Elke werkzame tablet bevat 0,02 mg Ethinylestradiol en 3 mg Drospirenon.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan ,02/3 mg, tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke werkzame tablet bevat 0,02 mg Ethinylestradiol en 3 mg Drospirenon. Hulpstoffen met bekend effect: Elke werkzame tablet bevat 72 mg lactosemonohydraat, 0,03 mg FD&C Geel #5/Tartrazine Aluminiumlak (E102) en 0,008 mg FD&C Geel #6/Zonnegeel FCF Aluminiumlak (E110). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. Elke placebotablet bevat geen werkzame stof. Hulpstoffen met bekend effect: elke placebotablet bevat 78 mg lactosemonohydraat, 0,400 mg geel ijzeroxide en 0,160 mg FD & C Blauw Nr. 1 Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Werkzame tabletten zijn ronde, lichtgele, biconvexe tabletten, 6,00 mm, met de gravering '144' aan de ene zijde en vlak aan de andere zijde. Placebotabletten zijn ronde, groene, biconvexe tabletten, 6,00 mm, met de gravering 304 aan de ene zijde en vlak aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Orale anticonceptie. Bij de beslissing om Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 voor te schrijven, dient rekening te worden gehouden met de huidige risicofactoren van de individuele vrouw, in het bijzonder die voor veneuze trombo-embolie (VTE), en hoe het risico van VTE met Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 zich verhoudt tot andere gecombineerde hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.3 en 4.4). 4.2 Dosering en wijze van toediening Wijze van toediening: Oraal gebruik. 1

2 Hoe neemt u dit middel in? De tabletten moeten dagelijks op ongeveer hetzelfde tijdstip worden ingenomen, indien nodig met wat vloeistof, in de op de blisterverpakking aangegeven volgorde. Gedurende 28 opeenvolgende dagen moet één tablet per dag worden ingenomen. Na voltooiing van de eerste strip wordt meteen met een volgende strip gestart zonder onderbreking; tijdens inname van placebotabletten treedt gewoonlijk een onttrekkingsbloeding op. De onttrekkingsbloeding begint gewoonlijk op de 2 e tot 3 e dag na de laatste werkzame tablet uit de strip en houdt mogelijk nog aan als met de volgende strip wordt begonnen. Hoe begint u met het innemen van dit middel? Geen hormonaal anticonceptivum gebruikt in de afgelopen maand Het innemen van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 dient te beginnen op de eerste dag van de menstruatiecyclus van de vrouw (d.w.z. de eerste dag van haar menstruele bloeding). Overstappen van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum (gecombineerd oraal anticonceptivum (combinatie-oac), vaginale ring of transdermale pleister) De vrouw dient bij voorkeur te beginnen met Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 op de dag na de laatste actieve tablet (de laatste tablet met de werkzame stoffen) van haar vorig combinatie- OAC, maar niet later dan de dag na het gebruikelijke interval zonder tabletten of met placebotabletten van haar vorig combinatie-oac. Indien een vaginale ring of transdermale pleister gebruikt is, dient de vrouw bij voorkeur met het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 te starten op de dag dat deze verwijderd wordt, maar niet later dan wanneer deze weer geplaatst zou moeten worden. Overstappen van een methode met alleen progestageen (pil, injectie of implantaat met alleen progestageen) of van een intra-uterien systeem (IUS) dat progestageen afgeeft De vrouw kan elke dag switchen van de pil met alleen progestageen (van een implantaat of IUS op de dag van verwijdering; van een injectie wanneer de volgende injectie toegediend zou moeten worden), maar dient in al deze gevallen geadviseerd te worden om gedurende de eerste 7 dagen van tabletinname ook een barrièremethode te gebruiken. Na een abortus in het eerste trimester De vrouw mag meteen beginnen. In dat geval hoeft zij geen aanvullende anticonceptiemethode te gebruiken. Na bevalling of een abortus in het tweede trimester De vrouw dient geadviseerd te worden om te beginnen op dag 21 tot 28 na de bevalling of abortus in het tweede trimester. Als de vrouw later begint, moet zij geadviseerd worden om gedurende de eerste 7 dagen ook een barrièremethode te gebruiken. Indien er echter al geslachtsgemeenschap heeft plaatsgevonden, dient zwangerschap vóór de feitelijke start van het gebruik van het combinatie-oac te worden uitgesloten, of de vrouw dient haar eerste menstruatie af te wachten. 2

3 Voor vrouwen die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6, Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding. Wat te doen indien tabletten zijn vergeten De groene tabletten in de laatste rij van de strip zijn placebotabletten. Als inname van deze tabletten wordt vergeten, is dat niet echt relevant. De vergeten tablet moet echter worden verwijderd om te voorkomen dat de placeboperiode per ongeluk wordt verlengd. De volgende tips gelden uitsluitend bij gemiste werkzame tabletten, d.w.z. de lichtgele tabletten Als de gebruikster minder dan 24 uur te laat is met het innemen van een tablet, is de anticonceptieve bescherming niet verminderd. De vrouw dient de tablet in te nemen zodra zij hieraan denkt en dient volgende tabletten op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Als zij meer dan 24 uur te laat is met het innemen van een tablet, kan de anticonceptieve bescherming verminderd zijn. Bij vergeten tabletten kunnen de volgende twee basisregels als leidraad dienen: 1. het innemen van tabletten mag nooit langer dan 7 dagen worden onderbroken 2. 7 dagen ononderbroken tabletinname is vereist voor adequate onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as. In de praktijk kunnen dienovereenkomstig de volgende aanbevelingen worden gegeven: Week 1 De gebruikster dient de laatste vergeten tablet in te nemen zodra zij hieraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten tegelijkertijd inneemt. De volgende tabletten neemt zij op het gebruikelijke tijdstip in. Daarnaast dient de volgende 7 dagen een barrièremethode zoals een condoom te worden gebruikt. Indien in de voorgaande 7 dagen geslachtsgemeenschap heeft plaatsgevonden, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een zwangerschap. Hoe meer tabletten zijn vergeten, en hoe dichter bij het normale tabletvrije interval, hoe hoger de kans op zwangerschap. Week 2 De gebruikster dient de laatste vergeten tablet in te nemen zodra zij hieraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten tegelijkertijd inneemt. De volgende tabletten neemt zij op het gebruikelijke tijdstip in. Mits de vrouw op de 7 dagen vóór de eerste vergeten tablet haar tabletten correct heeft ingenomen, hoeft zij geen extra anticonceptie toe te passen. Indien zij echter meer dan 1 tablet is vergeten, moet de vrouw worden geadviseerd om 7 dagen extra voorzorgen te nemen. Week 3 Vanwege de naderende 4 placebotabletdagen is de kans groot dat de betrouwbaarheid verminderd is. Door het schema van tabletinname aan te passen, kan vermindering van anticonceptieve bescherming nog steeds worden voorkomen. Door één van de volgende twee opties te volgen, 3

4 hoeft er geen extra anticonceptie te worden toegepast, mits de vrouw op de 7 dagen vóór de eerste vergeten tablet alle tabletten correct heeft ingenomen. Als dat niet het geval is, moet zij de eerste van deze twee opties volgen en de eerstvolgende 7 dagen ook extra voorzorgen nemen. 1. De gebruikster dient de laatste vergeten tablet in te nemen zodra zij hieraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten tegelijkertijd inneemt. De volgende tabletten neemt zij op het gebruikelijke tijdstip in. Met de volgende strip dient te worden gestart zodra de lichtgele tabletten uit de huidige strip op zijn, d.w.z. geen inname van groene tabletten uit de eerste strip. De gebruikster zal waarschijnlijk geen onttrekkingsbloeding krijgen tot het einde van de tweede strip, maar op dagen dat zij de tabletten inneemt kan zij wel spotting of doorbraakbloedingen krijgen. 2. De vrouw mag ook geadviseerd worden om te stoppen met het innemen van de lichtgele tabletten uit de huidige strip. Ze moet dan starten met de groene placebotabletten, inclusief de dagen dat zij tabletten was vergeten, en vervolgens doorgaan met de volgende strip. Indien de vrouw tabletten heeft vergeten in te nemen en tijdens de eerste normale placebotabletinterval geen onttrekkingsbloeding krijgt, dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van een zwangerschap. Advies bij maagdarmstelselaandoeningen In geval van ernstige maag-darmstoornissen (bijv. braken of diarree) kan de absorptie onvolledig zijn en dient aanvullende anticonceptie te worden toegepast. Als het braken binnen 3-4 uur na tabletinname optreedt, dient zo snel mogelijk een nieuwe (vervangende) tablet te worden ingenomen. De nieuwe tablet dient waar mogelijk binnen 24 uur na het gebruikelijke tijdstip van tabletinname te worden ingenomen. Indien er meer dan 24 uur voorbijgaan, geldt het advies voor gemiste tabletten, zoals vermeld in rubriek 4.2 onder 'Wat te doen als tabletten zijn vergeten'. Als de vrouw haar normale schema voor tabletinname niet wil veranderen, moet zij de extra tablet(ten) uit een andere strip innemen. Een onttrekkingsbloeding uitstellen Om een menstruatie uit te stellen moet de vrouw zonder placebotabletten in te nemen met een volgende strip Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 doorgaan. Dit uitstel kan naar wens net zo lang worden voortgezet totdat de tweede strip op is. Tijdens het uitstel kan de vrouw doorbraakbloedingen of spotting krijgen. Na het placebotabletinterval wordt regelmatige inname van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 hervat. Om de menstruatie op te schuiven naar een andere dag van de week dan in haar gebruikelijke schema, kan de vrouw geadviseerd worden om het volgende placebotabletinterval in te korten met zoveel dagen als zij wil. Hoe korter het interval, hoe groter de kans dat ze geen onttrekkingsbloeding krijgt en tijdens gebruik van de volgende strip een doorbraakbloeding en spotting krijgt (net als met het uitstellen van een menstruatie). 4

5 4.3 Contra-indicaties Gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen (CHC's) dienen niet te worden gebruikt in de volgende omstandigheden. Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Aanwezigheid of risico van veneuze trombo-embolie (VTE) o Veneuze trombo-embolie huidige VTE (op anticoagulantia) of voorgeschiedenis van (bijv. diepveneuze trombose [DVT] of longembolie [PE]). o Bekende erfelijke of verworven predispositie voor veneuze trombo-embolie, zoals APCresistentie (inclusief Factor V Leiden), antitrombine-iii-deficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie o Ingrijpende operatie met langdurige immobilisatie (zie rubriek 4.4) o Een hoog risico op veneuze trombo-embolie vanwege de aanwezigheid van meerdere risicofactoren (zie rubriek 4.4) Aanwezigheid of risico van arteriële trombo-embolie (ATE) o Arteriële trombo-embolie - huidige arteriële trombo-embolie, voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolie (bijv. myocardinfarct) of prodromale aandoening (bijv. angina pectoris) o Cerebrovasculaire ziekte - huidige beroerte, voorgeschiedenis van beroerte of prodromale aandoening (bijv. transiënte ischemische aanval, TIA) o Bekende erfelijke of verworven predispositie voor arteriële trombo-embolie, zoals hyperhomocysteïnemie en antifosfolipide-antistoffen (anticardiolipineantistoffen, lupusanticoagulans). o Voorgeschiedenis van migraine met focale neurologische symptomen. o Een hoog risico op veneuze trombo-embolie vanwege de aanwezigheid van meerdere risicofactoren (zie rubriek 4.4) of de aanwezigheid van een ernstige risicofactor zoals: diabetes mellitus met vasculaire symptomen ernstige hypertensie ernstige dyslipoproteïnemie Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige leveraandoening, zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Ernstige nierinsufficiëntie of acuut nierfalen. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van levertumoren (benigne of maligne). Bekende of vermoede, door geslachtssteroïden beïnvloede maligniteiten (bijv. van de geslachtsorganen of de borsten) Niet-gediagnosticeerde vaginale bloeding. Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan is gecontra-indiceerd voor gelijktijd gebruik met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten (zie rubriek 4.4 en 4.5) 5

6 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen Indien er sprake is van een van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren, moet de geschiktheid van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 met de vrouw te worden besproken. In geval van verergering of eerste optreden van een van deze aandoeningen of risicofactoren, dient de vrouw te worden geadviseerd contact op te nemen met haar arts. De arts zal dan bepalen of met het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 moet worden gestopt. Risico van veneuze trombo-embolie (VTE) Het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum (CHC) verhoogt het risico van veneuze trombo-embolie (VTE) vergeleken met geen gebruik. Producten die levonorgestrel, norgestimaat of norethisteron bevatten zijn geassocieerd met het laagste risico van VTE. Andere producten, zoals Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 kunnen tot twee keer dit risiconiveau hebben. De beslissing om een ander product te gebruiken dan een product met het laagste risico van VTE, mag uitsluitend worden genomen nadat dit met de vrouw besproken is, om te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risico heeft op VTE met Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden en dat haar risico op VTE het hoogst is in het allereerste jaar dat zij het product gebruikt. Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is wanneer opnieuw gestart wordt met een gecombineerd hormonaal anticonceptivum nadat het gebruik gedurende 4 weken of langer werd onderbroken. Bij vrouwen die geen gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ongeveer 2 van de vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder). Naar schatting 1 zullen ongeveer 9 tot 12 van de vrouwen die een [progestageen]bevattend gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken over een periode van één jaar een VTE ontwikkelen, vergeleken met ongeveer 6 2 vrouwen die een levonorgestrelbevattend gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken. In beide gevallen is het aantal VTE's per jaar kleiner dan het verwachte aantal bij vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling. VTE kan in 1-2% van de gevallen een dodelijke afloop hebben. 1 Deze incidenties werden geschat op basis van alle epidemiologische onderzoeksgegevens samen, met gebruik van relatieve risico's voor de verschillende producten, vergeleken met levonorgestrelbevattende gecombineerde hormonale anticonceptiva. 2 Middelste punt van het bereik ('mid-point of range') van 5-7 per vrouwjaren, op basis van een relatief risico voor levonorgestrelbevattende gecombineerde hormonale anticonceptiva versus niet-gebruik van ongeveer 2,3 tot 3,6. 6

7 Aantal VTE-gevallen per vrouwen in één jaar Uiterst zelden is bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum het optreden van trombose in andere bloedvaten gemeld, bijv. in aders en slagaders in de lever, het mesenterium, de nieren of de retina. Risicofactoren voor VTE Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum kan substantieel verhoogd zijn bij een vrouw met additionele risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie tabel). Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft waardoor zij een verhoogd risico op veneuze trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico op VTE. Indien de balans van voordelen en risico s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicofactoren voor VTE Risicofactor Obesitas (body mass index groter dan 30 kg/m²). Langdurige immobilisatie (inclusief vliegreis Toelichting Risico stijgt substantieel bij stijging van de BMI. Het is vooral belangrijk om na te gaan of er ook andere risicofactoren aanwezig zijn. In deze situaties is het aan te bevelen het 7

8 van >4 uur), ingrijpende operatie, operatie aan de benen of pelvis, neurochirurgie, of ernstig trauma NB: tijdelijke immobilisatie, zoals vliegreis van >4 uur, kan ook een risicofactor voor VTE zijn, vooral bij vrouwen met andere risicofactoren Positieve familiegeschiedenis (ooit veneuze trombo-embolie bij een broer of zus of ouder, vooral op een relatief jonge leeftijd bijv. vóór het 50e jaar). gebruik van de pleister/pil/ring te staken (in geval van electieve chirurgie ten minste vier weken van tevoren) en niet eerder dan twee weken na volledige remobilisatie te hervatten. Er dient een andere anticonceptiemethode te worden gebruikt om onbedoelde zwangerschap te voorkomen. Antitrombotische behandeling dient overwogen te worden als het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 niet vooraf is gestaakt. Als een erfelijke aanleg wordt vermoed, dient de vrouw te worden doorverwezen naar een specialist voor advies voordat zij een besluit neemt over het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum. Andere medische aandoeningen die geassocieerd zijn met VTE Toenemende leeftijd Kanker, systemische lupus erythematosus, hemolytisch-uremisch syndroom, chronische inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) en sikkelcelziekte Vooral boven de 35 jaar Over de mogelijke rol van varices en oppervlakkige tromboflebitis in het ontstaan of de progressie van veneuze trombose, bestaat geen consensus. Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium (voor informatie over Zwangerschap en borstvoeding zie rubriek 4.6; zie ook tabel VTE-risico). Symptomen van VTE (diepveneuze trombose en longembolie) Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt. Symptomen van diepveneuze trombose (DVT) kunnen zijn: - unilaterale zwelling van een been en/of voet of langs een ader in het been; - pijn of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan of lopen; - verhoogde temperatuur in het aangetaste been, rode of verkleurde huid op het been. Symptomen van longembolie (PE) kunnen zijn: - plotseling ontstaan van onverklaarde kortademigheid of snelle ademhaling; - plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë (bloedspuwen); 8

9 - scherpe pijn op de borst; - ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid; - snelle of onregelmatige hartslag. Sommige van deze symptomen (bijv. "kortademigheid", "hoesten") zijn niet-specifiek en kunnen ten onrechte worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (bijv. luchtweginfecties). Andere verschijnselen die kunnen wijzen op vasculaire occlusie zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat. Als de occlusie in het oog is gelokaliseerd, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien tot progressie tot verlies van het gezichtsvermogen. Soms kan verlies van het gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden. Risico van arteriële trombo-embolie (ATE) In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of cerebrovasculair accident (bijv. transiënte ischemische aanval, beroerte). Arteriële tromboembolitische voorvallen kunnen een dodelijke afloop hebben. Risicofactoren voor ATE Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of van een cerebrovasculair accident bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum is verhoogd bij vrouwen met risicofactoren (zie tabel). Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige risicofactor of meerdere risicofactoren voor ATE heeft waardoor zij een verhoogd risico op arteriële trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico. Indien de balans van voordelen en risico s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicofactoren voor ATE Risicofactor Toenemende leeftijd Roken Hypertensie Obesitas (body mass index boven 30 kg/m 2 ) Toelichting Vooral boven de 35 jaar Vrouwen dienen het advies te krijgen om niet te roken als zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum willen gebruiken. Vrouwen die ouder zijn dan 35 jaar en doorgaan met roken, dienen het dringende advies te krijgen om een andere anticonceptiemethode toe te passen. Risico neemt substantieel toe bij stijging van de BMI. Vooral belangrijk bij vrouwen met additionele risicofactoren. 9

10 Een positieve familiegeschiedenis (arteriële trombo-embolie ooit bij een broer/zus of ouder op relatief jonge leeftijd, d.w.z. onder de 50). Migraine Andere medische aandoeningen die geassocieerd zijn met aandoeningen van de bloedvaten Als een erfelijke aanleg wordt vermoed, dient de vrouw te worden doorverwezen naar een specialist voor advies voordat zij een besluit neemt over het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum. Een verhoging in de frequentie of ernst van migraine tijdens gebruik van het gecombineerde hormonale anticoncepticum (die prodromaal kan zijn voor een cerebrovasculair accident), kan een reden zijn om onmiddellijk met het gebruik van het gecombineerde hormonale anticonceptivum te stoppen. Diabetes mellitus, hyperhomocysteïnemie, hartklepziekte en atriumfibrilleren, dislipoproteïnemie en systemische lupus erythematosus. Symptomen van ATE Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt. Symptomen van een cerebrovasculair accident kunnen zijn: - plotseling verdoofd gevoel of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam; - plotselinge moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie; - plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; - plotselinge moeite met zien in één of beide ogen; - plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak; - bewustzijnsverlies of flauwvallen met of zonder epileptische aanval. Symptomen van voorbijgaande aard suggereren dat het voorval een transiënte ischemische aanval (TIA) is. Symptomen van MI kunnen zijn: - pijn, ongemak, druk, of een zwaar, beklemd of vol gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen; - ongemak uitstralend naar de rug, kaak, keel, arm, maag; - vol gevoel, indigestie of naar adem snakken; - zweten, misselijkheid, braken of duizeligheid; - extreme zwakte, angst of kortademigheid; - snelle of onregelmatige hartslag. 10

11 Tumoren In een aantal epidemiologische studies is een verhoogd risico op cervixcarcinoom gemeld bij vrouwen die langdurig combinatie-oac's gebruikten (>5 jaar), maar er is nog verschil van mening over de mate waarin deze bevinding is toe te schrijven aan de vertekenende effecten van seksueel gedrag en andere factoren zoals het humaan papillomavirus (HPV). Uit een meta-analyse van 54 epidemiologische studies bleek dat er bij vrouwen die een combinatie-oac gebruiken een licht verhoogd relatief risico bestaat dat borstkanker wordt gediagnosticeerd (RR=1,24). Het verhoogde risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na het stoppen met het gebruik van het combinatie-oac. Omdat borstkanker bij vrouwen onder de 40 jaar zelden voorkomt, is het verhoogde aantal diagnoses van borstkanker bij vrouwen die een combinatie-oac gebruiken of recent gebruikt hebben, klein ten opzichte van het totale risico van borstkanker. Deze studies geven geen bewijzen voor causaliteit. Het waargenomen patroon van verhoogd risico kan het gevolg zijn van een vroegere diagnose van borstkanker bij gebruiksters van combinatie-oac's, van de biologische effecten van combinatie-oac's of een combinatie van beide. De gevallen van borstkanker die gediagnosticeerd worden bij vrouwen die ooit een combinatie-oac hebben gebruikt, zijn over het algemeen klinisch minder gevorderd dan de gevallen van kanker die gediagnosticeerd worden bij vrouwen die nooit een combinatie-oac hebben gebruikt. Bij gebruiksters van combinatie-oac's zijn zeldzame gevallen van goedaardige levertumoren en nog zeldzamere gevallen van kwaadaardige levertumoren gerapporteerd. In incidentele gevallen hebben deze tumoren tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen geleid. Een levertumor moet in de differentiële diagnose worden overwogen wanneer bij vrouwen die combinatie-oac's gebruiken hevige pijn in de bovenbuik, leververgroting of tekenen van intra-abdominale bloeding optreden. Bij gebruik van de hoger gedoseerde combinatie-oac's (50 μg ethinylestradiol) is het risico op endometrium- en ovariumkanker verminderd. Of dit ook geldt voor lager gedoseerde combinatie- OAC's moet nog worden bevestigd. Andere aandoeningen Het progestageen in Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 is een aldosteronantagonist met kaliumsparende eigenschappen. In de meeste gevallen wordt geen stijging van de kaliumspiegels verwacht. In een klinische studie steeg bij sommige patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie de serumkaliumspiegel echter licht, maar niet significant, tijdens drospirenoninname en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende geneesmiddelen. Daarom wordt aanbevolen de kaliumspiegels te controleren tijdens de eerste behandelingscyclus bij patiënten met nierinsufficiëntie bij wie het serumkalium vóór de behandeling reeds in het bovenste bereik van de normale waarden valt, met name wanneer zij tevens kaliumsparende geneesmidelen gebruiken. Zie de rubriek 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie. Vrouwen met hypertriglyceridemie of een familieanamnese hiervan, kunnen bij gebruik van een combinatie-oac een verhoogd risico lopen op pancreatitis. 11

12 Hoewel bij veel vrouwen die combinatie-oac's gebruiken kleine verhogingen van de bloeddruk zijn gerapporteerd, zijn klinisch relevante verhogingen zeldzaam. Alleen in deze zeldzame gevallen is directe stopzetting van het gebruik van het combinatie-oac gerechtvaardigd. Indien tijdens het gebruik van een combinatie-oac bij pre-existente hypertensie, een constant verhoogde bloeddruk of een significante stijging van de bloeddruk niet voldoende op een antihypertensieve behandeling reageert, moet het gebruik van het combinatie-oac worden gestaakt. Waar dat passend wordt geacht, kan het gebruik van het combinatie-oac worden hervat als met antihypertensieve therapie normotensieve waarden kunnen worden bereikt. Over de volgende aandoeningen is gemeld dat deze optreden of verergeren zowel tijdens de zwangerschap als bij gebruik van combinatie-oac's, maar er is geen eenduidig bewijs dat er een verband met het combinatie-oac-gebruik bestaat: aan cholestase gerelateerde geelzucht en/of pruritus; galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematosus; hemolytisch-uremisch syndroom; Sydenham s chorea; herpes gestationis; aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies. Bij vrouwen met erfelijk angio-oedeem kunnen exogene oestrogenen symptomen van angiooedeem induceren of verergeren. Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen onderbreking van het gebruik van een combinatie-oac noodzakelijk maken totdat de leverwaarden weer genormaliseerd zijn. Als er sprake is van recidiverende cholestatische geelzucht en/of aan cholestase gerelateerde pruritus die eerder optrad tijdens de zwangerschap of tijdens eerder gebruik van geslachtssteroïden, dient het gebruik van combinatie-oac's te worden gestaakt. Verhoogde ALAT-waarden Tijdens klinische onderzoeken waarin patiënten met een hepatitis C-virus (HCV) infectie werden behandeld met de geneesmiddelen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, kwam een transaminase (ALAT)-verhoging van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.3 en 4.5). Hoewel combinatie-oac's een effect kunnen hebben op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie, is er geen bewijs dat dit een verandering van het therapeutische regime noodzakelijk maakt bij diabetespatiënten die laag gedoseerde combinatie-oac's gebruiken (met <0,05 mg ethinylestradiol). Vrouwen met diabetes moeten echter onder zorgvuldige controle blijven, vooral in de eerste fase van het gebruik van het combinatie-oac. Depressieve stemming en depressie zijn bekende bijwerkingen van het gebruik van hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.8). Depressie kan ernstig zijn en is een bekende risicofactor voor suïcidaal gedrag en zelfmoord. Vrouwen moet worden aanbevolen om contact met hun arts op te nemen in geval van stemmingswisselingen en symptomen van depressie, ook kort na aanvang van de behandeling. Verergering van endogene depressie, van epilepsie, van de ziekte van Crohn en van colitis ulcerosa zijn gemeld tijdens combinatie-oac-gebruik. 12

13 Chloasma kan een enkele maal optreden, met name bij vrouwen met een voorgeschiedenis van chloasma gravidarum. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of UV-straling te vermijden zolang ze een combinatie-oac gebruiken. Dit geneesmiddel bevat lactose per tablet. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie die een lactosevrij dieet volgen, dienen rekening te houden met deze hoeveelheid Medisch onderzoek/ Consultatie Voordat met het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 wordt gestart of voordat dit wordt hervat, dient een volledige medische anamnese (inclusief familieanamnese) te worden afgenomen en moet zwangerschap worden uitgesloten. De bloeddruk moet worden gemeten en er moet een lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd, op geleide van de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk om de vrouw attent te maken op de informatie over veneuze en arteriële trombose, met inbegrip van het risico van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 ten opzichte van andere gecombineerde hormonale anticonceptiva, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in geval van een vermoede trombose. Ook dient de vrouw erop te worden gewezen de bijsluiter goed te lezen en de daarin vermelde adviezen op te volgen. De frequentie en aard van de onderzoeken dienen op de geldende richtlijnen te worden gebaseerd en aan de individuele vrouw te worden aangepast. Men dient de vrouw erop te wijzen dat anticonceptiva niet beschermen tegen hiv-infecties (aids) of andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Verminderde werkzaamheid De werkzaamheid van combinatie-oac's kan verminderd zijn wanneer de vrouw vergeet om een of meer tabletten in te nemen (zie rubriek 4.2), of bij gastro-intestinale stoornissen (zie rubriek 4.2), of bij gelijktijdig gebruik van andere medicatie (zie rubriek 4.5). Verminderde cycluscontrole Bij alle combinatie-oac's kan onregelmatig bloedverlies (spotting of doorbraakbloeding) optreden, met name tijdens de eerste maanden van het gebruik. Daarom is de beoordeling van een onregelmatig bloedverlies pas zinvol na een aanpassingsperiode van ongeveer drie cycli. Als het onregelmatige bloedverlies aanhoudt of optreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, dient rekening gehouden te worden met niet-hormonale oorzaken en zijn afdoende diagnostische maatregelen geïndiceerd om maligniteit of zwangerschap uit te sluiten. Hiertoe kan ook curettage behoren. Bij sommige vrouwen kan het voorkomen dat er geen onttrekkingsbloeding optreedt tijdens het tabletvrije interval. Als het combinatie-oac volgens de aanwijzingen zoals beschreven in rubriek 4.2. is ingenomen, is het onwaarschijnlijk dat de vrouw zwanger is. Als het combinatie-oac echter niet volgens deze aanwijzingen is ingenomen in de periode voorafgaand aan de eerste uitgebleven onttrekkingsbloeding of als er twee keer geen onttrekkingsbloeding optreedt, dient zwangerschap te worden uitgesloten voordat het gebruik van het combinatie-oac wordt hervat. 13

14 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Let op! Controleer de voorschriften/bijsluiter van het geneesmiddel dat tegelijkertijd wordt toegediend om eventuele interacties vast te stellen. 14

15 Effect van andere geneesmiddelen op Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 Interacties kunnen optreden met geneesmiddelen die de microsomale enzymen induceren, wat kan resulteren in een verhoogde klaring van geslachtshormonen en wat doorbraakbloedingen en/of falen van de anticonceptie tot gevolg kan hebben. Behandeling Enzyminductie kan al worden geobserveerd na een paar dagen van de behandeling. De maximale enzyminductie wordt in het algemeen binnen een paar weken gezien. Na het stoppen van de therapie kan de enzyminductie nog wel 4 weken aanhouden. Kortdurende behandeling Vrouwen onder behandeling met enzym inducerende geneesmiddelen moeten naast een combinatie OAC tijdelijk een barrièremiddel gebruiken of een andere anticonceptiemethode kiezen. Het barrièremiddel moet tijdens de duur van de gelijktijdige geneesmiddelenbehandeling en nog 28 dagen na het stoppen van de behandeling gebruikt worden. (voor producten met de placebotabletten) Als de geneesmiddelenbehandeling doorloopt tot na het einde van de werkzame tabletten in de strip van het combinatie-oac, moeten de placebotabletten worden overgeslagen en moet direct met een volgende strip van het combinatie-oac worden gestart. Langdurige behandeling Bij vrouwen die een langdurige behandeling met leverenzym inducerende werkzame stoffen ondergaan, wordt een andere betrouwbare, niet hormonale anticonceptiemethode aangeraden In de literatuur zijn de volgende interacties vermeld. Stoffen die de klaring van combinatie-oac s verhogen (verminderde werkzaamheid van combinatie-oac s door enzyminductie, bijvoorbeeld: Barbituraten, bosentan, carbamazepine, fenytoine, primidon, rifampicine, en hiv-medicatie ritonavir, nevirapine en efavirenz en mogelijk ook felbamaat, griseofulvine, oxcarbazepine, topiramaat, en producten die het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Stoffen met variabele effecten op de klaring van combinatie-oac s: Veel combinaties van hiv-proteaseremmers en niet nucleoside reverse-transcriptase remmers, inclusief combinaties met HCV-remmers, kunnen, wanneer gelijktijdig toegediend met combinatie-oac s, de plasmaconcentraties van het oestrogeen of progestagenen verhogen of verlagen. In sommige gevallen kan het netto-effect van deze veranderingen klinisch relevant zijn. Daarom moet de voorschrijvende informatie van hiv/hcv-medicijnen die gelijktijdig worden toegediend worden geraadpleegd om potentiele interacties vast te stellen en alle daarmee samenhangende aanbevelingen. In geval van twijfel dient een extra barrièrevormende anticonceptiemethode te worden gebruikt door vrouwen die een behandeling ondergaan met een proteaseremmer of niet-nucleoside reverse-transcriptase remmers. De belangrijkste metabolieten van drospirenon in plasma bij de mens worden zonder tussenkomst van het cytochroom P450-systeem gevormd. Het is daarom niet te verwachten dat remmers van dit enzymsysteem het metabolisme van drospirenon beïnvloeden. 15

16 Invloed van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 op andere geneesmiddelen Orale anticonceptiva kunnen invloed hebben op het metabolisme van bepaalde andere werkzame stoffen. Daarom kunnen de plasma- en weefselconcentraties toenemen (bijv. ciclosporine) of afnemen (bijv. lamotrigine). Op basis van in vitro inhibitieonderzoek en in vivo interactieonderzoek bij vrouwelijke vrijwilligers die omeprazol, simvastatine en midazolam gebruikten als indicatorsubstraat, is een interactie van drospirenon bij doses van 3 mg met het metabolisme van andere werkzame stoffen onwaarschijnlijk. Andere vormen van interacties Bij patiënten zonder renale insufficiëntie werd bij gelijktijdig gebruik van drospirenon en ACEremmers of NSAID's geen significant effect op het serumkalium gezien. Desalniettemin is gelijktijdig gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 met aldosteronantagonisten of kaliumsparende diuretica niet onderzocht. In dit geval dient het serumkalium tijdens de eerste behandelingscyclus gecontroleerd te worden. Pharmacodynamische interacties Bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir, met of zonder ribavirine bevatten kan he risico op verhoogde ALAT-waarden toenemen (zie rubriek 4.3 en 4.4). Daarom moeten gebruiksters van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen (bijv. anticonceptiva met alleen progestageen of niet-hormonale methoden) voordat de behandeling met dit combinatiemiddel wordt gestart. Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 kan 2 weken na afloop van de behandeling met het combinatiemiddel worden hervat. Laboratoriumbepalingen Het gebruik van contraceptieve steroïden kan de uitslagen van bepaalde laboratoriumonderzoeken beïnvloeden, waaronder biochemische parameters van de functie van de lever, schildklier, bijnieren en nieren, plasmaconcentraties van (drager)eiwitten, bijv. corticosteroïdbindende globuline en lipide/lipoproteïnefracties, parameters van koolhydraatmetabolisme en parameters van stolling en fibrinolyse. Veranderingen blijven over het algemeen binnen het normale laboratoriumbereik. Drospirenon veroorzaakt een toename van de activiteit van plasmarenine en plasma-aldosteron, als gevolg van zijn lichte antimineralocorticoïde activiteit. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 is niet geïndiceerd tijdens de zwangerschap. Bij constatering van zwangerschap dient het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 onmiddellijk te worden gestaakt. Talrijke epidemiologische onderzoeken hebben geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen aangetoond bij kinderen van vrouwen die vóór de zwangerschap combinatie-oac s gebruikten. Er zijn geen teratogene effecten waargenomen toen combinatie-oac s per abuis waren ingenomen tijdens de zwangerschap. 16

17 Dieronderzoek heeft de aanwezigheid aangetoond van bijwerkingen tijdens de zwangerschap en de periode waarin borstvoeding wordt gegeven (zie rubriek 5.3). Op basis van deze gegevens kan een bijwerking ten gevolge van de hormonale werking van de werkzame stoffen niet worden uitgesloten. Op basis van ervaring met het gebruik van combinatie-oac s tijdens de zwangerschap werden geen bijwerkingen waargenomen bij mensen. Er zijn te weinig gegevens beschikbaar over het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 tijdens de zwangerschap om een conclusie te kunnen trekken over mogelijke bijwerkingen van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus of de pasgeborene. Er is geen epidemiologische bewijsmateriaal om conclusies te kunnen trekken. Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico van VTE in de periode na de bevalling wanneer het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 wordt hervat (zie rubriek 4.2 en 4.4). Borstvoeding Combinatie-OAC s kunnen de kwantitatieve en kwalitatieve samenstelling van moedermelk beïnvloeden. Daarom wordt het gebruik van combinatie-oac's over het algemeen niet aanbevolen totdat de moeder helemaal is gestopt met het geven van borstvoeding. Het gebruik van combinatie-oac s kan in verband worden gebracht met de uitscheiding van kleine hoeveelheden van deze steroïde anticonceptiva en/of de metabolieten hiervan in de melk, wat van invloed kan zijn op het kind. Vruchtbaarheid Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 is geïndiceerd voor de preventie van zwangerschap. Voor meer informatie over het effect op de vruchtbaarheid, zie rubriek Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij gebruiksters van combinatie-oac's zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Voor ernstige bijwerkingen bij gebruikers van combinatie-oac's, zie de rubriek 'Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik'. De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 : In de tabel staan de bijwerkingen per MedDRA systeem/orgaanklasse. De frequenties zijn gebaseerd op klinisch onderzoek. Orgaansysteem Frequentie van bijwerkingen Niet bekend vaak ( 1/100, soms ( 1/1.000, zelden ( (kan met de beschikbare 17

18 Infecties en parasitaire aandoeningen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Immuunsysteemaandoeningen Endocriene aandoeningen Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen <1/10) <1/100) 1/10.000,<1/1.000) gegevens niet worden bepaald) candidiasis emotionele labiliteit hoofdpijn nervositeit, slaperigheid, depressie duizeligheid, paresthesie anemie, trombocytemie allergische reacties endocriene aandoening toegenomen eetlust, gebrek aan eetlust, hyperkaliëmie, hyponatriëmie anorgasmie insomnia vertigo trillen droog oog, conjunctivitis, oogziekte overgevoeligheid 18

19 Orgaansysteem Frequentie van bijwerkingen Niet vaak ( 1/100, <1/10) soms ( 1/1.000, <1/100) zelden ( 1/10.000,<1/1.000) bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Hartaandoeningen tachycardie Bloedvataandoeningen Maagdarmstelselaandoeningen Lever- en galaandoeningen misselijkheid Migraine, spataderen, hypertensie abdominale pijn, braken, indigestie opgeblazen gevoel, gastritis, diarree Flebitis, bloedvataandoening, bloedneus, flauwvallen - Veneuze tromboembolische aandoeningen; - Arteriële tromboembolische aandoeningen; Abdominale distensie, maagdarmstelselaandoening, gastro-intestinale volheid, intestinale hernia, orale candidiase, constipatie, droge mond pijn in de galbuizen of galblaas, cholecystitis Huid- en onderhuidaandoeningen Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen acne, pruritus, uitslag rugpijn, pijn in de ledematen, spierkrampen chloasma, alopecia, dermatitis, acneïforme dermatitis, droge huid, erythema nodosum, hypertrichose, huidstriae, contactdermatitis, fotosensitieve dermatitis, knobbels in de huid erythema multiforme 19

20 Orgaansysteem Frequentie van bijwerkingen Niet bekend vaak ( 1/100, <1/10) soms ( 1/1.000, <1/100) zelden ( 1/10.000, <1/1.000) (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen pijnlijke borsten, metrorragie *, amenorroe vaginale candidiase, bekkenpijn, borstvergroting, fibrocysten in de borsten, uteriene / vaginale bloeding *, vaginale afscheiding, opvliegers, vaginitis, menstruatiestoornis, dysmenorroe, hypomenorroe, menorragie, vaginale droogte, verdacht uitstrijkje, verminderd libido zwakte, meer transpireren, oedeem (gegeneraliseerd oedeem, perifeer oedeem, faciaal oedeem) pijnlijke geslachtsgemeenschap vulvovaginitis, postcoïtale bloeding, onttrekkingsbloeding, cyste in de borst, hyperplasie van de borst, neoplasma van de borst, cervicale poliep, endometriumatrofie, ovariumcysten, verwijding van de uterus ongemak Onderzoeken verhoging van lichaamsgewicht verlaging van lichaamsgewicht * onregelmatig bloedverlies neemt gewoonlijk af bij voortgezette behandeling Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Er is een verhoogd risico waargenomen van arteriële en veneuze trombotische en tromboembolische voorvallen, waaronder myocardinfarct, beroerte, transiënte ischemische aanval, veneuze trombose en longembolie bij vrouwen die gecombineerde hormonale anticonceptiva gebruiken. Hier wordt nader op ingegaan in rubriek 4.4. De volgende ernstige bijwerkingen, die besproken zijn in rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, zijn gerapporteerd bij gebruiksters van combinatie- OAC s: 20

21 - Veneuze trombo-embolische aandoeningen; - Arteriële trombo-embolische aandoeningen; - Hypertensie; - Levertumoren; - Optreden of verslechtering van aandoeningen waarbij een verband met het gebruik van OAC's niet vaststaat: Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, epilepsie, uterien myoom, porfyrie, systemische lupus erythematosus, herpes gestationis, chorea van Sydenham, hemolytisch-uremisch syndroom, cholestatische geelzucht; - Chloasma; - Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen onderbreking van het gebruik van een combinatie-oac noodzakelijk maken totdat de leverwaarden weer genormaliseerd zijn. - Bij vrouwen met erfelijk angio-oedeem kunnen exogene oestrogenen symptomen van angiooedeem induceren of verergeren. Bij gebruiksters van OAC's wordt de diagnose borstkanker iets vaker gesteld. Omdat borstkanker bij vrouwen onder de 40 jaar zelden voorkomt, is het verhoogde aantal diagnoses klein ten opzichte van het totale risico van borstkanker. Het is niet bekend of er een oorzakelijk verband bestaat met het gebruik van combinatie-oac's. Voor meer informatie, zie rubriek 4.3 en 4.4. Melden van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb; website: Overdosering Er is nog geen ervaring met overdosering met Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan Op basis van algemene ervaring met combinatie-oac's, zijn de symptomen die mogelijk in dit geval kunnen optreden: misselijkheid, braken en, bij jonge meisjes, lichte vaginale bloeding. Er zijn geen antidota en verdere behandeling dient symptomatisch te zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Progestagenen en oestrogenen, vaste combinaties, ATCcode: G03AA 12 Pearl Index voor falen van de methode: 0,41 (bovenste, tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsgrens: 0,85). Totale Pearl Index (falen van de methode + falen gebruikster): 0,80 (bovenste, tweezijdige 95%- betrouwbaarheidsgrens: 1,30). 21

22 De anticonceptieve werking van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 is gebaseerd op interactie van verschillende factoren, waarvan remming van de ovulatie en veranderingen in het endometrium van de cervix de belangrijkste zijn. In een ovulatie-inhibitiestudie van 3 behandelingscycli, waarin een 24-daags regime met Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 werd vergeleken met een 21-daags regime, werd het 24-daagse schema geassocieerd met een sterkere onderdrukking van de follikelgroei. Na de opzettelijke introductie van doseringsfouten tijdens de derde behandelingscyclus was de ovariumactiviteit hoger bij vrouwen met het 21-daagse regime. In de eerste maand na het stoppen met de behandeling keerde bij 91,8% van de vrouwen die het 24-daagse regime voltooiden terug naar het niveau van vóór de behandeling. Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 is een combinatie-oac met ethinylestradiol en het progestageen drospirenon. Bij een therapeutische dosering bezit drospirenon ook antiandrogene en lichte antimineralocorticoïde eigenschappen. Drospirenon heeft geen oestrogene, glucocorticoïde en antiglucocorticoïde eigenschappen. Dit geeft drospirenon een farmacologisch profiel dat sterk overeenkomt met het natuurlijke hormoon progesteron. Vanuit klinische studies zijn er aanwijzingen dat de licht antimineralocorticoïde eigenschappen van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 tot een mild antimineralocorticoïde effect leiden. Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies uitgevoerd in meerdere centra, om de werkzaamheid en veiligheid van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 bij vrouwen met matige acne vulgaris te beoordelen. Vergeleken met placebo vertoonde Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 24+4 na zes maanden behandeling een statistisch significant grotere vermindering van 15,6% (49,3% versus 33,7%) bij inflammatoire laesies, 18,5% (40,6% versus 22,1%) bij niet-inflammatoire laesies en 16,5% (44,6% vs. 28,1%) in het totale aantal laesies. Bovendien was een hoger percentage vrouwen, 11,8% (18,6% vs. 6,8%), schoon of bijna schoon op de Investigator s Static Global Assessment (ISGA)-schaal. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Drospirenon Absorptie Na orale toediening wordt drospirenon snel en vrijwel volledig geabsorbeerd. Na een eenmalige inname wordt na ongeveer 1-2 uur een serumpiek van ongeveer 38 ng/ml bereikt. De biologische beschikbaarheid ligt tussen 76 en 85 %. Gelijktijdige inname van voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van drospirenon. Distributie Na orale toediening neemt de drospirenonspiegel in het serum af met een terminale halfwaardetijd van 31 uur. Drospirenon bindt aan plasma-albumine en bindt niet aan geslachtshormoon bindend globuline (SHBG) of aan cortisol bindend globuline (CBG). Slechts 3-22