflacons Granocyte zijn bestemd voor eenmalig gebruik. Voor de subcutane of intraveneuze toediening moet Granocyte gereconstitueerd worden.

12 Bereiding van de gereconstitueerde Granocyte oplossing Met behulp van de in de verpakking meegeleverde 19G naald en de gebruiksklare voorgevulde wegwerpspuit met oplosmiddel voor Granocyte, op aseptische wijze de extraheerbare inhoud van een voorgevulde spuit met oplosmiddel voor Granocyte aan de Granocyte injectieflacon toevoegen. Zachtjes schudden tot volledige oplossing. Niet krachtig schudden. De gereconstitueerde parenterale oplossing moet er transparant uitzien, zonder partikels. De gereconstitueerde oplossing bij voorkeur onmiddellijk na de bereiding gebruiken. Voor de bewaarcondities van het gereconstitueerde/verdunde geneesmiddel, zie rubriek 6.3. Bereiding voor subcutane toediening Bereid de gereconstitueerde Granocyte oplossing zoals boven beschreven. Zonder de 19G naald en de spuit uit de injectieflacon te trekken, het vereiste volume gereconstitueerde oplossing uit de injectieflacon optrekken. De voor de reconstitutie gebruikte naald vervangen door de meegeleverde 26G naald voor subcutane injectie. Onmiddellijk subcutaan toedienen (zie rubriek 4.2 voor de voorwaarden van de toediening). Bereiding van de oplossing voor intraveneuze infusie Voor intraveneus gebruik moet Granocyte na de reconstitutie verdund worden. Bereid de gereconstitueerde Granocyte oplossing zoals boven beschreven. Zonder de naald en de spuit uit de injectieflacon te trekken, het vereiste volume gereconstitueerde oplossing uit de injectieflacon optrekken. De gereconstitueerde Granocyte oplossing verdunnen tot de vereiste concentratie door het benodigde volume te injecteren of in een NaCl 0,9% oplossing of een dextrose 5% oplossing. Toedienen via intraveneuze infusie (zie rubriek 4.2 voor de voorwaarden van de toediening). Granocyte is compatibel met de gebruikelijke injectiekits indien het wordt verdund of in 0,9% zoutoplossing (polyvinylchloride zakken en glazen flessen) of in een 5% dextrose oplossing (glazen flessen) Een verdunning van Granocyte 34 miljoen IE/ml tot een eindconcentratie lager dan 0,32 miljoen IE/ml (2,5 µg/ml) is niet aanbevolen. Een gereconstitueerde flacon van Granocyte 34 miljoen IE/ml mag niet verdund worden in meer dan 100 ml. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Chugai Pharma France Tour Franklin, la Défense 8 100/101, Quartier Boieldieu Paris La Défense Cedex - Frankrijk 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING / HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Eerste vergunning: 30 mei 1994 Hernieuwing: 29 juli DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

13 Datum van goedkeuring: 07/2016