UvA-DARE (Digital Academic Repository) Fetal fibronectin in the prediction of preterm birth Bruijn, M.M.C. Link to publication

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Fetal fibronectin in the prediction of preterm birth Bruijn, M.M.C. Link to publication Citation for published version (APA): Bruijn, M. M. C. (2016). Fetal fibronectin in the prediction of preterm birth. General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 09 Apr 2019

2 APPENDICES Nederlandse samenvatting List of co-authors and affiliations List of publications PhD portfolio Dankwoord Curriculum vitae

3

4 NEDERLANDSE SAMENVATTING

5

6 Nederlandse samenvatting FOETAAL FIBRONECTINE IN DE VOORSPELLING VAN VROEGGEBOORTE Vroeggeboorte, gedefinieerd als een geboorte voor een zwangerschapsduur van 37 complete weken, is een veel voorkomend en omvangrijk probleem binnen de verloskunde. Wereldwijd vindt 11% van alle bevallingen te vroeg plaats, wat neerkomt op ongeveer 15 miljoen te vroeg geboren baby s per jaar. Daarnaast is vroeggeboorte de voornaamste oorzaak van perinatale sterfte en neonatale morbiditeit. Vroeggeboorte kan worden onderverdeeld in spontaan en geïndiceerd (op foetale of maternale indicatie). Spontane vroeggeboorte is een complex proces met een multifactoriële oorzaak. De ontstaanswijze wordt slechts deels begrepen en ondanks dat er veel verschillende risicofactoren bekend zijn, is nauwkeurige voorspelling van vroeggeboorte moeilijk. Een belangrijk gegeven is dat het grootste gedeelte van de vrouwen die zich presenteren met een dreigende vroeggeboorte niet bevalt binnen zeven dagen na het ontstaan van de klachten en de helft bevalt zelfs na een zwangerschapsduur van 37 weken (à terme). Het is van groot belang om correct onderscheid te maken tussen vrouwen met een hoog of een laag risico om op korte termijn te bevallen, waarbij we een risico kleiner dan 5% als laag beschouwen. Vrouwen met een hoog risico hebben baat bij behandeling met weeënremmers en corticosteroïden om de longrijping van de ongeboren baby te bevorderen. Daarnaast worden vrouwen voor een zwangerschapsduur van 32 weken overgeplaatst naar een perinatologisch centrum, waar de expertise en middelen zijn om de neonaten op te vangen. Door vrouwen te identificeren die een laag risico hebben om op korte termijn te bevallen kunnen overbehandeling (met mogelijk schadelijke bijwerkingen voor moeder en kind) en onnodige overplaatsingen (geassocieerd met hoge kosten) worden voorkomen. Verkorting van de cervix (baarmoedermond) treedt op voorafgaand aan de geboorte en het transvaginaal echoscopisch meten van de cervixlengte is dan ook een waardevolle test in de voorspelling van vroeggeboorte. De cervixlengtemeting behoort in Nederland in het geval van een dreigende vroeggeboorte tot de dagelijkse praktijk. Een andere veel gebruikte test is de fibronectinetest. Foetaal fibronectine is een eiwit dat fungeert als een soort natuurlijke lijm tussen de vliezen en de bekleding van de baarmoeder (de decidua). In de voorbereiding van het lichaam op de geboorte komt fibronectine door schade aan de vliezen vrij in cervicovaginaal vocht. Dit eiwit is in een ongestoorde zwangerschap tussen 22 en 34 weken zwangerschapsduur niet aantoonbaar; aanwezigheid voor 34 weken is geassocieerd met een verhoogd risico op vroeggeboorte. De traditionele kwalitatieve fibronectinetest geeft een positief of negatief resultaat op basis van een drempelwaarde van 50 ng/ml. De test is vooral van klinische waarde bij een negatief resultaat, waarbij de kans om op korte termijn te bevallen erg laag is. Een positieve test betekent echter lang niet altijd dat iemand ook daadwerkelijk gaat bevallen, wat betekent dat een aanzienlijk deel van de vrouwen met een dreigende vroeggeboorte onterecht wordt behandeld. Recent is er een nieuwe kwantitatieve fibronectinetest ontwikkeld, die de hoeveelheid van het eiwit in het cervicovaginale vocht meet, en studies hebben aangetoond dat deze test de voorspelling van vroeggeboorte kan verbeteren. 137

7 Appendices In dit proefschrift evalueerden we het gebruik van de fibronectinetest bij vrouwen met symptomen van een dreigende vroeggeboorte en onderzochten we op welke manier we een zo goed mogelijke individuele risico-inschatting kunnen maken. In eerste instantie richtten we ons op de meest gebruikte kwalitatieve fibronectinetest, met name in combinatie met andere voorspellers, zoals de cervixlengte. Daarnaast evalueerden we de nieuwe kwantitatieve fibronectinetest, ook gecombineerd met de cervixlengte. Tot slot gaven we een overzicht van de huidige implementatie van de fibronectinetest in Nederland. Hieronder worden de belangrijkste bevindingen per hoofdstuk samengevat: Er zijn zorgen geuit dat externe factoren van invloed kunnen zijn op de validiteit van de fibronectinetest. In sommige situaties zijn deze factoren echter onvermijdelijk. In hoofdstuk 2 onderzochten we het effect van externe factoren, zoals het gebruik van vaginale zeep, een vaginaal toucher, een vaginale echo voor het meten van de cervixlengte, geslachtsgemeenschap (alle in de 24 uur voorafgaande aan de test) en bloedverlies gedurende de test, op het voorkomen van vals-positieve, vals-negatieve en ongeldige testresultaten. De primaire uitkomstmaat was spontane vroeggeboorte binnen zeven dagen na afname van de test. Van de 708 vrouwen hadden er 237 (33%) een vals-positieve uitslag (een positieve test, waarbij geen vroeggeboorte plaatsvond). Hoewel vaginaal bloedverlies verhoudingsgewijs voor meer positieve testresultaten zorgde, was het geassocieerd met een lagere kans op een vals-positieve uitslag. De andere factoren lieten geen associatie zien. Tien vrouwen (1%) hadden een vals-negatieve uitslag (een negatieve test, waarbij wel vroeggeboorte plaatsvond). Geen van de onderzochte factoren was geassocieerd met een verhoogd risico op een vals-negatieve uitslag. Eenentwintig testen (3%) waren ongeldig; alleen vaginaal bloedverlies was geassocieerd met een hoger risico op een ongeldige uitslag. Op basis van deze resultaten sluiten wij ons aan bij het advies van de fabrikant om de fibronectinetest niet af te nemen bij vrouwen met vaginaal bloedverlies. Er zijn situaties waarin een vaginale echo of een vaginaal toucher voorafgaand aan het afnemen van de fibronectinetest onvermijdelijk is, zoals na overplaatsing uit een ander ziekenhuis. In dat geval is de uitslag van de fibronectinetest nog steeds betrouwbaar. Het was al bekend dat de kwalitatieve fibronectinetest samen met de cervixlengte een bruikbare combinatie is in de voorspelling van vroeggeboorte. Er zijn nog vele andere risicofactoren voor vroeggeboorte bekend, maar het is niet duidelijk of deze risicofactoren in aanvulling op de fibronectinetest en de cervixlengte de voorspelling van vroeggeboorte nog verder verbeteren. In hoofdstuk 3 vergeleken we twee predictiemodellen om spontane vroeggeboorte binnen zeven dagen te voorspellen in een populatie van 600 vrouwen met een dreigende vroeggeboorte, intacte vliezen en een amenorroeduur tussen 24 en 34 weken. In totaal bevielen 73 vrouwen (12%) binnen zeven dagen na inclusie. In het eerste predictiemodel werden alleen fibronectine en cervixlengte als voorspellers meegenomen. In het tweede model namen we naast fibronectine en cervixlengte ook andere patiëntkarakteristieken mee, waaronder leeftijd, pariteit, vroeggeboorte in de voorgeschiedenis, vaginaal bloedverlies, C-reactieve proteïne en ontsluiting. Beide modellen hadden een groot onderscheidend vermogen, met een AUC (Area Under the Curve) van 0.92 (95% CI ) voor het eerste en

8 Nederlandse samenvatting (95% CI ) voor het tweede model. Vergeleken met het model met alleen fibronectine en cervixlengte, resulteerde het uitgebreide model echter niet in een nauwkeurigere identificatie van vrouwen met een laag risico om op korte termijn te bevallen. Veel studies onderzochten met name de voorspelling van vroeggeboorte op korte termijn (i.e. binnen 48 uur of zeven dagen), maar het is ook interessant om te weten wat het risico is om te bevallen na die tijd. In hoofdstuk 4 beschrijven we de voorspellende waarde van de kwalitatieve fibronectinetest in combinatie met cervixlengte in het voorspellen van spontane vroeggeboorte bij vrouwen die niet bevallen waren in de eerste zeven dagen. We zagen dat, in vergelijking met vrouwen met een cervixlengte boven de 30 mm, het risico om tussen zeven en veertien dagen na de eerste presentatie te bevallen verhoogd was voor vrouwen met een cervixlengte onder de 15 mm, of een cervixlengte tussen 15 en 30 mm én een positieve fibronectinetest. In vergelijking met vrouwen met een cervixlengte boven de 30 mm, was het risico op een spontane vroeggeboorte voor 34 weken verhoogd voor vrouwen met een cervixlengte onder de 15 mm, of een cervixlengte tussen de 15 en 30 mm met zowel een positieve als een negatieve fibronectinetest. Risicostratificatie op basis van de kwalitatieve fibronectinetest en cervixlengte kan dus gebruikt worden om vrouwen waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze binnen zeven en veertien dagen gaan bevallen, gerust naar huis te laten gaan. In hoofdstuk 5 vergeleken we de kwalitatieve fibronectinetest met een andere diagnostische test, de Actim Partus test, in combinatie met cervixlengte in de voorspelling van vroeggeboorte binnen zeven dagen. Voor het uitvoeren van de Actim Partus test is geen apparaat nodig en om die reden is de test goedkoper dan de fibronectinetest. We testten 350 ingevroren samples van vrouwen met een dreigende vroeggeboorte met een zwangerschapsduur tussen 24 en 34 weken en een cervixlengte onder de 30 mm. De voorspellende waardes van de Actim Partus test in combinatie met cervixlengte waren vergelijkbaar met die van de fibronectinetest en cervixlengte. Deze informatie is vooral van belang voor ziekenhuizen waarin de fibronectinetest niet beschikbaar is, bijvoorbeeld omdat men de test te duur vindt. In dat geval kan de Actim Partus test als alternatief worden overwogen, gezien de lagere kosten van de test. Recent is er een nieuwe test ontwikkeld die binnen tien minuten de hoeveelheid fibronectine in het cervicovaginaal vocht meet. Eerdere studies hebben aangetoond dat deze kwantitatieve fibronectinetest de voorspelling van vroeggeboorte bij symptomatische vrouwen verbetert, maar de test is nog niet eerder geëvalueerd in combinatie met cervixlengte. In hoofdstuk 6 gebruikten we dezelfde 350 ingevroren samples als in hoofdstuk 5 om het gebruik van de kwantitatieve test in combinatie met cervixlengte in de voorspelling van vroeggeboorte te evalueren. Het risico op vroeggeboorte nam toe met stijgende fibronectine concentraties en het kwantificeren van fibronectine geeft daarom meer informatie over de risico-inschatting. We waren echter niet in staat om aan te tonen dat de kwantitatieve fibronectinetest de identificatie van vrouwen met een laag risico om op korte termijn te bevallen, verbeterde. 139

9 Appendices In hoofdstuk 7 evalueerden we de kwantitatieve fibronectinetest in combinatie met cervixlengte in een Europese cohortstudie. We includeerden 455 vrouwen met een dreigende vroeggeboorte met een zwangerschapsduur tussen 24 en 34 weken en intacte vliezen, van wie er 48 (11%) spontaan binnen zeven dagen bevielen. Het risico op vroeggeboorte nam toe met stijgende fibronectine concentraties. Daarnaast lieten we zien dat, in combinatie met cervixlengte, de kwantitatieve fibronectinetest een beter onderscheid kan maken tussen vrouwen met een hoog of een laag risico om op korte termijn te bevallen, dan de kwalitatieve fibronectinetest. Enerzijds werden vrouwen met een korte cervix (onder 15 mm) en een lage concentratie fibronectine (onder 10 ng/ml) geïdentificeerd als laag-risico en kon hen overbehandeling en onnodige overplaatsingen bespaard blijven. Anderzijds werden vrouwen met een lange cervix (boven 30 mm) en een zeer hoge fibronectine concentratie (boven 500 ng/ml) geïdentificeerd als hoog-risico, die baat konden hebben van gerichte behandeling. De implementatie van een effectieve innovatie in de dagelijkse praktijk is een complex proces en veelal duurt het tien jaar voor een innovatie ook daadwerkelijk wordt toegepast. De fibronectinetest is hier een goed voorbeeld van. In hoofdstuk 8 gaven we een overzicht van de huidige implementatie van de fibronectinetest in Nederland. We verstuurden een vragenlijst naar gynaecologen in 86 ziekenhuizen in Nederland en informeerden naar het gebruik van de fibronectinetest en de redenen indien deze niet gebruikt werd. De fibronectinetest werd in 34% van de ziekenhuizen gebruikt en daarnaast gaf nog eens 16% aan implementatie binnenkort te verwachten. Het argument om de fibronectinetest niet te gebruiken was met name financieel; bijna de helft van de respondenten die de test niet gebruikten vond de test te duur. Daarnaast verrichtten we ook een retrospectieve cohortstudie om de feitelijke implementatie van de fibronectinetest te meten. We verzamelden data van 96 vrouwen die vanwege een dreigende vroeggeboorte vanuit de tweede lijn naar het Academisch Medisch Centrum (AMC) te Amsterdam werden overgeplaatst gedurende één jaar. Bij 52 vrouwen met een cervixlengte tussen de 15 en 30 mm werd in het AMC een aanvullende fibronectinetest verricht; 17 (33%) hadden een positieve test en 35 (67%) een negatieve test. In ons cohort had 36% (35/96) van de overplaatsingen voorkomen kunnen worden door implementatie van de fibronectinetest in de tweede lijn, wat neerkomt op een potentiële kostenbesparing van ruim euro per jaar. Hoofdstuk 9 behelst een algemene discussie op de inhoud van dit proefschrift en beschrijft implicaties voor toekomstig onderzoek. Hoewel de fibronectinetest, vooral in combinatie met de cervixlengte, waardevol blijkt te zijn in de voorspelling van vroeggeboorte, worden er toch nog steeds te veel vrouwen onterecht behandeld en overgeplaatst naar perinatologische centra. Onderzoek naar alternatieve, goedkopere diagnostische testen en het ontwikkelen en valideren van predictiemodellen zou kunnen leiden tot een betere individuele risico-inschatting. Daarnaast zijn onderzoek naar de impact van het gebruik van diagnostische testen op de gezondheidsuitkomsten en onderzoek naar de kosteneffectiviteit belangrijke elementen in de evaluatie, die kunnen bijdragen aan het veranderen van de zorg in de dagelijkse praktijk. 140

10 LIST OF CO-AUTHORS AND AFFILIATIONS

11

12 List of co-authors and affiliations Gert-Jan van Baaren Caroline J. Bax Kitty W.M. Bloemenkamp Antoinette C. Bolte Patrick M.M. Bossuyt Jérôme M.J. Cornette Johannes J. Duvekot Jim van Eyck Maureen T.M. Franssen Marie Franz William A. Grobman Monique C. Haak Hanns Helmer Frederik J.R. Hermans Irene M. Hoesli Griet Hoste Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands VU Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands University Medical Centre Utrecht, The Netherlands Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands Clinical Epidemiology, Biostatistics and Bioinformatics Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands Erasmus University Medical Centre, Rotterdam, The Netherlands Isala Clinics, Zwolle, The Netherlands University Medical Centre Groningen, The Netherlands Department of Obstetrics and Maternal-Fetal Medicine Medical University Vienna, Austria Northwestern University Medical School, Chicago, USA Leiden University Medical Centre, Leiden, The Netherlands Department of Obstetrics and Maternal-Fetal Medicine Medical University Vienna, Austria Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands University Hospital Basel, Switzerland Hospital St Jan, Bruges, Belgium 143

13 Appendices Yves Jacquemyn Esme I. Kamphuis Marjolein Kok Maritta Kühnert Anneke Kwee Anne R. Loccufier Begoña Martinez de Tejada Ben W. Mol Bas W.A. Nij Bijvanck Guid Oei Brent C. Opmeer Martijn A. Oudijk Martina M. Porath Joris A.M. van der Post Hubertina C.J. Scheepers Ewoud Schuit Antwerp University Hospital, Belgium VU Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands University Hospital of Marburg, Germany University Medical Centre Utrecht, The Netherlands Hospital St Jan, Bruges, Belgium University Hospitals of Geneva, Switzerland The Robinson Research Institute, School of Paediatrics and Reproductive Health, University of Adelaide, Australia Isala Clinics, Zwolle, The Netherlands Maastricht University Medical Centre, The Netherlands Clinical Research Unit Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands Maxima Medical Centre, Veldhoven, The Netherlands Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands Maastricht University Medical Centre, The Netherlands Julius Centre for Health Sciences and Primary Care University Medical Centre Utrecht, The Netherlands 144

14 List of co-authors and affiliations Sven M Schulzke Marc E.A. Spaanderman Krystyna M. Sollie Frank P.H.A. Vandenbussche Grit Vetter Jolande Y. Vis Femke F. Wilms Tijn M.S. van Winden Mallory D. Woiski Department of Neonatology University Children's Hospital Basel, Switzerland Maastricht University Medical Centre, The Netherlands University Medical Centre Groningen, The Netherlands Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands University Hospital Basel, Switzerland Clinical Chemistry and Haematology University Medical Centre Utrecht, The Netherlands Maxima Medical Centre, Veldhoven, The Netherlands Academic Medical Centre, Amsterdam, The Netherlands Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands 145

15

16 LIST OF PUBLICATIONS

17

18 List of publications Hermans FJ, Bruijn MM, Vis JY, Wilms FF, Oudijk MA, Porath MM, et al. Risk stratification with cervical length and fetal fibronectin in women with threatened preterm labor before 34 weeks and not delivering within 7 days. Acta Obstet Gynecol Scand Jul;94(7): van Baaren GJ, Bruijn MM, Vis JY, Wilms FF, Oudijk MA, Kwee A, et al. Risk factors for preterm delivery: do they add to fetal fibronectin testing and cervical length measurement in the prediction of preterm delivery in symptomatic women? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol Sep;192:79-85 Bruijn MM, Vis JY, Wilms FF, Oudijk MA, Kwee A, Porath MM, et al. Quantitative fetal fibronectin testing in combination with cervical length measurement in the prediction of spontaneous preterm delivery in symptomatic women. BJOG Dec 15 Bruijn MM, Hermans FJ, Vis JY, Wilms FF, Oudijk MA, Kwee A, et al. Which factors contribute to false-positive, false-negative, and invalid results in fetal fibronectin testing in women with symptoms of preterm labor? Am J Perinatol Jul, in press Bruijn MM, Kamphuis EI, Hoesli IM, Martinez de Tejada B, Loccufier AR, Kühnert M, et al. The predictive value of quantitative fibronectin testing in combination with cervical length measurement in symptomatic women. AJOG Aug, in press Bruijn MM, Vis JY, Wilms FF, Oudijk MA, Kwee A, Porath MM, et al. Comparison of the Actim Partus test and the fetal fibronectin test in combination with cervical length measurement in the prediction of spontaneous preterm birth in symptomatic women. Accepted for publication in Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 149

19

20 PHD PORTFOLIO

21

22 PhD portfolio Name: Merel M.C. Bruijn PhD period: April 2013 August 2016 Promotor: Prof. dr. B.W.J. Mol Copromotores: Dr. M. Kok and dr. G.J. van Baaren 1. PhD training Year ECTS Master Master Evidence Based Practice, University of Amsterdam Courses Statistical methods for evidence synthesis of individual participant data, Keele University Clinical Data Management, Graduate School AMC Computing in R, Graduate School AMC Basic course in Legislation and Organisation for clinical Researchers (BROK), Graduate School AMC Seminars Weekly department seminars, AMC Presentations Quantitative fetal fibronectin testing in combination with cervical length measurement in the prediction of preterm birth in symptomatic women (Eufis study) - Oral presentation, Gynaecongres, Arnhem Quantitative fetal fibronectin testing and cervical length measurement: absolute probability of preterm birth within seven days in symptomatic women (Eufis study) - Poster presentation, SMFM, San Diego Quantitative fetal fibronectin testing and cervical length measurement: identification of women at low risk of preterm birth within seven days - Poster presentation, SMFM, San Diego The fetal fibronectin test and Actim Partus test in the prediction of preterm birth - Poster presentation, SMFM, New Orleans The contribution of vaginal examination in risk stratification of women with signs of preterm labour - Poster presentation, SMFM, New Orleans Quantitative fetal fibronectin testing in the prediction of preterm birth - Poster presentation, SMFM, New Orleans (Inter)national conferences 2 nd European Spontaneous Preterm Birth Congress, Gothenburg th Gynaecongres, Arnhem th Annual Meeting Society of Maternal Fetal Medicine, San Diego rd Annual Meeting Society of Maternal Fetal Medicine, New Orleans Teaching Student coaching/mentoring scientific research project

23

24 DANKWOORD

25

26 Dankwoord En dan is het moment waar je zo lang naar toe hebt geleefd opeens daar; het proefschrift is af. Het is bijzonder om terug te kijken op de afgelopen jaren en te beseffen dat er zoveel mensen direct en indirect hebben bijgedragen aan dit resultaat. Een aantal mensen wil ik graag in het bijzonder bedanken. Beste Ben Willem, naast het duwtje in de goede richting wat ik af en toe nodig had, is het vooral je vertrouwen in mij wat ervoor heeft gezorgd dat ik sta waar ik nu sta. Dank je wel voor de vele kansen die je me hebt gegeven om me te ontwikkelen; ik heb ze altijd met veel plezier gegrepen en zal dat ook zeker blijven doen. Ik bewonder de manier waarop je het beste in mij als onderzoeker naar boven weet te halen en waardeer hoe je ook altijd geïnteresseerd bent in mij als persoon. Ik kijk ernaar uit nog veel meer van je te leren! Beste Marjolein, toen jij na enige tijd mijn copromotor werd, bleken je betrokkenheid en klinische blik op mijn onderzoek al snel een waardevolle toevoeging. Ondanks je volle agenda maakte je (bijna) wekelijks tijd voor me vrij en na een hart onder de riem van jou kon ik er vaak weer met goede moed tegenaan. Dank je wel voor al je hulp tijdens de eindsprint van mijn promotie. Ook kijk ik met goede herinneringen terug op de verschillende congressen, die naast werk ook altijd veel gezelligheid met zich meebrachten! Beste Gert-Jan, wie had dat gedacht toen ik vier jaar geleden de kamer binnenliep waar jij weggedoken achter je computer zat; van wetenschappelijke stage tot promotietraject, met jou als copromotor! Het is voor een belangrijk deel dankzij jou dat ik me zo heb kunnen ontwikkelen binnen de wetenschap. Het was leuk om te merken dat we gaandeweg steeds beter konden sparren over onderzoeksvragen, statistische vraagstukken en soms verwarrende conclusies. Ook al werd de tijd voor gezelligheid naar het einde toe schaarser en onze besprekingen serieuzer, we hebben het klusje toch maar mooi even geklaard! De leden van de promotiecommissie, prof. dr. J.B. van Goudoever, prof. dr. C. Lucas, prof. dr. E. Pajkrt, prof. dr. S.A. Scherjon, dank ik voor het kritisch beoordelen van dit proefschrift en voor de mogelijkheid dit proefschrift ten overstaan van hen te verdedigen. Dr. S.J. Stock, dear Sarah, thank you for making the journey all the way from Edinburgh to join the opposition on the 9 th of November. I would also like to thank you for the opportunity to be a part of the QUIDS team and for the great experience to work with you in Edinburgh! Veel dank gaat uit naar alle medeauteurs van de verschillende hoofdstukken uit dit proefschrift, met name die van de APOSTEL-1 onderzoeksgroep, voor de kritische en waardevolle feedback op mijn manuscripten. Jolande, het was me een genoegen het fibronectinestokje van je over te nemen. Dank je wel dat je altijd bereid was om even te sparren of mee te denken. Esmé, dank je wel voor je hulp bij het volbrengen van de Eufis studie. Daantje, dank je wel voor je hulp bij de dataverzameling! Ewoud, het is bijzonder hoe bereikbaar jij altijd bent en dat je altijd bereid bent om even mee te denken. Dank voor je hulp bij statistische vragen of als ik er niet uit kwam in R. Frederik, dank voor je mooie bijdrage aan dit 157

27 Appendices proefschrift. Leuk dat we nu weer collega s zijn in Haarlem! Tijn, dank je wel voor je waardevolle bijdrage aan het ontwikkelen van de vragenlijst, de dataverzameling en je kritische commentaar op het manuscript van hoofdstuk 8 uit dit proefschrift. Gezien de tijdsdruk heb ik je misschien niet de beste begeleiding kunnen bieden, maar wie weet wat er nog meer in het verschiet ligt! Many thanks to all co-authors of the Eufis study, and particularly to prof. dr. I.M. Hoesli, dr. B. Martinez de Tejada, dr. M. Kühnert, dr. H. Helmer, dr. A.R. Loccufier and prof. dr. Y. Jacquemyn. Thank you for your contribution to the Eufis study. It has always been a pleasure to work with you and the publication of the Eufis study is a great result of a succesful collaboration. Mijn dank gaat uit naar alle vrouwen die, ondanks de spanning en onzekerheid bij een dreigende vroeggeboorte, belangeloos hebben deelgenomen aan de studies beschreven in dit proefschrift. Daarnaast wil ik ook alle researchmedewerkers, arts-assistenten, gynaecologen, verloskundigen en verpleegkundigen binnen het consortium bedanken die hebben bijgedragen aan de inclusies en dataverzameling. Maya, dank je wel voor je hulp bij alle administratieve rompslomp die komt kijken bij het coördineren van een studie. Marjan, dank voor je hulp bij het aanvragen van de promotie. Jan, dank je wel voor al je hulp in het lab en de gezelligheid tijdens de soms lange en saaie dagen. Lieve medeonderzoekers uit het AMC, wat is het toch een voorrecht om zulke leuke collega s te hebben! Het kunnen delen van frustratie en het besef dat je echt niet de enige bent die het er soms zwaar mee heeft, maken het afronden van een promotie een stuk leuker en makkelijker. En misschien nog wel belangrijker zijn de vele mooie, gezellige, grappige en blije momenten die er waren tijdens koffiepauzes, lunches, borrels, feestjes en kerstdiners. Fluorescerende drankjes in de jazzbar in New Orleans, kostbare ritjes in de fietstaxi in San Diego en de V van vroeggeboorte in Göteborg; slechts een kleine greep uit de vele mooie herinneringen aan de verschillende congressen die we bezochten. Lieve kamergenoten van H4-232, Judith, Roelien, Adeline en Michelle, wat was het altijd (en soms iets te) gezellig! Lieve Maud, Iris, Bouchra, Laura en Chantal, dank je wel voor jullie liefdevolle adoptie van mij in kamer H Pieter-Paul, ook wel Pjotter, ik moet je toch even bedanken voor de vele gezellige koffiepauzes zonder koffie, waarin ik gelukkig nooit ergens over klaagde! Lieve D 09, wat zijn we toch een bijzondere groep; zo verschillend, maar wat delen we veel. Uiteenlopende karakters die elkaar niet uit hebben gekozen, maar werden verbonden door de vele uren die werden doorgebracht in (en buiten) de boot. Wat hebben we de afgelopen jaren al veel met elkaar meegemaakt en wat is het dierbaar om te weten dat jullie er altijd zullen zijn. Ik kijk ernaar uit om weer vaker bij de altijd gezellige verjaardagen, borrels en etentjes te zijn. Lieve Bel, gaan we snel weer een keer samen dansen en vieren dat we nog jong zijn en dat alles kan en niks moet? Dames vier, lekker dier! Wat is het toch een feest om elke week weer even stoom af te kunnen blazen met zo n geweldig team, zowel binnen de lijnen als erbuiten. Het teamweekend in Edinburgh was zeker één van de hoogtepunten van het afgelopen jaar en ik weet zeker dat ze er in de Espionage net zo over 158

28 Dankwoord denken. Mijn afwezigheid heeft nu wel lang genoeg geduurd en ik kan niet wachten om weer volop mee te doen met de 1 e, 2 e én 3 e helft! Zetten jullie het eau de vie van dames drie alvast koud? Lieve An en Sopje, vanaf de eerste dag in de collegebanken, toen de coschappen en inmiddels alweer een tijdje het doktersleven; een vriendschap van alweer ruim acht jaar. Af en toe een periode dat we elkaar wat minder zagen, maar wat ben ik blij dat we elkaar nooit uit het oog verloren zijn. Ik geniet er elke keer weer van om onder het genot van een wijntje bij te praten en weer op de hoogte te zijn van alle life events en avonturen die jullie beleven. Ook komende tijd zal de afstand weer wat groter zijn, maar ik volg de mooie avonturen die jullie te wachten staan met trots op de voet. Lieve Anniek, als geen ander ken je het lot van een procrastinator en weet je hoe het is om om te gaan met een monkey die meer vijand dan vriend is. Zouden we er ooit iets op kunnen vinden? Het delen is in ieder geval al fijn en ik ben blij met de vriendschap die in korte tijd is ontstaan! Beloof je niet al te nauwkeurig naar alle lijndiktes en alinea afstanden te kijken?! Lieve Mer, wat is het fijn om thuis te komen en te weten dat het niet uitmaakt in wat voor gemoedstoestand ik verkeer. Hoe chagrijnig, verdrietig, moe of blij ik ook ben, je bent er om het te delen. Dank je wel voor je luisterend oor en je wijze raad. De afgelopen tijd was misschien niet altijd de gezelligste, maar het einde is nu echt bijna in zicht! Tijd om weer vaker te dansen in je kamer, herfstgroentes uit de oven te eten en eindelijk eens die gin aan te breken! Lieve Jootje, er zijn niet veel mensen die me zo goed kennen en begrijpen als jij. Ook al spreken we elkaar misschien minder vaak dan we zouden willen en moeten we soms twee maanden vooruit plannen om iets leuks te doen, het voelt altijd weer even vertrouwd. De meisjes van vroeger zijn we niet meer, maar dat wat we delen is gelukkig onveranderd. Ik ben heel trots op wie je bent en wat je allemaal doet en ben zo blij dat je (weer) in mijn leven bent. Mijn paranimfen; ik had me geen beter team kunnen wensen. Lieve Chantal, in Edinburgh aan de cocktails wist ik het eigenlijk al; met jou naast me durf ik die verdediging wel aan. Ik ben heel blij met de vriendschap die is ontstaan in de korte tijd dat we collega s zijn. Contact op afstand verloopt misschien niet altijd even soepel, maar als ik je nodig heb ben je er altijd voor me en ben je altijd bereid om mee te denken, advies te geven of gewoon even m n verhaal aan te horen. Gaan we snel weer loempia s eten en cocktails drinken? Lieve El, ik vraag me oprecht af of het ook daadwerkelijk goed was gekomen als jij niet zo vaak tegen me had gezegd dat het goed zou komen. Wat ben ik blij met jou en wat heb je veel voor me betekend de afgelopen tijd. Je luisterend oor, je wijze woorden, de peptalks vanuit je badkamer, je Word en PDF hulp, je oprechte interesse in mijn artikelen, je kritische blik en je relativeringsvermogen; je bijdrage is echt heel groot geweest. En dan heb ik het nog niet eens over de vele leuke feestjes, festivals, vakanties, drankjes, dansjes, taartjes, tapas en bollen burrata die er ook nog waren Dank je wel voor alles. Ik kijk uit naar alle leuke dingen die we samen nog gaan doen! 159

29 Appendices Mijn lieve zussen, Esther en Eveline, wat ben ik trots om jullie zusje te zijn en wat ben ik blij met de band die we hebben. Lieve Es, wat geeft het een fijn gevoel om te weten dat we altijd verbonden zijn, ook op afstand, wat er ook gebeurt. Eddy en Ton zijn denk ik een mooi symbool voor die verbinding; we hebben weinig woorden nodig om elkaar aan te voelen en iets moois te creëren. Ik bewonder de kracht waarmee je je weg vindt in het soms donkere leven en kijk ernaar uit snel weer iets leuks te doen samen. Lieve Eef, dank je wel dat je er altijd voor me bent. Misschien wel het meest van iedereen heb je ook de moeilijke momenten gezien. Je begrip, luisterend oor en bemoedigende woorden zijn zo vaak zo belangrijk voor me geweest. Dank je wel ook voor het nalezen van mijn teksten en voor je goede ideeën voor de lay-out van dit proefschrift. Lieve Evert, dank je wel voor je interesse, je adviezen op verschillende vlakken en de gezelligheid die je altijd met je meebrengt. Lieve kleine Pablo, zonder dat je er iets voor hoeft te doen, zorg je met jouw aanwezigheid dat alle zorgen even naar de achtergrond verdwijnen. Wat geniet ik ervan om te zien hoe jij de wereld ontdekt! Lieve pap en mam, het laatste woord richt ik aan jullie. Het is moeilijk in woorden uit te drukken hoe dankbaar ik ben voor de onvoorwaardelijke steun die jullie me al bijna 28 jaar geven, in alles wat ik doe. Ook als jullie even wat minder van me horen, voel ik hoe jullie op afstand met me meeleven. Ik geniet van het fijne contact dat we hebben en hoop dat daar nu weer wat meer tijd voor zal komen. Lieve pap, extra bijzonder is het natuurlijk dat jij me inmiddels alweer bijna 16 jaar geleden voorging en dus precies weet wat promoveren inhoudt. Dank je wel voor het enthousiasme waarmee je altijd zo geïnteresseerd bent in wat ik doe. Lieve mam, wat bof ik toch met zo n lieve moeder als jij. Dank je wel voor al je liefdevolle mailtjes, briefjes en appjes om even te laten weten dat je aan me denkt. Ik kijk uit naar het dagje Amsterdam wat je nog van me tegoed hebt! 160

30 CURRICULUM VITAE

31

32 Curriculum vitae Merel Marion Catharina Bruijn was born on the 27th of November 1988 as the youngest daughter of Jan and Lieke Bruijn. She grew up in Rotterdam with her two older sisters Esther and Eveline. In 2007 she graduated from secondary school at the Erasmiaans Gymnasium after which she took a year off to live in the United Kingdom for a few months and to travel in South America. She moved to Amsterdam in 2008 where she started studying medicine at the University of Amsterdam. For her scientific internship she did a research project at the department of Obstetrics and Gynaecology in the Academic Medical Centre in Amsterdam on the prediction of preterm birth with the fetal fibronectin test. This became the start of a PhD project under supervision of prof. dr. B.W.J. Mol, dr. M. Kok and dr. G.J. van Baaren, which she continued alongside her internships. At the same time she completed the Masters of Evidence Based Practice at the University of Amsterdam to become an epidemiologist. In July 2015 she graduated from medical school and worked full-time on her PhD project several months afterwards. From December 2015, parallel to her PhD project, she worked for six months as an epidemiologist on a research project called the QUIDS study at the MRC Centre for Reproductive Health in Edinburgh, under supervision of dr. S.J. Stock. This study aims to develop a decision support tool for the management of women with symptoms of preterm labour, based on a validated prediction model including quantitative fetal fibronectin. Part of the data used for the development of this prediction model is described in this thesis. In 2018 she will return to Edinburgh to validate the prediction model on data that is currently being collected in the United Kingdom. In September 2016 she started working as a resident on the department of Obstetrics and Gynaecology of the Spaarne Gasthuis in Haarlem. 163