Concentration-effect relations of anti-asthma medications. Studies on inflammation markers Derks, M.G.M.

Transcriptie

1 UvA-DARE (Digital Academic Repository) Concentration-effect relations of anti-asthma medications. Studies on inflammation markers Derks, M.G.M. Link to publication Citation for published version (APA): Derks, M. G. M. (1999). Concentration-effect relations of anti-asthma medications. Studies on inflammation markers General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam ( Download date: 24 Jan 2019

2 SAMENVATTING In hoofdstuk 1 geven wij een overzicht van studies waarin PK/PD modelling wordt gebruikt om anti- inflammatoire medicijnen te beschrijven, met name voor corticosteroïden en non-steroidal anti- inflammatory drugs (NSAID 's). Problemen die zich specifiek bij het bestuderen van anti-inflammatoire middelen aandienen en de mogelijke toepassingen voor PK/PD modelling worden beschreven. Voorbeelden worden gegeven hoe een betere kennis van de farmacokinetiek van deze medicijnen en de relatie daarvan met het effect bij kunnen dragen aan een betere behandeling van ontsteking. Het vinden van voorspellende en tegelijkertijd gevalideerde surrogaat effect parameters blijft de grootste uitdaging in dit soort studies. In hoofdstuk 2 worden farmacon-farmacon interacties besproken. Verscheidene mathematische modellen voor het beschrijven van deze interacties worden beschreven. Deze medicijn interacties zullen zich geregeld voordoen in de behandeling van astma, aangezien deze ziekte meestal met een combinatie van geneesmiddelen wordt behandeld. De interacties kunnen worden veroorzaakt door werking via dezelfde receptor of door processen verderop in de cel tot aan gen regulatie toe. Voorbeelden van verscheidene medicijn interacties kunnen worden gevonden in hoofdstukken 3, 4, 5 en 8. In de laatste twee genoemde hoofdstukken worden speciale situaties besproken, namenlijk waarbij een toegediende steroïde hormoon met hetzelfde natuurlijk voorkomend hormoon een interactie aangaat. Een interactie treedt ook op wanneer fracties van een geïnhaleerde dosis formoterol van samenstelling veranderd afhankelijk van de opname route en dan in feite als twee verschillende stoffen eikaars effect beïnvloeden. In hoofdstuk 3 wordt een studie beschreven waarin de mogelijke kinetische en dynamische interacties van formoterol met theofylline worden onderzocht. Het is duidelijk dat bij astma behandeling vaak combinatie van verschillende medicaties noodzakelijk is en theofylline is nog steeds een vaak voorgeschreven 192

3 luchtweg verwijder, zeker bij ernstige astma exacerbaties. Wij waren met name geïnteresseerd in de gecombineerde toediening van deze middelen omdat bij het werkingsmechanisme van beiden het cyclisch AMP (camp) is betrokken en omdat ze allebei zowel een verlagend effect op plasma eosinofielen als op het plasma kalium hebben. Een eenmalige orale dosis van 144 ug formoterol en van 375 mg theofylline werd toegediend aan acht gezonde volwassenen. Na een "wash-out" periode van een week werden beide middelen samen toegediend. Concentraties van de medicaties in het plasma werden gedurende een periode van acht uur na toediening gemeten. Op deze manier werd op drie afzonderlijke studie dagen de relatie tussen de concentraties van de farmaca en hun effect op plasma eosinofielen en op het plasma kalium bepaald met behulp van PK/PD modelling. Voor de beschrijving van het concentratie-tijd profiel van beide farmaca werd een twee-compartimenten model gebruikt. Het eerder beschreven eosinopemsche en hypokalemische effect na een enkele dosis formoterol maar ook na een enkele dosis theofylline kon ook in deze studie worden bevestigd. Alle effect-data, gemeten na een eenmalige toediening van een van beide stoffen, konden goed beschreven worden met behulp van een sigmoïdaal Emax model in een combinatie met een effect compartiment model. De Emax waarden van het effect op eosinofielen, maar met die van het effect op het kalium, konden gefixeerd worden op 0 voor beide middelen. De gemiddelde EC 50 waarden voor de eosinopemsche en hypokalemische effecten waren respectievelijk 10 ug/ml en 18 Mg/ml voor de theofylline en 92 pg/ml en 130 pg/ml voor formoterol. Na toediening van beide middelen samen werd een meer uitgesproken eosinopemsche effect geobserveerd dan na toediening van de afzonderlijke farmaca. Dit effect kon op een bevredigende manier worden beschreven door de effect parameters van de afzonderlijke medicijn toedieningen toe te passen in een niet-competitief interactie model waarin een nieuwe parameter, Em, (het maximaal bereikbare effect van het effector systeem ) is geïntroduceerd. De bevindingen geven aan dat tussen formoterol en theofylline geen kinetische interactie bestaat en dat de systemische effecten geïnduceerd door de combinatie van beide middelen het meest adequaat beschreven kunnen worden met behulp van een model voor niet-competitieve interactie. In hoofdstuk 4 gebruiken wij hetzelfde niet-competitieve model zoal beschreven werd in hoofdstuk 3. In deze studie hebben wij bestudeerd of een fosfodiesterase 193

4 chapter 10 remmer beta-2-receptor down-regulatie, welke optreedt na herhaalde toediening van een beta-2-sympaticomimeticum, voorkomen kan. Deze "dynamic" interactie van theofylline en een beta-2-agonist was in de literatuur gesuggereerd. Het gebruik van een interactiemodel maakt het mogelijk de afzonderlijke bijdrage van de twee medicijnen op gemeenschappelijke responsen te kwantificeren. De bevindingen van deze studie suggereren dat systemische "down"-regulatie door terbutaline inderdaad voorkomen kan worden door gelijktijdig theofylline toe te dienen. Het precieze mechanisme hiervan kunne we echter niet achterhalen. In astma patiënten is aangetoond dat polymorfisme voor de beta-2 receptor een belangrijke rol speelt met betrekking tot de gevoeligheid voor deze stoffen, en dat het verdwijnen van de receptor na chronisch toediening hier een verklaring was voor de verminderde "potency". Sommige proefpersonen vertoonden meer "down" regulatie en meer bescherming van de vermindering in gevoeligheid dan anderen, wat mogelijk een aanduiding zou kunnen zijn dat ook in gezonden polymorfisme van de receptor bestaat. Uit de resultaten kan. geconcludeerd worden dat er inderdaad een preventie van de vermindering van gevoeligheid voor de beta-2-agonist optreedt, als theofylline samen terbutaline wordt gegeven. Aangezien ontstekingscellen veel beta-2-receptoren hebben die echter snel onwerkzaam zijn na chronische toediening van een beta-2-agonist, zou deze combinatie er mogelijk toe bij kunnen dragen dat de behandeling van de ontsteking in astma wordt verbeterd. In hoofdstuk 5 wordt de kinetiek van geïnhaleerd formoterol en het effect op de omvang van de vroege huidreacties op intradermaal geïnjecteerd allergeen, de zogeheten Wheal and Flare (WFR), evenals de effecten op eosinofielen en op kalium bestudeerd. Voor deze studie werden 7 gezonde proefpersonen, die een positieve huidreactie op intradermaal geïnjecteerd allergeen hadden, geselecteerd. Gedurende een periode van acht uur na inhalatie van ofwel 120 /ig formoterol ofwel placebo werden 10 bloedmonsters afgenomen en huidtesten uitgevoerd. In de literatuur wordt over het algemeen vermeld dat slechts 10-20% van een inhalatie dosis werkelijk de long bereikt. Het grootste gedeelte van het geïnhaleerde farmacon wordt ingeslikt of weer uitgeademd. Dit houdt in dat er waarschijnlijk verschillende absorptie routes van de geïnhaleerde stof bestaan. Dit laatste kan zowel de kinetiek als de respons beïnvloeden. Na inhalatie van 194

5 formoterol wordt in deze studie een bifasische patroon van de formoterol plasma-concentratie-tijd curve gevonden. Gepostuleerd wordt dat deze bevinding een reflectie is van een snelle absorptie van een fractie van de dosis via de respiratoire route en een latere, langzamere absorptie via de gastro-intestinale route. Verschillende mathematische modellen werden geëvalueerd om de verkregen data te kunnen beschrijven. De formoterol concentratie data konden alleen met behulp van een twee-compartimenten model worden beschreven. Op basis van bovenstaande hypothese worden twee verschillende absorptie snelheidsconstanten in het model geïncorporeerd. Een "lagtime" werd gebruikt voor de tweede absorptie fase. Voor beide absorptie processen werden dezelfde waarden voor verdelingsvolume, distributie snelheidconstanten en eliminatie snelheidsconstanten gebruikt. Een model waarin een combinatie werd toegepast van een één-compartiments model en een twee-compartimenten model gaf geen goede fits, gedeeltelijk omdat bij de berekening te veel parameters geschat moesten worden. Een Emax-formule voor een competitief agonisme met een effect compartiment werd gebruikt voor beide absorptie fases. Zodoende konden de effecten op plasma kalium en op eosmofielen, welke vergelijkbaar waren met eerdere bevindingen, bevredigend beschreven worden. De grootte van de wheal nam ± 40% af na inhalatie van formoterol. Het "fitten" van de verandering van de grootte van de wheal gaf speciale moeilijkheden. Er moest rekening gehouden worden met een schijnbare diurnale variatie met behulp van een stijgende lijn voor de uitgangswaarden, afgeleid uit de waarden verkregen tijdens de placebo periode. Voor alle effecten was de EC 50 van de oraal geabsorbeerde fractie ongeveer drie keer lager dan de EC 50 van de pulmonale fractie. Het is duidelijk dat formoterol dat geabsorbeerd wordt via de orale route zich anders gedraagt dan de fractie die via de long wordt opgenomen. Deze verschillen in "potency" welke gevonden worden bij vergelijking van de fracties zouden mogelijk het best verklaard kunnen worden door een in de tijd veranderende enantiomeren ratio welke ook in hoofdstuk 6 beschreven wordt. De farmacodynamische parameters kunnen waarschijnlijk alleen accuraat worden bepaald als het verloop van de afzonderlijke enantiomeren van formoterol voor beide absorptie routes in ogenschouw wordt genomen. In hoofdstuk 6 wordt een beschrijving gegeven van de kinetiek van de enantiomeren van formoterol in urine. Uitscheidingssnelheden van een stof 195

6 chapter 10 kunnen worden berekend uit de concentratie van die stof in de urine, het volume van het urine monster en het tijdsinterval van urine verzamelen. Het verloop in de tijd van de zodoende gevonden uitscheidingssnelheden geeft een reflectie van de plasma-kinetiek van de betreffende stof, onder de voorwaarde dat de renale klaring gedurende de gehele periode constant blijft. Bovenstaande geeft aan dat het concentratie- verloop van de enantiomeren van formoterol in urine gebruikt kan worden om een schatting te maken van de plasma farmacokinetische parameters. Echter de beperking van slechts vijf data punten op de concentratie-tijd curve maakt de toepassing van individuele "fits" uiterst onbetrouwbaar en we realiseren ons dat we zelfs met een zogenaamde populatie benadering slechts ruwe schattingen van het farmacokinetische gedrag van beide enantiomeren zullen krijgen. Uitscheideingssnelheden van de formoterol enantiomeren in de urine werden berekend en farmacokinetische parameters werden bepaald met behulp van "population modelling" met een tweecompartimenten model. Een aanzienlijk, doch met statistisch significant, verschil in een gemodificeerde parameter voor volume werd gevonden tussen de RR- en SS-enantiomeren. Omdat de overige kinetische parameters gelijk waren voor beide enantiomeren kan geconcludeerd worden dat een verschillende systemische verschijning van de twee enantiomeren verantwoordelijk is voor de geobserveerde veranderingen in enantiomeer ratio. Deze verandering in ratio geeft aan dat na inhalatie voornamelijk de inactieve SS-enantiomeer de systemische circulatie bereikt. In hoofdstuk 7 beschrijven wij de farmacokinetiek van de afzonderlijke enantiomeren van een geïnhaleerde dosis racemisch formoterol. Daarvoor gebruikten wij hetzelfde kinetische model als beschreven in hoofdstuk 5. Om betrouwbare schattingen te krijgen van de orale en pulmonale componenten van de systemische plasma concentraties, blokkeerden wij de orale opname route met actief kool op een van de twee test dagen. Doordat formoterol in urine vele malen hogere concentraties laat zien dan in plasma na inhalatie, konden wij de enantiomeren afzonderlijk meten over een traject van acht uur, en via urine uitscheidingspatroon de formoterol plasma concentratie tijdsverloop schatten. We bleken in staat om de actieve ÄÄ-formoterol te relateren aan de waargenomen daling van het plasma kalium. De verschillen in EC 5 0 's zoals die in hoofdstuk 5 196

7 gevonden waren konden hier ook geëxtrapoleerd worden uit de data. Het kinetische patroon van de enantiomeren duidde erop dat SS-formoterol relatief meer in de systemische circulatie werd opgenomen dan iy?-formoterol. We waren ook in staat om longfunctie veranderingen te relateren aan de actieve RRenantiomeren concentratie verloop. Dit duidt op het snel optreden van een equilibrium tussen locale long concentratie van formoterol en de plasma concentratie. De oraal geabsorbeerde fractie speelt mogelijk een rol bij de (langdurende) werkzaamheid van geïnhaleerd formoterol. In hoofdstuk 8 hebben wij het effect van hydrocortison op twee verschillende effecten bestudeerd en de relatieve bijdrage geschat van het endogene Cortisol op deze effecten. Met behulp van fysiologische modellen die een proces dat aan geobserveerde effecten ten grondslag ligt kunnen incorporeren, bleken wij de verhoging van plasma tyrosine en de verlaging van lymfocyten aantal na toediening van hydrocortison te kunnen beschrijven. Het effect van exogeen toegediend hydrocortison op de produktie van het natuurlijk voorkomend Cortisol en het gezamenlijk effect van exogeen en endogeen hydrocortison op de gemeten effecten werden beide beschreven door middel van interactie modellen. Het enzym tyrosine ammo transferase (TAT) verlaagt de tyrosine plasma concentratie, en de functie van dit enzym wordt geremd door Steroiden. Het effect van Steroiden op de daling van het aantal lymfocyten in plasma wordt verondersteld een gevolg te zijn van een effect dat niet DNA gemediëerd is en op te treden door het blokkeren van de instroom van cellen uit de weefsels naar het plasma. Het diurnaal effect van lymfocyten konden wij geheel verklaren door het diurnaal ritme van Cortisol. Zowel het effect van hydrocortison op tyrosine plasma concentratie als op het aantal lymfocyten in plasma trad snel op. Dit komt overeen met recente bevindingen dat corticosteroïden van nut zijn bij de behandeling van acuut astma. 197