Elke tablet bevat 150 microgram desogestrel en 20 microgram ethinylestradiol.

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL DENISE 20, 150 microgram / 20 microgram tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 150 microgram desogestrel en 20 microgram ethinylestradiol. Hulpstoffen met bekend effect: een niet-omhulde tablet bevat 58 mg watervrije lactose. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet Elke tablet is rond, wit tot beige, 5,00 mm, niet omhuld, biconvex, met de ingeslagen code 141 aan één zijde en de andere zijde blanco. 1/22

2 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Orale anticonceptie Bij de beslissing om DENISE 20 voor te schrijven moet rekening worden gehouden met de individuele huidige risicofactoren van de vrouw, vooral die voor veneuze trombo-embolie (VTE), en moet het risico van VTE bij DENISE 20 worden vergeleken met dat van andere CHC's (zie rubrieken 4.3 en 4.4). 4.2 Dosering en wijze en toediening Dosering Hoe DENISE 20 te gebruiken De tabletten moeten dagelijks rond dezelfde tijd worden ingenomen, indien nodig met een beetje vloeistof, in de volgorde die op de strip wordt getoond. 21 dagen lang wordt elke dag een tablet ingenomen. Na een tabletvrij interval van 7 dagen, waarin meestal een onttrekkingsbloeding optreedt, wordt met een volgende strip gestart. De onttrekkingsbloeding begint meestal op dag 2-3 na de laatste tablet en houdt mogelijk nog aan als met de volgende strip wordt begonnen. Hoe met DENISE 20 te beginnen Geen hormonale anticonceptiva gebruikt (in de afgelopen maand) Het innemen van tabletten moet beginnen op dag 1 van de natuurlijke cyclus van de vrouw (d.w.z. de eerste dag van haar menstruele bloeding). Met het innemen van tabletten mag ook worden begonnen op dag 2-5, maar voor de eerste cyclus wordt gelijktijdig gebruik van een barrièremethode gedurende de eerste 7 dagen van tabletinname aanbevolen. Overstap van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum (gecombineerd oraal anticonceptivum (combinatie-oac), vaginale ring of transdermale pleister) 2/22

3 De vrouw start bij voorkeur met DENISE 20 op de dag na de laatste actieve tablet (de laatste tablet met de werkzame stoffen) van haar vorig combinatie-oac, maar niet later dan de dag na het gebruikelijke interval zonder tabletten of met placebotabletten van haar vorig combinatie-oac. Als een vaginale ring of transdermale pleister gebruikt is, start de vrouw met DENISE 20 bij voorkeur op de dag dat deze wordt verwijderd, maar niet later dan wanneer deze weer geplaatst zou moeten worden. Overstap van een methode met alleen progestageen (minipil, injectie, implantaat) of van een spiraaltje dat progestageen afgeeft De vrouw kan elke dag overstappen van de minipil (van een implantaat of spiraaltje op de dag van verwijdering; van een injectie als de volgende injectie toegediend zou moeten worden) maar moet in al deze gevallen geadviseerd worden om daarnaast gedurende de eerste 7 dagen van tabletgebruik een aanvullende barrièremethode te gebruiken. Na abortus in het eerste trimester De vrouw mag direct beginnen. In dat geval hoeft zij geen extra anticonceptie toe te passen. Na een bevalling of abortus in het tweede trimester De vrouw moet geadviseerd worden om te beginnen tussen dag 21 tot 28 na de bevalling of abortus in het tweede trimester. Als zij later begint, moet de vrouw geadviseerd worden om gedurende de eerste 7 dagen aanvullend een barrièremethode te gebruiken. Maar als geslachtsgemeenschap al heeft plaatsgevonden, moet zwangerschap vóór de feitelijke start van het gebruik van het combinatie-oac worden uitgesloten, of de vrouw moet haar eerste menstruatie afwachten. Voor vrouwen die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6. Wat te doen als tabletten zijn vergeten Als de gebruikster minder dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, is de anticonceptieve bescherming niet verminderd. De vrouw moet de tablet innemen zodra zij hieraan denkt en moet volgende tabletten op het gebruikelijke tijdstip innemen. 3/22

4 Als ze meer dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, kan de anticonceptieve bescherming verminderd zijn. Bij vergeten tabletten gelden de volgende twee basisregels: 1. het innemen van tabletten mag nooit langer worden onderbroken dan 7 dagen 2. voor adequate onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as is minimaal 7 dagen ononderbroken tabletinname vereist. In de dagelijkse praktijk kan dus het volgende advies worden gegeven: Week 1 De gebruikster moet de laatste vergeten tablet innemen zodra zij hieraan denkt, zelfs als dat betekent dat ze twee tabletten tegelijkertijd inneemt. Volgende tabletten neemt ze op het gebruikelijke tijdstip in. Daarnaast moet de eerstvolgende 7 dagen een barrièremethode worden gebruikt zoals een condoom. Als in de voorgaande 7 dagen gemeenschap heeft plaatsgevonden, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een zwangerschap. Hoe meer tabletten vergeten zijn en hoe dichter bij het normale tabletvrije interval, hoe hoger de kans op zwangerschap. Week 2 De gebruikster moet de laatste vergeten tablet innemen zodra ze hieraan denkt, zelfs als dit betekent dat ze twee tabletten tegelijkertijd inneemt. Volgende tabletten neemt ze op het gebruikelijke tijdstip in. Als de vrouw op de 7 dagen vóór de eerste vergeten tablet haar tabletten correct heeft ingenomen, hoeft zij geen extra anticonceptie toe te passen. Maar als zij meer dan 1 tablet heeft vergeten, moet de vrouw aangeraden worden om 7 dagen lang extra voorzorgen te nemen. Week 3 Gezien het naderende tabletvrije interval van 7 dagen, is de kans groot dat de betrouwbaarheid verminderd is. Maar door het innameschema van de tabletten aan te passen kan vermindering van de anticonceptieve bescherming nog steeds worden voorkomen. Door voor één van de twee volgende opties te kiezen, hoeft er geen extra anticonceptie te worden toegepast, mits de vrouw op de 7 dagen vóór de eerste vergeten tablet alle tabletten correct heeft ingenomen. Als dat niet het geval is, moet ze voor de eerste van de twee opties kiezen en de eerstvolgende 7 dagen daarnaast ook extra maatregelen nemen. 1. De gebruikster moet de laatste vergeten tablet innemen zodra ze hieraan denkt, zelfs als dit betekent dat ze twee tabletten tegelijkertijd inneemt. Volgende tabletten neemt ze op het gebruikelijke tijdstip in. De volgende strip moet worden gestart zodra de huidige strip op is, dus er moet geen tijdruimte zijn tussen twee strips. De gebruikster zal waarschijnlijk geen onttrekkingsbloeding krijgen tot het einde van de tweede strip, maar op dagen dat zij de tabletten inneemt kan zij wel spotting of doorbraakbloedingen krijgen. 2. De vrouw mag ook geadviseerd worden om te stoppen met het innemen van tabletten uit de huidige strip. Ze moet dan een tabletvrije periode van maximaal 7 dagen inlassen, inclusief de dagen dat zij tabletten was vergeten, en dan met de volgende strip doorgaan. 4/22

5 Als de vrouw tabletten heeft vergeten en tijdens het eerste normale tabletvrije interval geen onttrekkingsbloeding krijgt, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een zwangerschap. Wat te doen bij gastro-intestinale stoornissen Als er ernstige gastro-intestinale stoornissen optreden (bijvoorbeeld braken of diarree) kan de absorptie onvolledig zijn en moet aanvullende anticonceptie worden toegepast. Als het braken binnen 3-4 uur na inname van een tablet optreedt, moet een nieuwe (vervangende) tablet zo snel mogelijk worden ingenomen. De nieuwe tablet moet waar mogelijk binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van inname worden ingenomen. Als er meer dan 12 uur voorbij gaan, geldt het advies voor gemiste tabletten onder Wat te doen als tabletten zijn vergeten. Als de vrouw haar normale innameschema voor de tabletten niet wil aanpassen, moet zij de extra tablet(ten) uit een andere strip innemen. Een onttrekkingsbloeding uitstellen Om een menstruatie uit te stellen, moet de vrouw zonder tabletvrij interval met een volgende strip DENISE 20 doorgaan. Dit uitstel kan zolang als gewenst worden voortgezet tot de tweede strip op is. Tijdens het uitstel kan de vrouw doorbraakbloedingen of spotting krijgen. Na het gebruikelijke tabletvrije interval van 7 dagen wordt regelmatige inname van DENISE 20 hervat. Om de menstruatie op te schuiven naar een andere dag van de week dan in haar huidige schema, kan de vrouw geadviseerd worden om het komende tabletvrije interval met zoveel dagen als zij zelf wil te bekorten. Hoe korter het interval, hoe groter de kans dat ze geen onttrekkingsbloeding krijgt en tijdens gebruik van de volgende strip een doorbraakbloeding of spotting krijgt (net als met het uitstellen van een menstruatie). Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van desogestrel bij adolescenten jonger dan 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Oraal gebruik 4.3 Contra-indicaties Gecombineerde hormonale anticonceptiva mogen in de volgende situaties niet worden gebruikt. Als één van deze aandoeningen voor het eerst optreedt tijdens gebruik van het gecombineerde hormonale anticonceptivum, moet het gebruik van het product direct worden stopgezet. - Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. - Aanwezigheid of risico van veneuze trombo-embolie (VTE). o Veneuze trombo-embolie bestaande VTE (bij gebruik van anticoagulantia) of voorgeschiedenis daarvan (bv. diepe veneuze trombose [DVT] of longembolie [PE]) 5/22

6 o Bekende erfelijke of verworven vatbaarheid voor veneuze trombo-embolie, zoals APC-weerstand, (inclusief factor V Leiden), antitrombine-iii-deficiëntie, proteïne C- deficiëntie, proteïne S-deficiëntie o Een grote operatie met langdurige immobilisatie (zie rubriek 4.4) o Een hoog risico op veneuze trombo-embolie door de aanwezigheid van meervoudige risicofactoren (zie rubriek 4.4) - Aanwezigheid of risico van arteriële trombo-embolie (ATE). o Arteriële trombo-embolie bestaande arteriële trombo-embolie, voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolie (bv. myocardinfarct) of prodromale toestand (bv. angina pectoris) o Cerebrovasculaire aandoening recente beroerte, voorgeschiedenis van beroerte of prodromale toestand (bv. voorbijgaande ischemische aanval, TIA) o Bekende erfelijke of verworven vatbaarheid voor arteriële trombo-embolie, zoals hyperhomocysteïnemie en antifosfolipide-antilichamen (anticardiolipine-antilichamen, lupus anticoagulans). o Voorgeschiedenis van migraine met focale neurologische symptomen. o Een hoog risico op arteriële trombo-embolie door meervoudige risicofactoren (zie rubriek 4.4) of de aanwezigheid van één ernstige risicofactor zoals: o diabetes mellitus met vasculaire symptomen o ernstige hypertensie o ernstige dyslipoproteïnemie - Pancreatitis of voorgeschiedenis daarvan, indien samenhangend met ernstige hypertriglyceridemie, - Ernstig leverlijden, nu of in het verleden, zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn, - Levertumoren (benigne of maligne), nu of in het verleden. - Bekende of vermoede, door geslachtshormonen beïnvloede maligniteiten (bv. van de geslachtsorganen of de borsten), - Endometriumhyperplasie. - Niet-gediagnosticeerde vaginale bloeding. - Denise 20 is gecontra-indiceerd voor gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten (zie rubriek 4.4 en 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen Als een van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren aanwezig is, moet de geschiktheid van DENISE 20 met de vrouw besproken worden. Bij verergering, of eerste optreden van een van deze aandoeningen of risicofactoren moet de vrouw het advies krijgen om eerst contact op te nemen met haar arts om te bepalen of het gebruik van DENISE 20 stopgezet moet worden. 6/22

7 Circulatiestoornissen Risico op veneuze trombo-embolie (VTE) Het gebruik van een CHC geeft in vergelijking met geen gebruik een hoger risico op veneuze trombo-embolie (VTE). Producten met levonorgestrel, norgestimaat of norethisteron worden gecorreleerd aan het laagste risico op VTE. Andere producten zoals DENISE 20 kunnen een risiconiveau hebben tot tweemaal zo hoog.. De beslissing om een ander product te gebruiken dan één met het laagste risico op VTE mag alleen genomen worden na overleg met de vrouw om te garanderen dat ze weet wat het risico op VTE met DENISE 20 is, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden, en dat haar risico op VTE het hoogste is in het eerste jaar dat ze dit middel gebruikt. Er zijn ook aanwijzingen dat het risico hoger is als een CHC opnieuw wordt ingenomen na een onderbreking van 4 weken of langer. Bij vrouwen die geen CHC gebruiken en niet zwanger zijn, krijgen ongeveer 2 van de een VTE over de periode van één jaar. Bij elke individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder). Naar schatting 1 zouden van de vrouwen die een CHC met desogestrel gebruiken, tussen 9 en 12 vrouwen binnen een jaar een VTE krijgen; dit staat in vergelijking tot 6 2 vrouwen die een levonorgestrelhoudend CHC gebruiken. In beide gevallen is het aantal VTE's per jaar lager dan het verwachte aantal tijdens de zwangerschap of in de postpartumperiode. VTE kan dodelijk zijn in 1-2% van de gevallen. Aantal VTE-voorvallen per vrouwen in één jaar 1 Deze incidentie werden geschat uit de totaliteit aan epidemiologische onderzoeksgegevens, met gebruik van het relatieve risico voor de verschillende producten vergeleken met levonorgestrelhoudende CHC s. 2 Het middelpunt van het bereik van 5-7 per vrouwjaren, op basis van een relatief risico voor CHC s met levonorgestrel ten opzichte van niet gebruik van ongeveer 2,3 tot 3,6 7/22

8 Uiterst zelden is bij gebruiksters van CHC s het optreden gemeld van trombose in andere bloedvaten zoals de hepatische, mesenteriale, renale of retinale venen of arteriën. Risicofactoren voor VTE Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van CHC kan aanzienlijk stijgen bij vrouwen met aanvullende risicofactoren, vooral als er meerdere risicofactoren zijn (zie tabel). DENISE 20 is gecontra-indiceerd als de vrouw meerdere risicofactoren vertoont die haar risico op een veneuze trombose verhogen (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor vertoont, is het mogelijk dat het resulterende risico hoger is dan de som van de individuele factoren in dit geval moet er rekening gehouden worden met haar totale risico op VTE. Als overwogen wordt dat de baten niet opwegen tegen de risico's, mag er geen CHC voorgeschreven worden (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicofactoren voor VTE Risicofactor Obesitas (BMI boven 30 kg/m²) Opmerking Het risico stijgt aanzienlijk met de BMI. Vooral belangrijk om rekening mee te houden als er ook andere risicofactoren aanwezig zijn. 8/22

9 Langdurige immobilisatie, zware operatie, elke operatie aan de benen of het bekken, neurochirurgie of ernstig trauma Opmerking: tijdelijke immobilisatie, inclusief vliegreis > 4 uur kan ook een risicofactor zijn voor VTE, vooral bij vrouwen met andere risicofactoren Een positieve familiale voorgeschiedenis (veneuze trombo-embolie bij een broer of zus of ouder vooral op een vrij jonge leeftijd (bv. vóór 50 jaar)). Andere aandoeningen die gecorreleerd worden met VTE Met toenemende leeftijd In deze situaties is raadzaam om te stoppen met de pleister/pil/ring (in het geval van electieve chirurgie ten minste vier weken op voorhand) en pas opnieuw te beginnen twee weken na volledige remobilisatie. Er moet dan een andere contraceptiemethode gebruikt worden om een ongeplande zwangerschap te vermijden. Een antitrombotische behandeling moet overwogen worden als DENISE 20 niet op voorhand werd stopgezet. Als een erfelijke aanleg vermoed wordt, moet de vrouw doorverwezen worden naar een specialist voor advies voordat er een besluit wordt genomen over het gebruik van een CHC. Kanker, systemische lupus erythematodes, hemolytisch uremisch syndroom, chronische darmaandoening (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) en sikkelcelanemie Vooral boven 35 jaar 9/22

10 Er is geen consensus over de mogelijke rol van spataderen en oppervlakkige tromboflebitis bij het ontstaan of de progressie van veneuze trombose. Er moet rekening gehouden worden met een hoger risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap, en vooral in de periode van 6 weken van het puerperium (voor informatie over Zwangerschap en borstvoeding zie rubriek 4.6). Symptomen van VTE (diepe veneuze trombose en longembolie) Vrouwen moeten het advies krijgen om bij symptomen met spoed een arts te raadplegen en deze te informeren dat ze een CHC gebruiken. Symptomen van diepe veneuze trombose (DVT) kunnen omvatten: - unilaterale zwelling van het been en/of de voet of langs een ader in het been; - pijn of gevoeligheid in het been die alleen optreedt bij het staan of stappen, - meer warmte in het aangedane been; rode of verkleurde huid op het been. Symptomen van longembolie (PE) kunnen omvatten: - een plots begin van onverklaarbare kortademigheid of snelle ademhaling; - plots hoesten die gepaard kan gaan met hemoptoë; - stekende pijn op de borst; - ernstige ijlhoofdigheid of duizeligheid; - snelle of onregelmatige hartslag. Sommige van deze symptomen (bv. kortademigheid, hoesten ) zijn niet specifiek en kunnen verkeerd geïnterpreteerd worden als zeer gewone of minder ernstige voorvallen (bv. infecties van de ademhalingswegen). Andere tekenen van vasculaire occlusie kunnen zijn: plotse pijn, zwelling en lichte blauwe verkleuring van een extremiteit. Als de occlusie optreedt in het oog kunnen de symptomen gaan van pijnloze gezichtsvertroebeling tot verlies van zicht. Soms kan het zichtverlies bijna onmiddellijk optreden. Risico op arteriële trombo-embolie (ATE) Epidemiologische studies hebben het gebruik van CHC's in verband gebracht met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of cerebrovasculaire accidenten (bv. voorbijgaande ischemische aanval, beroerte). Arteriële trombo-embolische voorvallen kunnen dodelijk zijn. Risicofactoren voor ATE Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of op cerebrovasculaire accidenten bij CHCgebruiksters is hoger bij vrouwen met risicofactoren (zie tabel). DENISE 20 is gecontra-indiceerd als een vrouw één ernstige of meervoudige risicofactoren heeft voor ATE waardoor ze een hoger risico loopt op arteriële trombose (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor vertoont, is het mogelijk dat het resulterende risico hoger is dan de som van de individuele factoren in dit geval moet er rekening gehouden worden met haar totale risico. Als geoordeeld wordt dat de baten niet opwegen tegen de risico's, mag er geen CHC voorgeschreven worden (zie rubriek 4.3). Risicofactor Opmerking 10/22

11 Symptomen van ATE Vrouwen moeten het advies krijgen om bij symptomen met spoed een arts te raadplegen en deze te informeren dat ze een CHC gebruiken. Symptomen van een cerebrovasculair accident kunnen zijn: - plotse gevoelloosheid of zwakte in gezicht, arm of been, vooral aan één kant van het lichaam; - plotse gangstoornissen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie; - plotse verwardheid, spraak- of begripsmoeilijkheden; - plotse moeilijkheden om te zien met één of beide ogen; - plotse ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak; - bewustzijnsverlies of flauwvallen met of zonder toeval. Tijdelijke symptomen wijzen erop dat het voorval een voorbijgaande ischemische aanval is (TIA). Symptomen van myocardinfarct (MI) kunnen omvatten: - pijn, ongemak, druk, zwaar gevoel, vol of beklemd gevoel op de borstkas, in de arm of onder het borstbeen - ongemak uitstralend naar de rug, kaak, keel, arm, maag; - gevoel van volle buik, slechte vertering of verstikking; - transpireren, misselijkheid, braken of duizeligheid; - extreme zwakte, angst of kortademigheid; - snelle of onregelmatige hartslag. Tumoren - Epidemiologisch onderzoek wijst erop dat langdurig gebruik van orale anticonceptie een risicofactor vertoont voor de ontwikkeling van baarmoederhalskanker bij vrouwen die geïnfecteerd zijn met humaan papillomavirus (HPV). Er is echter nog geen zekerheid omtrent de mate waarin deze bevinding beïnvloed wordt door verwarrende effecten (bv. verschillen in aantal geslachtspartners of in het gebruik van barrièrecontraceptiva). - Een meta-analyse van 54 epidemiologische studies heeft laten zien dat bij vrouwen die een combinatie-oac gebruiken een licht verhoogd relatief risico bestaat dat borstkanker wordt gediagnosticeerd (RR = 1,24). Dit verhoogde risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na het stoppen met het OAC. Omdat borstkanker zelden voorkomt bij vrouwen beneden de 40 jaar, is het extra aantal borstkankerdiagnoses bij vrouwen die een combinatie-oac gebruiken of in een recent verleden gebruikt hebben, klein ten opzichte van het levenslange risico van borstkanker. Deze studies geven geen bewijzen voor causaliteit. Het waargenomen verhoogde risicopatroon zou het gevolg kunnen zijn van een vroegere diagnose van borstkanker bij combinatie-oacgebruiksters, van de biologische effecten van combinatie-oac's, of van een combinatie van beide. Er is een tendens dat borstkanker, gediagnosticeerd bij vrouwen die ooit een combinatie-oac hebben gebruikt, zich klinisch in een minder vergevorderd stadium bevindt dan kanker gediagnosticeerd bij vrouwen die nooit een combinatie-oac hebben gebruikt. 11/22

12 - Bij gebruiksters van combinatie-oac s zijn zeldzame gevallen van goedaardige levertumoren en nog zeldzamer gevallen van kwaadaardige levertumoren gerapporteerd. Incidenteel hebben deze tumoren tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen geleid. Een levertumor moet in de differentiaaldiagnose worden meegenomen als bij vrouwen die combinatie-oac's gebruiken sprake is van hevige pijn boven in de buik, leververgroting of verschijnselen die wijzen op een intra-abdominale bloeding. Bij gebruik van de hoger gedoseerde combinatie-oac s (50 µg ethinylestradiol) is het risico op endometrium- en ovariumkanker verminderd. Of dit ook geldt voor lager gedoseerde combinatie- OAC s moet nog worden bevestigd. Verhoogde ALAT-waarden Tijdens klinische onderzoeken waarin patiënten met een hepatitis C-virus (HCV) infectie werden behandeld met de geneesmiddelen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, kwam een transaminase (ALAT)-verhoging van meer dan 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.3 en 4.5). Andere aandoeningen - Bij vrouwen met hypertriglyceridemie, of een positieve familieanamnese hiervan kan een verhoogd risico op pancreatitis bestaan als zij een combinatie-oac gebruiken. - Hoewel bij veel vrouwen die combinatie-oac's gebruiken geringe verhogingen van de bloeddruk worden gerapporteerd, zijn klinisch relevante bloeddrukstijgingen zeldzaam. Alleen in deze zeldzame gevallen is directe stopzetting van een combinatie-oac gerechtvaardigd. Een definitieve relatie tussen het gebruik van combinatie-oac s en klinische hypertensie is niet aangetoond. Indien tijdens het gebruik van een combinatie-oac hypertensie of een constante bloeddrukstijging niet voldoende op een antihypertensieve therapie reageert, dient het gebruik van een combinatie- OAC te worden gestaakt. Waar dat passend wordt geacht, kan het gebruik van het combinatie- OAC worden hervat als met antihypertensieve therapie normale bloeddrukwaarden kunnen worden bereikt. - Over de volgende aandoeningen is gerapporteerd dat ze kunnen optreden of kunnen verslechteren tijdens de zwangerschap en tijdens het gebruik van combinatie-oac s maar er is geen eenduidig bewijs dat er verband bestaat met het gebruik van combinatie-oac's: aan cholestase gerelateerde geelzucht en/of pruritus; galsteenvorming; porfyrie; systemische lupus erythematosus; hemolytisch uremisch syndroom; chorea van Sydenham; herpes gestationis; aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies, (erfelijk) angio-oedeem. - Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen een onderbreking van het gebruik van een combinatie-oac noodzakelijk maken totdat de leverfunctiewaarden genormaliseerd zijn. Als cholestatische geelzucht optreedt nadat dit eerder is opgetreden tijdens een zwangerschap of vroeger gebruik van geslachtshormonen, dient het gebruik van een combinatie-oac te worden gestaakt. 12/22

13 - Hoewel combinatie-oac s een effect kunnen hebben op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie, is er geen bewijs dat dit een verandering van het therapeutische regime noodzakelijk maakt bij diabetespatiënten die combinatie-oac s gebruiken. Echter, vrouwen met diabetes moeten tijdens het gebruik van een combinatie-oac onder zorgvuldige controle blijven. - Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa werden in verband gebracht met het gebruik van de combinatiepil. - Verergering van endogene depressie en epilepsie zijn in verband gebracht met gebruik van combinatie-oac. - Chloasma kan een enkele maal optreden, met name bij vrouwen met chloasma gravidarum in de anamnese. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of uvstraling te vermijden zolang ze een combinatie-oac gebruiken. DENISE 20 bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Medisch onderzoek en controle Voordat met het gebruik van DENISE 20 begonnen en ook wanneer het gebruik na een onderbreking wordt hervat, moet een volledige anamnese (inclusief familiegeschiedenis) worden afgenomen en moet zwangerschap worden uitgesloten. De bloeddruk moet worden gemeten en er moet een lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd op geleide van de contra-indicaties (rubriek 4.3) en waarschuwingen (rubriek 4.4). Het is belangrijk om de aandacht van de vrouw te vestigen op de informatie over veneuze en arteriële trombose, inclusief het risico van DENISE 20 vergeleken met andere CHC's, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en maatregelen ingeval van een vermoede trombose. De vrouw moet ook worden geïnstrueerd om de bijsluiter goed te lezen en zich te houden aan het gegeven advies. De frequentie en aard van de onderzoeken dienen gebaseerd te zijn op gangbare praktijkrichtlijnen en op individuele basis te worden aangepast. Vrouwen dienen erop te worden gewezen dat hormonale anticonceptiva niet beschermen tegen hiv-infecties (aids) en andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Verminderde betrouwbaarheid De betrouwbaarheid van combinatie-oac s kan verminderd zijn bij het vergeten in te nemen van tabletten (rubriek 4.2), bij gastro-intestinale stoornissen (rubriek 4.2) of het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen (rubriek 4.5). Kruidenbereidingen met Sint-Janskruid (Hypericum perforatum) mogen niet gebruikt worden tijdens het gebruik van DENISE 20 omwille van het risico op verlaagde plasmaconcentraties en verminderde klinische effecten van DENISE 20 (zie rubriek 4.5). Verminderde cycluscontrole 13/22

14 Bij alle combinatie-oac s kan onregelmatig bloedverlies (spotting of doorbraakbloeding) optreden, vooral tijdens de eerste maanden van het gebruik. Daarom is een beoordeling van onregelmatig bloedverlies pas zinvol na een aanpassingsperiode van ongeveer drie cycli. Als het onregelmatige bloedverlies langer aanhoudt of pas optreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, moet rekening gehouden worden met een niet-hormonale oorzaak en zijn afdoende diagnostische maatregelen geïndiceerd om een maligniteit of een zwangerschap uit te sluiten. Dit kan curettage betekenen. Bij sommige vrouwen kan het voorkomen dat er geen onttrekkingsbloeding optreedt tijdens de tabletvrije periode. Als het combinatie-oac volgens de aanwijzingen in rubriek 4.2 is ingenomen, is het onwaarschijnlijk dat de vrouw zwanger is. Als het combinatie-oac echter niet volgens deze aanwijzingen is ingenomen in de periode voorafgaand aan de eerste uitgebleven onttrekkingsbloeding of als er twee keer geen onttrekkingsbloeding optreedt, moet zwangerschap worden uitgesloten voordat gebruik van het combinatie-oac wordt voortgezet. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Invloed van andere geneesmiddelen op DENISE 20 Interacties tussen OAC s en andere geneesmiddelen kunnen doorbraakbloedingen en zwangerschap tot gevolg hebben. In de literatuur worden de volgende interacties gemeld. Levermetabolisme Er kunnen interacties optreden met geneesmiddelen die microsomale enzymen induceren, wat kan leiden tot een verhoogde klaring van geslachtshormonen (bijvoorbeeld hydantoïnes, barbituraten, primidon, bosentan, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, en mogelijk ook oxcarbazepine, modafinil, topiramaat, felbamaat, griseofulvine en preparaten met sint-janskruid ).Ook hivproteaseremmers met een inducerend potentieel (bv. ritonavir en nelfinavir) en non-nucleoside reverse transcriptaseremmers (bv. nevirapine en efavirenz), kunnen het levermetabolisme beïnvloeden. In het algemeen duurt het ongeveer 2-3 weken voordat de enzyminductie maximaal is, maar vervolgens kan deze na het stoppen van de therapie nog wel 4 weken aanhouden. Behandeling Vrouwen die behandeld worden met deze geneesmiddelen, moeten tijdelijk een barrièremethode gebruiken naast de combinatie-oac, of een andere contraceptiemethode kiezen. Bij gelijktijdig gebruik van microsomale enzyminducerende geneesmiddelen moet de barrièremethode gebruikt worden tot nog 28 dagen na hun stopzetting. In geval van langdurige behandeling met microsomale enzyminducerende geneesmiddelen moet een andere contraceptiemethode overwogen worden. Als de gelijktijdige behandeling tot na het einde van de tabletten in de combinatie-oac-strip voortduurt, dan moet de volgende strip gestart worden zonder het gebruikelijke tabletvrije interval. Invloed van DENISE 20 op andere geneesmiddelen 14/22

15 Orale anticonceptiva kunnen invloed hebben op het metabolisme van bepaalde andere werkzame stoffen. Daarom kunnen de plasma- en weefselconcentraties toenemen (bijvoorbeeld cyclosporine) of afnemen (bijvoorbeeld lamotrigine). Opmerking: De wetenschappelijke bijsluiters van de gelijktijdige medicatie moeten geraadpleegd worden om mogelijke interacties te identificeren. Laboratoriumonderzoeken Het gebruik van anticonceptieve steroïden kan de uitslagen van bepaalde laboratoriumonderzoeken beïnvloeden, waaronder biochemische parameters van de functie van de lever, schildklier, bijnieren en nieren; plasmaconcentraties van (drager)eiwitten, bijvoorbeeld corticosteroïd-bindende globuline en lipide/lipoproteïnefracties, parameters van koolhydraatmetabolisme en parameters van stolling en fibrinolyse. Veranderingen blijven over het algemeen binnen het normale laboratoriumbereik. Farmacodynamische interacties Bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten, met of zonder ribavirine, kan het risico op verhoogde ALAT-waarden toenemen (zie rubriek 4.3 en 4.4). Daarom moeten gebruiksters van Denise 20 op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen (bijv. anticonceptiva met alleen progestageen of niet-hormonale methoden) voordat de behandeling met dit combinatiemiddel wordt gestart. Denise 20 kan 2 weken na afloop van de behandeling met het combinatiemiddel worden hervat. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap DENISE 20 is niet geïndiceerd bij zwangerschap. Als tijdens gebruik van DENISE 20 zwangerschap optreedt, moet verder gebruik worden stopgezet. De meeste epidemiologische onderzoeken hebben echter geen verhoogd risico op geboorteafwijkingen vastgesteld bij kinderen die werden geboren uit vrouwen die combinatie- OAC's vóór de zwangerschap gebruikten, en ook geen teratogeen effect als combinatie-oac s per ongeluk tijdens de zwangerschap werden gebruikt. Er moet rekening gehouden worden met het hogere risico op VTE tijdens de postpartumperiode als er opnieuw gestart wordt met DENISE 20 (zie rubrieken 4.2 en 4.4). Borstvoeding De borstvoeding kan door het gebruik van combinatie-oac s worden beïnvloed omdat ze de kwantiteit van de moedermelk kunnen verminderen en de samenstelling ervan veranderen. Daarom wordt het gebruik van combinatie-oac s over het algemeen niet aanbevolen totdat de moeder helemaal is gestopt met het geven van borstvoeding. Kleine hoeveelheden van de anticonceptieve steroïden en/of hun metabolieten kunnen tijdens gebruik van combinatie-oac s met de moedermelk worden uitgescheiden, maar er zijn geen aanwijzingen dat een schadelijke invloed heeft op de gezondheid van het kind. 15/22

16 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er zijn geen effecten op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen waargenomen. 4.8 Bijwerkingen Zoals met alle combinatiepillen, kunnen er veranderingen optreden in vaginale bloedingspatronen, vooral tijdens de eerste maanden van het gebruik. Dit kan veranderingen omvatten in bloedingsfrequentie (uitblijven, minder, vaker of doorlopend), in intensiteit (verminderd of toegenomen) of in duur. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen Een hoger risico op arteriële en veneuze trombotische en trombo-embolische voorvallen, inclusief myocardinfarct, beroerte, voorbijgaande ischemische aanvallen, veneuze trombose en longembolie werd waargenomen bij vrouwen die CHC's gebruiken. Dit wordt meer gedetailleerd besproken in rubriek 4.4. Mogelijk hiermee verband houdende bijwerkingen die werden gemeld bij gebruiksters van DENISE 20 of combinatie-oac s over het algemeen worden opgesomd in de tabel hieronder*. Alle bijwerkingen worden opgesomd volgens systeem/orgaanklassen en frequentie: Vaak ( 1/100 tot <1/10), Soms ( 1/1.000 tot <1/100) en Zelden ( <1/1.000) Systeem/orgaanklassen Infecties en parasitaire aandoeningen Immuunsysteemaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Vaak ( 1/100 tot <1/10) Neerslachtigheid Stemmingsverandering Soms ( 1/1.000 tot<1/100) Vochtretentie Verminderde libido Zelden (<1/1.000) Vaginale candidiase Overgevoeligheid Verhoogde libido Hoofdpijn Nervositeit Duizeligheid Migraine Zenuwstelselaandoeningen Oogaandoeningen Contactlensintolerantie Evenwichtsorgaan- en oor Otosclerose aandoeningen Bloedvataandoeningen Hypertensie Trombo-embolie (VTE-ATE) Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid Buikpijn Braken Diarree 16/22

17 Huid- en onderhuidaandoeningen Voortplantingsstelselen borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Gevoelige borsten Pijnlijke borsten Onregelmatige bloedingen Gewichtstoename Acne Uitslag Urticaria Amenorroe Borstvergroting Metrorrhagie Erythema nodosum Erythema multiforme Pruritus Alopecia Vaginale afscheiding Borstafscheiding Gewichtsverlies 17/22

18 * Met de meest geschikte MedDRA-term (versie 11.0) om een bepaalde bijwerking te beschrijven. Synoniemen of aanverwante aandoeningen zijn niet opgenomen, maar daarmee moet ook rekening gehouden worden. Een aantal bijwerkingen werd gemeld bij vrouwen die CHC s gebruiken. Deze worden meer gedetailleerd besproken in rubriek 4.4. Dit zijn: - Veneuze trombo-embolische aandoeningen; - Arteriële trombo-embolische aandoeningen; - Hypertensie; - Hormoonafhankelijke tumoren (bv. levertumoren, borstkanker); - Optreden of verslechtering van aandoeningen waarbij een verband met orale anticonceptiva niet vaststaat: ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, epilepsie, migraine, endometriose, uterien myoom, porfyrie, systemische lupus erythematosus, herpes gestationis, chorea van Sydenham, hemolytisch uremisch syndroom, cholestatische geelzucht; - Chloasma; - Acute of chronische stoornissen van de leverfunctie kunnen stopzetting van het gebruik van een OAC vereisen totdat de markers van de leverfunctie normaliseren. - Bij vrouwen met erfelijk angio-oedeem kunnen exogene oestrogenen de symptomen van angio-oedeem opwekken of verergeren. Bij vrouwen die orale anticonceptiva gebruiken, wordt borstkanker iets vaker geconstateerd. Omdat borstkanker bij vrouwen jonger dan 40 jaar zeldzaam is, is dit hogere aantal gering in verhouding tot het algehele risico op borstkanker. Het is niet bekend of er een oorzakelijk verband bestaat met het gebruik van combinatie-oac s. Voor meer informatie, zie rubriek 4.3 en 4.4. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten - Afdeling Vigilantie - EUROSTATION II - Victor Hortaplein, 40/40 - B-1060 Brussel - Website: adversedrugreactions@fagg-afmps.be. 4.9 Overdosering Er zijn geen meldingen van ernstige schadelijke effecten bij overdosering. Symptomen die in dit geval kunnen optreden: misselijkheid, braken en, bij jonge meisjes, lichte vaginale bloeding. Er zijn geen antidota en verdere behandeling moet symptomatisch zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen 18/22

19 Farmacotherapeutische categorie: Progestagenen en oestrogenen, vaste combinaties ATC-code: G 03 AA 09 De anticonceptieve werking van combinatie-oac s is gebaseerd op interactie van verschillende factoren, waarvan remming van de ovulatie en veranderingen van de afscheiding van de cervix de belangrijkste zijn. Naast bescherming tegen zwangerschap hebben combinatie-oac s verschillende positieve eigenschappen die, naast de negatieve eigenschappen (zie Waarschuwingen, Bijwerkingen), nuttig kunnen zijn bij de keus van de vorm van anticonceptie. De cyclus is regelmatiger en de menstruatie is vaak minder pijnlijk en het bloeden is lichter. Het laatste kan het optreden van ijzertekort verminderen. In het grootste multicenteronderzoek (n= cycli) wordt de ongecorrigeerde Pearl Index geschat op 0,1 (95 %-betrouwbaarheidsinterval 0,0-0,3). Daarnaast meldde 4,5 % van de vrouwen de afwezigheid van onttrekkingsbloedingen en 9,2 % meldde het optreden van onregelmatige bloeding na 6 behandelingscycli. DENISE 20 is een combinatie-oac met ethinylestradiol en het progestageen desogestrel. Ethinylestradiol is een bekend synthetisch oestrogeen. Desogestrel is een synthetisch progestageen. Na orale toediening heeft het een sterke remmende werking op de ovulatie. Bij gebruik van de hoger gedoseerde combinatie-oac s (50 µg ethinylestradiol) is het risico op endometrium- en ovariumkanker verminderd. Of dit ook geldt voor de lager gedoseerde combinatie-oac s moet nog bevestigd worden. Pediatrische patiënten Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid bij adolescenten jonger dan 18 jaar. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Desogestrel Absorptie Na orale toediening van DENISE 20 wordt desogestrel snel geabsorbeerd en omgezet in 3-ketodesogestrel. De piekplasmaconcentraties worden na 1,5 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van 3-keto-desogestrel is %. Distributie 3-keto-desogestrel wordt voor 95,5-99 % gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk albumine en SHBG. De door ethinylestradiol geïnduceerde verhoging van SHBG beïnvloedt zowel de mate van binding als de distributie van 3-keto-deosgestrel in de plasma-eiwitten. Als gevolg daarvan neemt de concentratie 3-keto-desogestrel tijdens behandeling langzaam toe totdat binnen 3-13 dagen de steady state is bereikt. Biotransformatie Het fase I-metabolisme van desogestrel omvat door cytochroom-p450 gekatalyseerde hydroxylatie en daaropvolgende dehydrogenatie op C3. De actieve metaboliet van 3-keto-desogestrel wordt verder gereduceerd, de afbraakproducten worden geconjugeerd naar sulfaat en glucuroniden. Uit dieronderzoek blijkt dat de enterohepatische circulatie niet relevant is voor de gestagene activiteit van desogestrel. 19/22

20 Eliminatie 3-keto-desogestrel wordt geëlimineerd met een gemiddelde halfwaardetijd van ongeveer 31 uur (24-38 uur), de plasmaklaring varieert van 5,0-9,5 l/uur. Desogestrel en de metabolieten worden met de urine en de feces uitgescheiden, hetzij als vrije steroïden of als conjugaten. De ratio voor eliminatie in urine of feces is 1,5:1. Lineariteit/non-lineariteit Bij steady-state is de serumconcentratie van 3-keto-desogestrel met een factor 2 tot 3 verhoogd. Ethinylestradiol Absorptie Ethinylestradiol wordt snel geabsorbeerd en de piekplasmaconcentratie wordt na 1,5 uur bereikt. Als gevolg van presystemische conjugatie en first-pass-metabolisme is de absolute biologische beschikbaarheid 60 %. De oppervlakte onder de curve en Cmax zullen naar verwachting met de tijd iets toenemen. Distributie Ethinylestradiol wordt voor 98,8 % aan plasma-eiwitten gebonden, bijna uitsluitend aan albumine. Biotransformatie Ethinylestradiol ondergaat presystemische conjugatie, zowel in de mucosa van de dunne darm als in de lever. Hydrolyse van de directe conjugaten van ethinylestradiol met behulp van de intestinale flora geeft ethinylestradiol, wat gereabsorbeerd kan worden, en hiermee wordt een enterohepatische circulatie opgezet. De primaire pathway van het metabolisme van ethinylestradiol is door cytochroom-p450 gemedieerde hydroxylatie waarin de twee primaire metabolieten 2-OH- EE en 2-methoxy-EE zijn. 2-OH-EE wordt verder gemetaboliseerd naar chemisch reactieve metabolieten. Eliminatie Ethinylestradiol verdwijnt uit het plasma met een halfwaardetijd van ongeveer 29 uur (26-33 uur), de plasmaklaring varieert van l/uur. De conjugaten van ethinylestradiol en de metabolieten worden met de urine en feces uitgescheiden (ratio 1:1). Lineariteit/non-lineariteit De steady-state wordt na 3 tot 4 dagen bereikt, als de geneesmiddelconcentratie in het serum ongeveer 30 tot 40 % hoger is dan na toediening van een eenmalige dosis. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Toxicologisch onderzoek heeft geen andere effecten aan het licht gebracht dan die welke op basis van het hormoonprofiel van DENISE 20 kunnen worden verklaard. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen 20/22

21 all-rac-alfa-tocoferol Aardappelzetmeel Povidon (E1201) Stearinezuur (E570) Watervrij colloïdaal siliciumdioxide (E551) Lactose, watervrij 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. Bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht en licht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Heldere transparante PVC/PVdC-aluminium-blisterverpakking met 21 tabletten per kalenderblisterverpakking, beschikbaar in verpakkingen met 1 x 21, 3 x 21, 6 x 21 of 13 x 21 tabletten. Elke blisterverpakking is verpakt in een trilaminaire binnenverpakking. Heldere transparante PVC/PVdC-aluminium-blisterverpakking met 21 tabletten per kalenderblisterverpakking, beschikbaar in verpakkingen met 1 x 21, 3 x 21, 6 x 21 of 13 x 21 tabletten. Elke blisterverpakking is verpakt in een trilaminaire binnenverpakking met een 2 g moleculaire zeef. 21/22

22 Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. Al het ongebruikte geneesmiddel of afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Teva Pharma Belgium N.V. Laarstraat 16 B Wilrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 20/03/2012 Datum van laatste verlenging: 14/11/ DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Datum van laatste herziening van de SKP: 08/2017. Datum van laatste goedkeuring van de SKP: 08/ /22