SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 Versie: januari 2018 Pagina 1/28 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan 0,03/3 mg, tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet bevat 3 mg drospirenon en 0,03 mg ethinylestradiol. Hulpstoffen met bekend effect: Elke tablet bevat 72 mg lactosemonohydraat, 0,12 mg Tartarizine (E102) en 0,032 mg Zonnegeel FCF (E110). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Tablet. Ronde, gele, 6,00 mm, niet-omhulde biconvexe tabletten, met de gravering '143' aan de ene zijde en vlak aan de andere zijde. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Orale anticonceptie. Bij de beslissing om Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan voor te schrijven, dient rekening te worden gehouden met de huidige risicofactoren van de individuele vrouw, in het bijzonder die voor veneuze trombo-embolie (VTE), en hoe het risico van VTE met Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan zich verhoudt tot andere gecombineerde hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.3 en 4.4). 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering: Hoe wordt Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan ingenomen? De tabletten moeten dagelijks op ongeveer hetzelfde tijdstip worden ingenomen, indien nodig met wat vloeistof, in de op de blisterverpakking aangegeven volgorde. Gedurende 21 opeenvolgende dagen moet één tablet per dag worden ingenomen. Na een tabletvrij 1

2 Versie: januari 2018 Pagina 2/28 interval van 7 dagen wordt met een volgende strip gestart. Tijdens zo'n interval treedt gewoonlijk een onttrekkingsbloeding op. De onttrekkingsbloeding begint gewoonlijk op dag 2-3 na de laatste tablet en houdt mogelijk nog aan als met de volgende strip wordt begonnen. Hoe beginnen met Ethinyleastradiol/Drospirenon Mylan? Geen hormonaal anticonceptivum gebruikt in de afgelopen maand De eerste tablet dient op dag 1 van de natuurlijke cyclus van de vrouw te worden ingenomenhet innemen van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan dient te beginnen op de eerste dag van de menstruatiecyclus van de vrouw (dat wil zeggen op de eerste dag van de menstruatie). Overstappen van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum (gecombineerd oraal anticonceptivum (combinatie-oac), vaginale ring of transdermale pleister) De vrouw dient bij voorkeur te beginnen met Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan op de dag na de laatste actieve tablet (de laatste tablet met de werkzame stoffen) van haar vorig combinatie-oac, maar niet later dan de dag na het gebruikelijke interval zonder tabletten of met placebotabletten van haar vorig combinatie-oac. Indien een vaginale ring of transdermale pleister gebruikt is, dient de vrouw bij voorkeur met het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan te starten op de dag dat deze verwijderd wordt, maar niet later dan wanneer deze weer geplaatst zou moeten worden. Overstappen van een methode met alleen progestageen (pil, injectie of implantaat met alleen progestageen) of van een intra-uterien systeem (IUS) dat progestageen afgeeft De vrouw kan elke dag switchen van de pil met alleen progestageen (van een implantaat of IUS op de dag van verwijdering; van een injectie wanneer de volgende injectie toegediend zou moeten worden), maar dient in al deze gevallen geadviseerd te worden om gedurende de eerste 7 dagen van tabletinname ook een barrièremethode te gebruiken. Na een abortus in het eerste trimester De vrouw mag meteen beginnen. In dat geval hoeft zij geen aanvullende anticonceptiemethode te gebruiken. Na bevalling of een abortus in het tweede trimester De vrouw dient geadviseerd te worden om te beginnen op dag 21 tot 28 na de bevalling of abortus in het tweede trimester. Als de vrouw later begint, moet zij geadviseerd worden om gedurende de eerste 7 dagen ook een barrièremethode te gebruiken. Indien er echter al geslachtsgemeenschap heeft plaatsgevonden, dient zwangerschap vóór de 2

3 Versie: januari 2018 Pagina 3/28 feitelijke start van het gebruik van het combinatie-oac te worden uitgesloten, of de vrouw dient haar eerste menstruatie af te wachten. Voor vrouwen die borstvoeding geven, zie rubriek 4.6, Wat te doen indien tabletten zijn vergeten Als de gebruikster minder dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, is de anticonceptieve bescherming niet verminderd. De vrouw dient de tablet in te nemen zodra zij hieraan denkt en dient volgende tabletten op het gebruikelijke tijdstip in te nemen. Als zij meer dan 12 uur te laat is met het innemen van een tablet, kan de anticonceptieve bescherming verminderd zijn. Bij vergeten tabletten kunnen de volgende twee basisregels als leidraad dienen: 1. het innemen van tabletten mag nooit langer dan 7 dagen worden onderbroken 2. 7 dagen ononderbroken tabletinname is vereist voor adequate onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-ovarium-as. Dienovereenkomstig kunnen in de dagelijkse praktijk de volgende adviezen worden gegeven: Week 1 De gebruikster dient de laatste vergeten tablet in te nemen zodra zij hieraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten tegelijkertijd inneemt. De volgende tabletten neemt zij op het gebruikelijke tijdstip in. Daarnaast dient de volgende 7 dagen een barrièremethode zoals een condoom te worden gebruikt. Indien in de voorgaande 7 dagen geslachtsgemeenschap heeft plaatsgevonden, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een zwangerschap. Hoe meer tabletten zijn vergeten, en hoe dichter bij het normale tabletvrije interval, hoe hoger de kans op zwangerschap. Week 2 De gebruikster dient de laatste vergeten tablet in te nemen zodra zij hieraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten tegelijkertijd inneemt. De volgende tabletten neemt zij op het gebruikelijke tijdstip in. Mits de vrouw op de 7 dagen vóór de eerste vergeten tablet haar tabletten correct heeft ingenomen, hoeft zij geen extra anticonceptie toe te passen. Indien zij echter meer dan 1 tablet is vergeten, moet de vrouw worden geadviseerd om 7 dagen extra voorzorgen te nemen. Week 3 3

4 Versie: januari 2018 Pagina 4/28 Vanwege de naderende tabletvrije interval van 7 dagen is de kans groot dat de betrouwbaarheid verminderd is. Door het schema van tabletinname aan te passen, kan vermindering van anticonceptieve bescherming nog steeds worden voorkomen. Door één van de volgende twee opties te volgen, hoeft er geen extra anticonceptie te worden toegepast, mits de vrouw op de 7 dagen vóór de eerste vergeten tablet alle tabletten correct heeft ingenomen. Als dat niet het geval is, moet zij de eerste van deze twee opties volgen en de eerstvolgende 7 dagen ook extra voorzorgen nemen. 1. De gebruikster dient de laatste vergeten tablet in te nemen zodra zij hieraan denkt, zelfs als dit betekent dat zij twee tabletten tegelijkertijd inneemt. De volgende tabletten neemt zij op het gebruikelijke tijdstip in. Met de volgende strip dient te worden gestart zodra de huidige strip op is, d.w.z. dat er geen tijdsruimte moet zijn tussen twee strips. De gebruikster zal waarschijnlijk geen onttrekkingsbloeding krijgen tot het einde van de tweede strip, maar op dagen dat zij de tabletten inneemt kan zij wel spotting of doorbraakbloedingen krijgen. 2. De gebruikster mag ook geadviseerd worden om te stoppen met het innemen van tabletten uit de huidige strip. Ze moet dan een tabletvrije interval van maximaal 7 dagen inlassen, inclusief de dagen dat zij tabletten was vergeten, en vervolgens doorgaan met de volgende strip. Indien de vrouw tabletten heeft vergeten in te nemen en tijdens de eerste normale tabletvrije interval geen onttrekkingsbloeding krijgt, dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van een zwangerschap. Advies in het geval van gastro-intestinale stoornissen In geval van ernstige gastro-intestinale stoornissen (bijvoorbeeld braken of diarree) kan de absorptie onvolledig zijn en dient aanvullende anticonceptie te worden toegepast. Als het braken binnen 3-4 uur na tabletinname optreedt, dient zo snel mogelijk een nieuwe (vervangende) tablet te worden ingenomen. De nieuwe tablet dient waar mogelijk binnen 12 uur na het gebruikelijke tijdstip van tabletinname te worden ingenomen. Indien er meer dan 12 uur voorbijgaan, geldt het advies voor gemiste tabletten, zoals vermeld in rubriek 4.2 onder 'Wat te doen als tabletten zijn vergeten'. Als de vrouw haar normale schema voor tabletinname niet wil veranderen, moet zij de extra tablet(ten) uit een andere strip innemen. Hoe kan een onttrekkingsbloeding worden uitgesteld? Om een menstruatie uit te stellen moet de vrouw zonder tabletvrij interval met een volgende strip Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan doorgaan. Dit uitstel kan naar wens net 4

5 Versie: januari 2018 Pagina 5/28 zo lang worden voortgezet totdat de tweede strip op is. Tijdens het uitstel kan de vrouw doorbraakbloedingen of spotting krijgen. Na het gebruikelijke tabletvrije interval van 7 dagen wordt regelmatige inname van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan hervat. Om de menstruatie op te schuiven naar een andere dag van de week dan in haar gebruikelijke schema, kan de vrouw geadviseerd worden om het volgende tabletvrije interval in te korten met zoveel dagen als zij wil. Hoe korter het interval, hoe groter de kans dat ze geen onttrekkingsbloeding krijgt en tijdens gebruik van de volgende strip een doorbraakbloeding en spotting krijgt (net als met het uitstellen van een menstruatie). Aanvullende informatie over speciale populatie Pediatrische patiënten Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan is alleen geïndiceerd na de menarche. Op basis van epidemiologische gegevens verzameld van meer dan 2000 vrouwelijke adolescenten jonger dan 18 jaar, zijn er geen aanwijzingen dat de veiligheid en werkzaamheid in deze jonge leeftijdsgroep verschilt van hetgeen bekend was bij vrouwen die ouder zijn dan 18 jaar. Wijze van toediening Oraal gebruik. 4.3 Contra-indicaties Gecombineerde hormonale anticonceptiva (CHC's) mogen in de volgende situaties niet worden gebruikt. Als een van deze situaties voor het eerst optreedt tijdens het gebruik van een gecombineerde hormonale anticonceptiva, dan moet het gebruik hiervan onmiddellijk worden gestaakt. Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Aanwezigheid of risico van veneuze trombo-embolie (VTE) o Veneuze trombo-embolie huidige VTE (op anticoagulantia) of voorgeschiedenis van (bijv. diepveneuze trombose [DVT] of longembolie [PE]). o Bekende erfelijke of verworven predispositie voor veneuze trombo-embolie, zoals APC-resistentie (inclusief Factor V Leiden), antitrombine-iii-deficiëntie, proteïne C- deficiëntie, proteïne S-deficiëntie o Ingrijpende operatie met langdurige immobilisatie (zie rubriek 4.4) o Een hoog risico op veneuze trombo-embolie vanwege de aanwezigheid van meerdere risicofactoren (zie rubriek 4.4) Aanwezigheid of risico van arteriële trombo-embolie (ATE) o Arteriële trombo-embolie - huidige arteriële trombo-embolie, voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolie (bijv. myocardinfarct) of prodromale aandoening (bijv. angina pectoris) 5

6 Versie: januari 2018 Pagina 6/28 o Cerebrovasculaire ziekte - huidige beroerte, voorgeschiedenis van beroerte of prodromale aandoening (bijv. transiënte ischemische aanval, TIA) o Bekende erfelijke of verworven predispositie voor arteriële trombo-embolie, zoals hyperhomocysteïnemie en antifosfolipide-antistoffen (anticardiolipineantistoffen, lupusanticoagulans). o Voorgeschiedenis van migraine met focale neurologische symptomen. o Een hoog risico op veneuze trombo-embolie vanwege de aanwezigheid van meerdere risicofactoren (zie rubriek 4.4) of de aanwezigheid van een ernstige risicofactor zoals: diabetes mellitus met vasculaire symptomen ernstige hypertensie ernstige dyslipoproteïnemie Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige leveraandoening, zolang de leverfunctiewaarden niet genormaliseerd zijn. Ernstige nierinsufficiëntie of acuut nierfalen. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van levertumoren (benigne of maligne). Bekende of vermoede, door geslachtssteroïden beïnvloede maligniteiten (bijv. van de geslachtsorganen of de borsten) Niet-gediagnosticeerde vaginale bloeding. Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan is gecontra-indiceerd voor gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten (zie rubrieken 4.4 en 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen Indien er sprake is van een van de hieronder vermelde aandoeningen of risicofactoren, moet de geschiktheid van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan met de vrouw te worden besproken. In geval van verergering of eerste optreden van een van deze aandoeningen of risicofactoren, dient de vrouw te worden geadviseerd contact op te nemen met haar arts. De arts zal dan bepalen of met het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan moet worden gestopt. Als trombose vermoed of bevestigd wordt, moet het gebruik van het gecombineerde hormonale anticonceptivum worden stopgezet. Indien gestart wordt met een stollingsremmende therapie, moet een adequate alternatieve anticonceptie worden ingesteld vanwege de teratogeniciteit van stollingsremmende therapie (coumarines). Circulatiestoornissen Risico van veneuze trombo-embolie (VTE) Het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum (CHC) verhoogt het risico van veneuze trombo-embolie (VTE) vergeleken met geen gebruik. Producten die 6

7 Versie: januari 2018 Pagina 7/28 levonorgestrel, norgestimaat of norethisteron bevatten zijn geassocieerd met het laagste risico van VTE. Andere producten, zoals Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan kunnen tot twee keer dit risiconiveau hebben. De beslissing om een ander product te gebruiken dan een product met het laagste risico van VTE, mag uitsluitend worden genomen nadat dit met de vrouw besproken is, om te verzekeren dat zij begrijpt dat zij risico heeft op VTE met Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan, hoe haar huidige risicofactoren dit risico beïnvloeden en dat haar risico op VTE het hoogst is in het allereerste jaar dat zij het product gebruikt. Er zijn ook enige aanwijzingen dat het risico verhoogd is wanneer opnieuw gestart wordt met een gecombineerd hormonaal anticonceptivum nadat het gebruik gedurende 4 weken of langer werd onderbroken. Bij vrouwen die geen gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken en niet zwanger zijn, zullen ongeveer 2 van de vrouwen over een periode van één jaar VTE ontwikkelen. Bij iedere individuele vrouw kan het risico echter veel hoger zijn, afhankelijk van haar onderliggende risicofactoren (zie hieronder). Naar schatting 1 zullen ongeveer 9 tot 12 van de vrouwen die een [progestageen]bevattend gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken over een periode van één jaar een VTE ontwikkelen, vergeleken met ongeveer 6 2 vrouwen die een levonorgestrelbevattend gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruiken. In beide gevallen is het aantal VTE's per jaar kleiner dan het verwachte aantal bij vrouwen tijdens de zwangerschap of in de periode na de bevalling. VTE kan in 1-2% van de gevallen een dodelijke afloop hebben. Aantal VTE-gevallen per vrouwen in één jaar 1 Deze incidenties werden geschat op basis van alle epidemiologische onderzoeksgegevens samen, met gebruik van relatieve risico's voor de verschillende producten, vergeleken met levonorgestrelbevattende gecombineerde hormonale anticonceptiva. 2 Middelste punt van het bereik ('mid-point of range') van 5-7 per vrouwjaren, op basis van een relatief risico voor levonorgestrelbevattende gecombineerde hormonale anticonceptiva versus niet-gebruik van ongeveer 2,3 tot 3,6. 7

8 Versie: januari 2018 Pagina 8/28 Uiterst zelden is bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum het optreden van trombose in andere bloedvaten gemeld, bijv. in aders en slagaders in de lever, het mesenterium, de nieren of de retina. Risicofactoren voor VTE Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum kan substantieel verhoogd zijn bij een vrouw met additionele risicofactoren, vooral als er sprake is van meerdere risicofactoren (zie tabel). Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan is gecontra-indiceerd als een vrouw meerdere risicofactoren heeft waardoor zij een verhoogd risico op veneuze trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico op VTE. Indien de balans van voordelen en risico s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicofactoren voor VTE Risicofactor Obesitas (body mass index groter dan 30 kg/m²). Toelichting Risico stijgt substantieel bij stijging van de BMI. 8

9 Versie: januari 2018 Pagina 9/28 Langdurige immobilisatie, ingrijpende operatie, operatie aan de benen of pelvis, neurochirurgie, of ernstig trauma NB: tijdelijke immobilisatie, zoals vliegreis van >4 uur, kan ook een risicofactor voor VTE zijn, vooral bij vrouwen met andere risicofactoren Positieve familiegeschiedenis (ooit veneuze trombo-embolie bij een broer of zus of ouder, vooral op een relatief jonge leeftijd bijv. vóór het 50e jaar). Andere medische aandoeningen die geassocieerd zijn met VTE Toenemende leeftijd Het is vooral belangrijk om na te gaan of er ook andere risicofactoren aanwezig zijn. In deze situaties is het aan te bevelen het gebruik van de pil te staken (in geval van electieve chirurgie ten minste vier weken van tevoren) en niet eerder dan twee weken na volledige remobilisatie te hervatten. Er dient een andere anticonceptiemethode te worden gebruikt om onbedoelde zwangerschap te voorkomen. Antitrombotische behandeling dient overwogen te worden als het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan niet vooraf is gestaakt. Als een erfelijke aanleg wordt vermoed, dient de vrouw te worden doorverwezen naar een specialist voor advies voordat zij een besluit neemt over het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum. Kanker, systemische lupus erythematosus, hemolytisch-uremisch syndroom, chronische inflammatoire darmziekte (ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) en sikkelcelziekte Vooral boven de 35 jaar Over de mogelijke rol van varices en oppervlakkige tromboflebitis in het ontstaan of de progressie van veneuze trombose, bestaat geen consensus. Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en vooral tijdens de 6 weken durende periode van het puerperium (voor informatie over Zwangerschap en borstvoeding zie rubriek 4.6). Symptomen van VTE (diepveneuze trombose en longembolie) Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt. Symptomen van diepveneuze trombose (DVT) kunnen zijn: - unilaterale zwelling van een been en/of voet of langs een ader in het been; - pijn of gevoeligheid van een been die mogelijk alleen wordt gevoeld bij het staan 9

10 Versie: januari 2018 Pagina 10/28 of lopen; - verhoogde temperatuur in het aangetaste been, rode of verkleurde huid op het been. Symptomen van longembolie (PE) kunnen zijn: - plotseling ontstaan van onverklaarde kortademigheid of snelle ademhaling; - plotseling hoesten, mogelijk geassocieerd met hemoptoë (bloedspuwen); - scherpe pijn op de borst; - ernstig licht gevoel in het hoofd of duizeligheid; - snelle of onregelmatige hartslag. Sommige van deze symptomen (bijv. "kortademigheid", "hoesten") zijn niet-specifiek en kunnen ten onrechte worden geïnterpreteerd als gewonere of minder ernstige voorvallen (bijv. luchtweginfecties). Andere verschijnselen die kunnen wijzen op vasculaire occlusie zijn: plotselinge pijn, zwelling en lichte blauwverkleuring van een ledemaat. Als de occlusie in het oog is gelokaliseerd, kunnen de symptomen variëren van pijnloos wazig zien tot progressie tot verlies van het gezichtsvermogen. Soms kan verlies van het gezichtsvermogen bijna onmiddellijk optreden. Risico van arteriële trombo-embolie (ATE) In epidemiologisch onderzoek is het gebruik van gecombineerde hormonale anticonceptiva geassocieerd met een verhoogd risico op arteriële trombo-embolie (myocardinfarct) of cerebrovasculair accident (bijv. transiënte ischemische aanval, beroerte). Arteriële trombo-embolitische voorvallen kunnen een dodelijke afloop hebben. Risicofactoren voor ATE Het risico op arteriële trombo-embolische complicaties of van een cerebrovasculair accident bij gebruiksters van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum is verhoogd bij vrouwen met risicofactoren (zie tabel). Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan is gecontraindiceerd als een vrouw één ernstige risicofactor of meerdere risicofactoren voor ATE heeft waardoor zij een verhoogd risico op arteriële trombose heeft (zie rubriek 4.3). Als een vrouw meer dan één risicofactor heeft, is het mogelijk dat de stijging van het risico groter is dan de som van de afzonderlijke factoren in dit geval dient rekening te worden gehouden met haar totale risico. Indien de balans van voordelen en risico s als negatief wordt beschouwd, mag een gecombineerd hormonaal anticonceptivum niet worden voorgeschreven (zie rubriek 4.3). Tabel: Risicofactoren voor ATE Risicofactor Toelichting 10

11 Versie: januari 2018 Pagina 11/28 Toenemende leeftijd Roken Hypertensie Obesitas (body mass index boven 30 kg/m 2 ) Een positieve familiegeschiedenis (arteriële trombo-embolie ooit bij een broer/zus of ouder op relatief jonge leeftijd, d.w.z. onder de 50). Migraine Andere medische aandoeningen die geassocieerd zijn met aandoeningen van de bloedvaten Vooral boven de 35 jaar Vrouwen dienen het advies te krijgen om niet te roken als zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum willen gebruiken. Vrouwen die ouder zijn dan 35 jaar en doorgaan met roken, dienen het dringende advies te krijgen om een andere anticonceptiemethode toe te passen. Risico neemt substantieel toe bij stijging van de BMI. Vooral belangrijk bij vrouwen met additionele risicofactoren. Als een erfelijke aanleg wordt vermoed, dient de vrouw te worden doorverwezen naar een specialist voor advies voordat zij een besluit neemt over het gebruik van een gecombineerd hormonaal anticonceptivum. Een verhoging in de frequentie of ernst van migraine tijdens gebruik van het gecombineerde hormonale anticoncepticum (die prodromaal kan zijn voor een cerebrovasculair accident), kan een reden zijn om onmiddellijk met het gebruik van het gecombineerde hormonale anticonceptivum te stoppen. Diabetes mellitus, hyperhomocysteïnemie, hartklepziekte en atriumfibrilleren, dislipoproteïnemie en systemische lupus erythematosus. Symptomen van ATE Vrouwen dienen het advies te krijgen om, als er symptomen optreden, met spoed medische hulp in te roepen en de beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg te informeren dat zij een gecombineerd hormonaal anticonceptivum gebruikt. Symptomen van een cerebrovasculair accident kunnen zijn: - plotseling verdoofd gevoel of zwakte van gezicht, arm of been, vooral aan één zijde van het lichaam; - plotselinge moeite met lopen, duizeligheid, verlies van evenwicht of coördinatie; - plotselinge verwardheid, moeite met praten of begrijpen; - plotselinge moeite met zien in één of beide ogen; - plotselinge, ernstige of langdurige hoofdpijn zonder bekende oorzaak; - bewustzijnsverlies of flauwvallen met of zonder epileptische aanval. 11

12 Versie: januari 2018 Pagina 12/28 Symptomen van voorbijgaande aard suggereren dat het voorval een transiënte ischemische aanval (TIA) is. 12

13 Versie: januari 2018 Pagina 13/28 Symptomen van MI kunnen zijn: - pijn, ongemak, druk, of een zwaar, beklemd of vol gevoel in de borst, arm of onder het borstbeen; - ongemak uitstralend naar de rug, kaak, keel, arm, maag; - vol gevoel, indigestie of naar adem snakken; - zweten, misselijkheid, braken of duizeligheid; - extreme zwakte, angst of kortademigheid; - snelle of onregelmatige hartslag. Tumoren In een aantal epidemiologische studies is een verhoogd risico op cervixcarcinoom gemeld bij vrouwen die langdurig combinatie-oac's gebruikten (>5 jaar), maar er is nog verschil van mening over de mate waarin deze bevinding is toe te schrijven aan de vertekenende effecten van seksueel gedrag en andere factoren zoals het humaan papillomavirus (HPV). Uit een meta-analyse van 54 epidemiologische studies bleek dat er bij vrouwen die een combinatie-oac gebruiken een licht verhoogd relatief risico bestaat dat borstkanker wordt gediagnosticeerd (RR=1,24). Het verhoogde risico verdwijnt geleidelijk in de loop van de 10 jaar na het stoppen met het gebruik van het combinatie-oac. Omdat borstkanker bij vrouwen onder de 40 jaar zelden voorkomt, is het verhoogde aantal diagnoses van borstkanker bij vrouwen die een combinatie-oac gebruiken of recent gebruikt hebben, klein ten opzichte van het totale risico van borstkanker. Deze studies geven geen bewijzen voor causaliteit. Het waargenomen patroon van verhoogd risico kan het gevolg zijn van een vroegere diagnose van borstkanker bij gebruiksters van combinatie-oac's, van de biologische effecten van combinatie-oac's of een combinatie van beide. De gevallen van borstkanker die gediagnosticeerd worden bij vrouwen die ooit een combinatie-oac hebben gebruikt, zijn over het algemeen klinisch minder gevorderd dan de gevallen van kanker die gediagnosticeerd worden bij vrouwen die nooit een combinatie-oac hebben gebruikt. Bij gebruiksters van combinatie-oac's zijn zeldzame gevallen van goedaardige levertumoren en nog zeldzamere gevallen van kwaadaardige levertumoren gerapporteerd. In incidentele gevallen hebben deze tumoren tot levensbedreigende intra-abdominale bloedingen geleid. Een levertumor moet in de differentiële diagnose worden overwogen wanneer bij vrouwen die combinatie-oac's gebruiken hevige pijn in de bovenbuik, leververgroting of tekenen van intra-abdominale bloeding optreden. Bij gebruik van de hoger gedoseerde combinatie-oac's (50 μg ethinylestradiol) is het risico op endometrium- en ovariumkanker verminderd. Of dit ook geldt voor lager gedoseerde combinatie-oac's moet nog worden bevestigd. Andere aandoeningen 13

14 Versie: januari 2018 Pagina 14/28 Het progestageen in Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan is een aldosteronantagonist met kaliumsparende eigenschappen. In de meeste gevallen wordt geen stijging van de kaliumspiegels verwacht. In een klinische studie steeg bij sommige patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie de serumkaliumspiegel echter licht, maar niet significant, tijdens drospirenoninname en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende geneesmiddelen. Daarom wordt aanbevolen de kaliumspiegels te controleren tijdens de eerste behandelingscyclus bij patiënten met nierinsufficiëntie bij wie het serumkalium vóór de behandeling reeds in het bovenste bereik van de normale waarden valt, met name wanneer zij tevens kaliumsparende geneesmidelen gebruiken. Zie ook rubriek 4.5. Vrouwen met hypertriglyceridemie of een familieanamnese hiervan, kunnen bij gebruik van een combinatie-oac een verhoogd risico lopen op pancreatitis. Hoewel bij veel vrouwen die combinatie-oac's gebruiken kleine verhogingen van de bloeddruk zijn gerapporteerd, zijn klinisch relevante verhogingen zeldzaam. Alleen in deze zeldzame gevallen is directe stopzetting van het gebruik van het combinatie-oac gerechtvaardigd. Indien tijdens het gebruik van een combinatie-oac bij pre-existente hypertensie, een constant verhoogde bloeddruk of een significante stijging van de bloeddruk niet voldoende op een antihypertensieve behandeling reageert, moet het gebruik van het combinatie-oac worden gestaakt. Waar dat passend wordt geacht, kan het gebruik van het combinatie-oac worden hervat als met antihypertensieve therapie normotensieve waarden kunnen worden bereikt. Over de volgende aandoeningen is gemeld dat deze optreden of verergeren zowel tijdens de zwangerschap als bij gebruik van combinatie-oac's, maar er is geen eenduidig bewijs dat er een verband met het combinatie-oac-gebruik bestaat: aan cholestase gerelateerde geelzucht en/of pruritus; galstenen; porfyrie; systemische lupus erythematosus; hemolytisch-uremisch syndroom; Sydenham s chorea; herpes gestationis; aan otosclerose gerelateerd gehoorverlies. Bij vrouwen met erfelijk angio-oedeem kunnen exogene oestrogenen symptomen van angio-oedeem induceren of verergeren. Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen onderbreking van het gebruik van een combinatie-oac noodzakelijk maken totdat de leverwaarden weer genormaliseerd zijn. Als er sprake is van recidiverende cholestatische geelzucht en/of aan cholestase gerelateerde pruritus die eerder optrad tijdens de zwangerschap of tijdens eerder gebruik van geslachtssteroïden, dient het gebruik van combinatie-oac's te worden gestaakt. Verhoogde ALAT-waarden Tijdens klinische onderzoeken waarin patiënten met een hepatitis C-virus (HCV) infectie werden behandeld met de geneesmiddelen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir met of zonder ribavirine, kwam een transaminase (ALAT)-verhoging van meer dan 5 14

15 Versie: januari 2018 Pagina 15/28 keer de bovengrens van de normaalwaarde significant vaker voor bij vrouwen die ethinylestradiol-bevattende geneesmiddelen gebruikten, zoals gecombineerde hormonale anticonceptiva (zie rubriek 4.3 en 4.5). Hoewel combinatie-oac's een effect kunnen hebben op de perifere insulineresistentie en glucosetolerantie, is er geen bewijs dat dit een verandering van het therapeutische regime noodzakelijk maakt bij diabetespatiënten die laag gedoseerde combinatie-oac's gebruiken (met <0,05 mg ethinylestradiol). Vrouwen met diabetes moeten echter onder zorgvuldige controle blijven, vooral in de eerste fase van het gebruik van het combinatie- OAC. Verergering van endogene depressie, van epilepsie, van de ziekte van Crohn en van colitis ulcerosa zijn gemeld tijdens combinatie-oac-gebruik. Chloasma kan een enkele maal optreden, met name bij vrouwen met een voorgeschiedenis van chloasma gravidarum. Vrouwen met een predispositie voor chloasma dienen blootstelling aan zonlicht of UV-straling te vermijden zolang ze een combinatie-oac gebruiken. Medisch onderzoek/ Consultatie Voordat met het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan wordt gestart of voordat dit wordt hervat, dient een volledige medische anamnese (inclusief familieanamnese) te worden afgenomen en moet zwangerschap worden uitgesloten. De bloeddruk moet worden gemeten en er moet een lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd, op geleide van de contra-indicaties (zie rubriek 4.3) en waarschuwingen (zie rubriek 4.4). Het is belangrijk om de vrouw attent te maken op de informatie over veneuze en arteriële trombose, met inbegrip van het risico van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan ten opzichte van andere gecombineerde hormonale anticonceptiva, de symptomen van VTE en ATE, de bekende risicofactoren en wat zij moet doen in geval van een vermoede trombose. Ook dient de vrouw erop te worden gewezen de bijsluiter goed te lezen en de daarin vermelde adviezen op te volgen. De frequentie en aard van de onderzoeken dienen op de geldende richtlijnen te worden gebaseerd en aan de individuele vrouw te worden aangepast. Men dient de vrouw erop te wijzen dat anticonceptiva niet beschermen tegen hiv-infecties (aids) of andere seksueel overdraagbare aandoeningen. Verminderde werkzaamheid De werkzaamheid van combinatie-oac's kan verminderd zijn wanneer de vrouw vergeet om een of meer tabletten in te nemen (zie rubriek 4.2), of bij gastro-intestinale 15

16 Versie: januari 2018 Pagina 16/28 stoornissen (zie rubriek 4.2), of bij gelijktijdig gebruik van andere medicatie (zie rubriek 4.5). Verminderde cycluscontrole Bij alle combinatie-oac's kan onregelmatig bloedverlies (spotting of doorbraakbloeding) optreden, met name tijdens de eerste maanden van het gebruik. Daarom is de beoordeling van een onregelmatig bloedverlies pas zinvol na een aanpassingsperiode van ongeveer drie cycli. Als het onregelmatige bloedverlies aanhoudt of optreedt nadat eerdere cycli regelmatig waren, dient rekening gehouden te worden met niet-hormonale oorzaken en zijn afdoende diagnostische maatregelen geïndiceerd om maligniteit of zwangerschap uit te sluiten. Hiertoe kan ook curettage behoren. Bij sommige vrouwen kan het voorkomen dat er geen onttrekkingsbloeding optreedt tijdens het tabletvrije interval. Als het combinatie-oac volgens de aanwijzingen zoals beschreven in rubriek 4.2. is ingenomen, is het onwaarschijnlijk dat de vrouw zwanger is. Als het combinatie-oac echter niet volgens deze aanwijzingen is ingenomen in de periode voorafgaand aan de eerste uitgebleven onttrekkingsbloeding of als er twee keer geen onttrekkingsbloeding optreedt, dient zwangerschap te worden uitgesloten voordat het gebruik van het combinatie-oac wordt hervat. Dit geneesmiddel bevat 72 mg lactose per tablet. Patiënten met de zeldzame erfelijke aandoeningen galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucosegalactosemalabsorptie die een lactosevrij dieet volgen, dienen rekening te houden met deze hoeveelheid. Dit geneesmiddel bevat 0.12 mg tartrazine en mg zonnegeel FCF. Kan allergische reacties veroorzaken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie NB De voorschrijfinformatie van gelijktijdig ingenomen geneesmiddelen dient te worden geraadpleegd om eventuele interacties vast te stellen. Pharmacodynamische interacties Bij gelijktijdig gebruik met geneesmiddelen die ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en dasabuvir bevatten met of zonder ribavirine kan het risico op verhoogde ALAT-waarden toenemen (zie rubriek 4.3 en 4.4). Daarom moeten gebruiksters van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen (bijv. anticonceptiva met alleen progestageen of niet-hormonale methoden) voordat de behandeling met dit combinatiemiddel wordt gestart. Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan kan 2 weken na afloop van de behandeling met het 16

17 Versie: januari 2018 Pagina 17/28 combinatiemiddel worden hervat. Effect van andere geneesmiddelen op Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan tabletten Interacties tussen orale anticonceptiva en andere geneesmiddelen kunnen leiden tot doorbraakbloedingen en/of falen van de anticonceptie. In de literatuur zijn de volgende interacties gemeld. Beleid bij interactie Enzyminductie kan al worden geobserveerd na een paar dagen van de behandeling. De maximale enzyminductie wordt in het algemeen binnen een paar weken gezien. Na het stoppen van de therapie kan de enzyminductie nog wel 4 weken aanhouden. Kortdurende behandeling Vrouwen onder behandeling met enzym inducerende geneesmiddelen moeten naast een combinatie-oac tijdelijk een barrièremiddel gebruiken of een andere anticonceptiemethode kiezen. Het barrièremiddel moet tijdens de duur van de gelijktijdige geneesmiddelenbehandeling en nog 28 dagen na het stoppen van de behandeling gebruikt worden. Als de geneesmiddelenbehandeling doorloopt tot na het einde van de strip, moet de vrouw meteen doorgaan met de volgende strip, zonder het gebruikelijke tabletvrije interval. Langdurige behandeling Vrouwen die een langdurige behandeling met leverenzym-inducerende werkzame stoffen ondergaan, wordt aangeraden een andere betrouwbare, niet-hormonale anticonceptiemethode te gebruiken. De volgende interacties zijn bekend in de literatuur Stoffen die de klaring van combinatie-oac s verhogen (verminderde werkzaamheid van combinatie-oac s door enzyminductie), bijvoorbeeld: Barbituraten, bosentan, carbamazepine, fenytoïne, primidon, rifampicine, en hivmedicatie ritonavir, nevirapine en efavirenz, en mogelijk ook felbamaat, griseofulvine, oxcarbazepine, topiramaat, en producten die het kruidenmiddel sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Stoffen met variabele effecten op de klaring van combinatie-oac s: 17

18 Versie: januari 2018 Pagina 18/28 Veel combinaties van hiv-proteaseremmers en niet-nucleoside reverse-transcriptase remmers, inclusief combinaties met HCV remmers, kunnen, wanneer gelijktijdig toegediend met combinatie-oac s, de plasmaconcentraties van het oestrogeen of progestagenen verhogen of verlagen. In sommige gevallen kan het netto-effect van deze veranderingen klinisch relevant zijn. Daarom moet de voorschrijvende informatie van hiv/hcv-medicijnen die gelijktijdig worden toegediend worden geraadpleegd om potentiële interacties vast te stellen en alle daarmee samenhangende aanbevelingen. In geval van twijfel dient een extra barrièrevormende anticonceptiemethode te worden gebruikt door vrouwen die een behandeling ondergaan met een proteaseremmer of niet-nucleoside reverse-transcriptase remmers. Stoffen die de klaring van combinatie-oac s verlagen (enzymremmers): De klinische relevantie van mogelijke interacties met enzymremmers is onbekend. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers kan de plasmaconcentraties van het oestrogeen, progestageen of van beide verhogen. In een multidose studie met een combinatie van drospirenon (3 mg/dag) en ethinylestradiol (0,02 mg/dag) en het gelijktijdig gebruik van de sterke CYP3A4 remmer ketoconazol gedurende 10 dagen verhoogde de AUC (0-24 uur) van drospirenon en ethinylestradiol respectievelijk 2,7 keer en 1,4 keer. Er is aangetoond dat een etoricoxibdosering van mg/dag de plasmaconcentratie van ethinylestradiol 1,4 tot 1,6 keer verhoogt bij gelijktijdig gebruik van een combinatie- OAC met 0,035 mg ethinylestradiol. Effect van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan op andere geneesmiddelen Combinatie-OAC s kunnen invloed hebben op het metabolisme van bepaalde andere werkzame stoffen. Daarom kunnen de plasma- en weefselconcentraties toenemen (bijv. ciclosporine) of afnemen (bijv. lamotrigine). Op basis van in vivo interactieonderzoek bij vrouwelijke vrijwilligers die omeprazol, simvastatine of midazolam gebruikten als indicatorsubstraat, is een interactie van drospirenon bij doses van 3 mg met het metabolisme van andere werkzame stoffen onwaarschijnlijk. Andere vormen van interacties Bij patiënten zonder renale insufficiëntie werd bij gelijktijdig gebruik van drospirenon en ACE-remmers of NSAID's geen significant effect op het serumkalium gezien. 18

19 Versie: januari 2018 Pagina 19/28 Desalniettemin is gelijktijdig gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan met aldosteronantagonisten of kaliumsparende diuretica niet onderzocht. In dit geval dient het serumkalium tijdens de eerste behandelingscyclus gecontroleerd te worden. Zie ook rubriek 4.4. Laboratoriumbepalingen Het gebruik van contraceptieve steroïden kan de uitslagen van bepaalde laboratoriumonderzoeken beïnvloeden, waaronder biochemische parameters van de functie van de lever, schildklier, bijnieren en nieren, plasmaconcentraties van (drager)eiwitten, bijv. corticosteroïdbindende globuline en lipide/lipoproteïnefracties, parameters van koolhydraatmetabolisme en parameters van stolling en fibrinolyse. Veranderingen blijven over het algemeen binnen het normale laboratoriumbereik. Drospirenon veroorzaakt een toename van de activiteit van plasmarenine en plasmaaldosteron, als gevolg van zijn lichte antimineralocorticoïde activiteit. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan is niet geïndiceerd tijdens de zwangerschap. Indien tijdens gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan zwangerschap optreedt, dient het gebruik onmiddellijk te worden gestopt. Uitgebreide epidemiologische studies hebben noch een toegenomen risico op aangeboren afwijkingen laten zien bij kinderen van wie de moeder een combinatie-oac gebruikte in de periode voorafgaand aan de zwangerschap, noch een teratogeen effect wanneer combinatie-oac's onbedoeld tijdens de zwangerschap waren gebruikt. Dieronderzoek heeft ongewenste effecten tijdens zwangerschap en borstvoeding aangetoond (zie rubriek 5.3). Gebaseerd op deze gegevens bij dieren kunnen ongewenste effecten veroorzaakt door de hormonale werking van de werkzame bestanddelen niet worden uitgesloten. De algemene ervaring met combinatie-oac s tijdens de zwangerschap leverde echter geen bewijs voor een werkelijk ongewenst effect bij mensen. De beschikbare gegevens met betrekking tot het gebruik van Ethinylestradiol/ Drospirenon tijdens de zwangerschap zijn te beperkt om er conclusies op te kunnen baseren over de nadelige effecten van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan op de zwangerschap, de gezondheid van de foetus of het pasgeboren kind. Tot nog toe zijn er geen relevante epidemiologische gegevens beschikbaar. 19

20 Versie: januari 2018 Pagina 20/28 Er dient rekening te worden gehouden met het verhoogde risico van VTE in de periode na de bevalling wanneer het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan wordt hervat (zie rubriek 4.2 en 4.4). Borstvoeding Borstvoeding kan door combinatie-oac's worden beïnvloed omdat deze de kwantiteit van de moedermelk kunnen verminderen en de samenstelling ervan kunnen veranderen. Daarom dient het gebruik van combinatie-oac's over het algemeen niet te worden aanbevolen totdat de moeder helemaal is gestopt met het geven van borstvoeding. Kleine hoeveelheden van de anticonceptieve steroïden en/of de metabolieten hiervan kunnen tijdens het gebruik van een combinatie-oac met de moedermelk worden uitgescheiden. Deze hoeveelheden kunnen van invloed zijn op het kind. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek gedaan naar de effecten op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij gebruiksters van combinatie-oac's zijn geen effecten waargenomen op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Voor ernstige ongewenste effecten bij gebruikers van combinatie-oac's, zie de rubriek 4.4. De volgende bijwerkingen werden tijdens het gebruik van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan gerapporteerd: Systeem/orgaanklasse (MedDRA) Immuunsysteemaandoeningen Vaak ( 1/100, <1/10 ) Frequentie van bijwerkingen Soms ( 1/1.000, <1/100) Psychische stoornissen Depressieve stemming Verhoogd libido Verminderd libido Zenuwstelselaandoeningen Hoofdpijn Zelden ( 1/10.000, <1/1.000) Overgevoeligheid, astma Evenwichtsorgaan- en Hypo-acusis ooraandoeningen Bloedvataandoeningen Migraine Hypertensie Veneuze trombo- 20

21 Versie: januari 2018 Pagina 21/28 Maagdarmstelselaandoeningen Misselijkheid hypotensie diarree, braken embolie (VTE), Arteriële tromboembolie (ATE Huid- en onderhuidaandoeningen Voortplantingsstelsel-en borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen Menstruatiestoornissen, intermenstruele bloedingen,, pijnlijke borsten, gevoelige borsten, vaginale afscheiding, vaginale candidiase Acne, eczeem, pruritus, alopecia Groter worden van de borsten,, vaginitis, vaginale infectie Vochtretentie, gewichtstoename, gewichtsafname Erythema nodosum, Erythema multiforme Afscheiding uit de tepel Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Er is een verhoogd risico waargenomen van arteriële en veneuze trombotische en tromboembolische voorvallen, waaronder myocardinfarct, beroerte, transiënte ischemische aanval, veneuze trombose en longembolie bij vrouwen die gecombineerde hormonale anticonceptiva gebruiken. Hier wordt nader op ingegaan in rubriek 4.4. De volgende ernstige bijwerkingen, die besproken zijn in rubriek 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, zijn gerapporteerd bij gebruiksters van combinatie-oac s: - Veneuze trombo-embolische aandoeningen; - Arteriële trombo-embolische aandoeningen; - Hypertensie; - Levertumoren; - Optreden of verslechtering van aandoeningen waarbij een verband met het gebruik van OAC's niet vaststaat: Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, epilepsie, uterien myoom, porfyrie, systemische lupus erythematosus, herpes gestationis, chorea van Sydenham, hemolytisch-uremisch syndroom, cholestatische geelzucht; - Chloasma; 21

22 Versie: januari 2018 Pagina 22/28 - Acute of chronische leverfunctiestoornissen kunnen onderbreking van het gebruik van een combinatie-oac noodzakelijk maken totdat de leverwaarden weer genormaliseerd zijn. - Bij vrouwen met erfelijk angio-oedeem kunnen exogene oestrogenen symptomen van angio-oedeem induceren of verergeren. Bij gebruiksters van OAC's wordt de diagnose borstkanker iets vaker gesteld. Omdat borstkanker bij vrouwen onder de 40 jaar zelden voorkomt, is het verhoogde aantal diagnoses klein ten opzichte van het totale risico van borstkanker. Het is niet bekend of er een oorzakelijk verband bestaat met het gebruik van combinatie-oac's. Voor meer informatie, zie rubriek 4.3 en 4.4. Interacties Doorbraakbloedingen en/of zwangerschap kunnen het gevolg zijn van interacties met andere geneesmiddelen (enzyminductoren) en orale anticonceptiva (zie rubriek 4.5). Melden van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb; website: Overdosering Er is nog geen ervaring met overdosering met Ethinylestradiol/ Drospirenon. Op basis van algemene ervaring met combinatie-oac's, zijn de symptomen die mogelijk in dit geval kunnen optreden: misselijkheid, braken en, bij jonge meisjes, lichte vaginale bloeding. Er zijn geen antidota en verdere behandeling dient symptomatisch te zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Progestagenen en oestrogenen, vaste combinaties ATC-code: G03AA 12 Pearl Index voor falen van de methode: 0,09 (bovenste, tweezijdige 95%- betrouwbaarheidsgrens: 0,32). Totale Pearl Index (falen van de methode + falen gebruikster): 0,57 (bovenste, tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsgrens: 0,90). 22

23 Versie: januari 2018 Pagina 23/28 De anticonceptieve werking van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan is gebaseerd op interactie van verschillende factoren, waarvan remming van de ovulatie en veranderingen in het endometrium de belangrijkste zijn. Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan is een combinatie-oac met ethinylestradiol en het progestageen drospirenon. Bij een therapeutische dosering bezit drospirenon ook antiandrogene en lichte antimineralocorticoïde eigenschappen. Het heeft geen oestrogene, glucocorticoïde en antiglucocorticoïde werking. Dit geeft drospirenon een farmacologisch profiel dat sterk overeenkomt met het natuurlijke hormoon progesteron. Vanuit klinische onderzoeken zijn er aanwijzingen dat de lichte antimineralocorticoïde eigenschappen van Ethinylestradiol/Drospirenon Mylan resulteren in een licht antimineralocorticoïd effect. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Drospirenon Absorptie Na orale toediening wordt drospirenon snel en vrijwel volledig geabsorbeerd. Na een eenmalige inname wordt na ongeveer 1-2 uur een serumpiek van ongeveer 38 ng/ml bereikt. De biologische beschikbaarheid ligt tussen 76 en 85 %. Gelijktijdige inname van voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van drospirenon. Distributie Na orale toediening neemt de drospirenonspiegel in het serum af met een terminale halfwaardetijd van 31 uur. Drospirenon bindt aan plasma-albumine en bindt niet aan geslachtshormoon bindend globuline (SHBG) of aan cortisol bindend globuline (CBG). Slechts 3-5% van de totale serumconcentratie van de werkzame stof is ongebonden aanwezig. De door ethinylestradiol geïnduceerde toename van het SHBG beïnvloedt de serumeiwitbinding van drospirenon niet. Het gemiddelde schijnbare verdelingsvolume van drospirenon is 3,7 ± 1,2 l/kg. Biotransformatie Drospirenon wordt in hoge mate gemetaboliseerd na orale toediening. De belangrijkste metabolieten in het plasma zijn de zure vorm van drospirenon, die wordt gevormd door het openen van de lactonring, en de 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfaat, gevormd door reductie en vervolgens sulfatatie. Drospirenon is onderhevig aan oxidatieve metabolisme gekatalyseerd door CYP3A4. 23

24 Versie: januari 2018 Pagina 24/28 In vitro, kan drospirenon de cytochroom P450 enzymen CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A4 zwak tot matig remmen. Eliminatie De metabole klaringssnelheid van drospirenon in het serum is 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon wordt slechts in spoorhoeveelheden in ongewijzigde vorm uitgescheiden. De metabolieten van drospirenon worden uitgescheiden met de feces en urine met een uitscheidingsverhouding van ongeveer 1,2 tot 1,4. De halfwaardetijd van metabolietenuitscheiding met de urine en feces is ongeveer 40 uur. Lineariteit/non-lineariteit Tijdens een behandelingscyclus bereiken de drospirenonconcentraties een maximale steady-state concentratie van ongeveer 70 ng/ml na ongeveer 8 dagen van behandeling. De serumdrospirenonspiegels accumuleerden met een factor van ongeveer 3 als gevolg van de verhouding tussen terminale eliminatiehalfwaardetijd en doseerinterval. Speciale populaties Effect van nierinsufficiëntie De steady-state serumdrospirenonspiegels bij vrouwen met lichte nierinsufficiëntie (creatinineklaring CLcr, ml/min) waren vergelijkbaar met die van vrouwen met een normale nierfunctie. De serumdrospirenonspiegels waren gemiddeld 37% hoger in de groep met matige nierinsufficiëntie (CLcr, ml/min) vergeleken met die in de groep met een normale nierfunctie. Behandeling met drospirenon werd ook door vrouwen met lichte en matige nierinsufficiëntie goed verdragen. Behandeling met drospirenon liet geen klinisch significant effect op de serumkaliumconcentratie zien. Effect van leverinsufficiëntie In een onderzoek met enkelvoudige dosis was de orale klaring (CL/F) bij vrijwilligers met een matige leverfunctiestoornis ongeveer 50% lager in vergelijking met personen met een normale leverfunctie. De waargenomen verlaging van de drospirenonklaring bij vrijwilligers met een matige leverfunctiestoornis liet zich niet vertalen in schijnbare verschillen in serumkaliumconcentraties. Zelfs in aanwezigheid van diabetes en gelijktijdige behandeling met spironolacton (twee factoren die een patiënt kunnen predisponeren voor hyperkaliëmie) werd geen toename van de serumkaliumconcentraties boven de bovenste limiet van de normale waarden waargenomen. Er kan worden geconcludeerd dat drospirenon goed wordt verdragen door patiënten met een lichte of matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B). Etnische groepen 24