Oosterhout, maart 2015

Transcriptie

1 Oosterhout, maart 2015 Betreft: Risico minimalisatie materialen betreffende het geneesmiddel XEOMIN 50E of 100E (Clostridium Botulinum neurotoxine type A (150 kd), vrij van complexerende proteïnen, poeder voor oplossing voor injectie) voor voorschrijvers. Geachte Heer / Mevrouw, In overleg met het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen willen wij u graag informeren over risico minimalisatie materialen voor XEOMIN (Clostridium Botulinum neurotoxine type A (150 kd), vrij van complexerende proteïnen), een perifeer werkend spierrelaxans. Deze materialen bevatten aanbevelingen om belangrijke risico s van dit geneesmiddel te beperken of te voorkomen. Bij het gebruik van XEOMIN, Clostridium Botulinum neurotoxine type A (150 kd), vrij van complexerende proteïnen, moet gelet worden op het volgende: De eenheidsdoses die aanbevolen worden voor XEOMIN, zijn niet onderling verwisselbaar met deze van andere botulinum toxine preparaten Patiënten dienen vooraf voldoende geïnformeerd te worden over de veiligheidsrisico s en de noodmaatregelen waaronder direct hulp zoeken bij slik-, spraak-, of ademhalingsmoeilijkheden In bijlage treft u één exemplaar aan van de behandelinformatie voor voorschrijvers, één exemplaar van de officiële productinformatie en tevens 3 exemplaren van de patiënteninformatie voor onmiddellijk gebruik. Wij verzoeken u vriendelijk:! De behandelinformatie door te nemen en eventuele vragen aan ons te richten.! De patiënteninformatie tijdig te overhandigen aan elke patiënt die een behandeling met XEOMIN zal ondergaan DCN NLNL 0955 OKT14

2 Voorafgaand aan het voorschrijven en bij elk voorschrift van XEOMIN dient elke patiënt van de arts de patiënteninformatie ontvangen, samen met een toelichting. Bestel daarom tijdig extra exemplaren, bij voorkeur per 5 of 10 exemplaren of een meervoud hiervan. Dit kan: - Via het telefoonnummer: +31 (0) Via het adres: benelux@merz.com Indien u verdere vragen heeft over deze brief of over de materialen, neem dan gerust contact met ons op via het telefoonnummer: +31 (0) of via het adres: benelux@merz.com. Met vriendelijke groet, Wouter van Berckel Verantwoordelijke voor de voorlichting Nederland Merz Pharma Benelux B.V. Hoevestein 36D 4903 SC Oosterhout Nederland Bijlagen: 1) Behandelinformatie voor voorschrijvers 2) Officiële productinformatie van Xeomin 3) Patiënteninformatie (3x) Voor het snel onderkennen van bijwerkingen blijven spontane meldingen van groot belang. In Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij Nationaal Bijwerkingen Centrum Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van de handelsvergunning van het product. Merz Pharmaceuticals GmbH - Eckenheimer Landstraße 100, D Frankfurt am Main, Duitsland; contact@merz.de; Tel: DCN NLNL 0955 OKT14

3 Risico minimalisatie materiaal betreffende XEOMIN *, (Clostridium Botulinum neurotoxine type A (150 kd), vrij van complexerende proteïnen) voor voorschrijvers DCN NLNL 0888 JUL14 * XEOMIN is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van blefarospasme en cervicale dystonie van voornamelijk rotatie vorm (spasmodic torticollis) en voor de symptomatische behandeling van spasticiteit van de bovenste ledematen ten gevolge van een CVA met gebogen pols en gebalde vuist bij volwassenen Raadpleeg de laatste goedgekeurde officiele productinformatie voor volledige informatie. 1

4 Introductie (I) De risico minimalisatie materialen voor XEOMIN (Clostridium Botulinum neurotoxine type A (150 kd), vrij van complexerende proteïnen) zijn beoordeeld door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Deze materialen beschrijven aanbevelingen om belangrijke risico s van het geneesmiddel te beperken of te voorkomen Bij het gebruik van XEOMIN (Clostridium Botulinum neurotoxine type A (150 kd), vrij van complexerende proteïnen) moet gelet worden op het volgende: De eenheidsdoses die aanbevolen worden voor XEOMIN, zijn niet onderling verwisselbaar met deze van andere botulinum toxine preparaten Patiënten dienen vooraf voldoende te worden geïnformeerd over de veiligheidsrisico s en de noodmaatregelen waaronder direct hulp zoeken bij slik, spraak-, of ademhalingsmoeilijkheden 2

5 Introductie (II) Via deze PowerPoint-presentatie informeert Merz Pharmaceuticals artsen als belangrijk onderdeel van het risicobeheersprogramma (Risk Management Plan of RMP)* voor XEOMIN Het doel van deze informatie is het minimaliseren van de mogelijke risico's die in verband worden gebracht met het gebruik van XEOMIN Daarom wordt informatie verstrekt aangaande het risico op bijwerkingen zoals dysfagie als gevolg van onbedoelde verspreiding van het toxine of van onjuiste injectietechnieken, zoals beschreven in de inhoudsopgave * Volgens het PhVWP-rapport over producten met Clostridium botulinetoxine, doc. ref.: EMEA/CHMP/PhVWP/129856/2007 3

6 Inhoudsopgave* Juiste injectietechniek Risicofactoren voor reacties op verspreiding van toxine Gesprek met de patiënt over risico s en educatief materiaal voor patiënten Additionele informatie * Volgens het PhVWP-rapport over producten met Clostridium botulinetoxine, doc. ref.: EMEA/CHMP/PhVWP/129856/2007 4

7 Injectietechniek XEOMIN mag uitsluitend worden toegediend door artsen die gekwalificeerd zijn voor en ervaring hebben met het toepassen van botulinetoxine en het gebruik van de vereiste apparatuur voor bijv. elektromyografie (EMG) De aanbevolen doses en frequentie van toediening mogen niet worden overschreden De aanduiding voor de eenheid (E) is specifiek voor dit product en dient niet verward te worden met de eenheid van andere botulinum toxine producten. 5

8 Risicofactoren voor reacties op verspreiding van toxine (I) Door fout geplaatste injecties met botulinum neurotoxine type A kunnen bijwerkingen optreden in de vorm van een tijdelijke verlamming van nabijgelegen spiergroepen Er zijn bijwerkingen gemeld gerelateerd aan de verspreiding van botulinetoxine ver buiten de injectieplaats, soms met de dood tot gevolg, die in sommige gevallen in verband werden gebracht met dysfagie, pneumonie en/of significante zwakheid. Patiënten met een voorgeschiedenis van dysfagie en aspiratie moeten zeer voorzichtig worden behandeld 6

9 Risicofactoren voor reacties op verspreiding van toxine (II) Bij patiënten met onderliggende neurologische aandoeningen, waaronder moeite met slikken, mag botulinetoxine alleen worden gebruikt onder toezicht van een specialist, omdat er een verhoogd risico is op spierzwakte. Gebruik van producten met botulinetoxine dient bij deze patiënten plaats te vinden onder toezicht van een specialist en uitsluitend wanneer het voordeel van de behandeling groter is dan het risico Dysfagie is ook gemeld na injectie op andere plaatsen dan de cervicale musculatuur 7

10 Gesprek met de patiënt Patiënten dienen erover te worden geïnformeerd dat injecties met XEOMIN voor het beheer van torticollis spasmodica kunnen leiden tot lichte tot ernstige dysfagie, met het risico op aspiratie en dyspneu. Medisch ingrijpen kan hierbij noodzakelijk zijn (bijv. in de vorm van een maagsonde). Dysfagie is ook gemeld na injectie op andere plaatsen dan de cervicale musculatuur. Patiënten of verzorgers dienen te worden geadviseerd om onmiddellijk medische zorg te vragen in geval van stoornissen bij slikken, spreken of ademhalen Neem de bijwerkingen in overweging en bespreek ze, vooral als de voorgeschiedenis van de patiënt wijst op een verhoogd risico Overhandig de patiënteninformatie (zie bijlage) 8

11 Additionele informatie Aanvullende informatie betreffende XEOMIN, Clostridium Botulinum neurotoxine type A (150 kd), vrij van complexerende proteïnen is beschikbaar in de officiële productinformatie en bijsluiter op Voor het snel onderkennen van bijwerkingen blijven spontane meldingen van groot belang. In Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij Nationaal Bijwerkingen Centrum Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( Bijwerkingen kunnen ook altijd gemeld worden bij de houder van de handelsvergunning van het product. Houder van de vergunning voor het in handel brengen: Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 D Frankfurt am Main Duitsland contact@merz.de Tel: Customer Services: Merz Pharma Benelux B.V. Hoevestein 36D 4903 SC Oosterhout Nederland benelux@merz.com Tel: DCN NLNL 0888 JUL14 9

12 Bijlage Bijlagen: Officiële productinformatie van XEOMIN Patiënteninformatie Juridische informatie Versie: 3.1 (Datum: ) Copyright: Dit materiaal is bedoeld om artsen te informeren over veilig gebruik van XEOMIN en over potentiële risico's. Het zonder toestemming kopiëren of verspreiden is verboden DCN NLNL 0888 JUL14 10

13 Patiënteninformatie Versie 1 september 2014 Patiënteninformatie betreffende XEOMIN (Clostridium Botulinum neurotoxine type A, vrij van complexerende eiwitten) voor patiënten Bij het gebruik van XEOMIN, Clostridium Botulinum neurotoxine type A (150 kd), vrij van complexerende proteïnen, moet gelet worden op het volgende: U dient vooraf voldoende geïnformeerd te worden door uw arts over de veiligheidsrisico s en de noodmaatregelen waaronder direct hulp zoeken bij slik-, spraak-, of ademhalingsmoeilijkheden De risicominimalisatie materialen voor XEOMIN, Clostridium Botulinum neurotoxine type A, vrij van complexerende eiwitten, zijn beoordeeld door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). Deze materialen beschrijven aanbevelingen om belangrijke risico s van het geneesmiddel te beperken of te voorkomen

14 Patiënteninformatie Versie 1 september 2014 Geachte lezer van deze patiënteninformatie, Deze patiënteninformatie vervult een belangrijke rol in het risicobeheersprogramma voor XEOMIN voor vroege herkenning van symptomen die mogelijk wijzen op bijwerkingen na injectie die snelle medische behandeling vereisen. XEOMIN is een geneesmiddel voor het ontspannen van overactieve spieren. Het wordt voorgeschreven door artsen ter behandeling van ooglidspasmen (blefarospasme), draaihals (spastische torticollis) en toegenomen spierspanning/ongecontroleerde spierstijfheid in armen of handen na een beroerte (spasticiteit van de bovenste ledematen na een beroerte, gepaard gaand met een klinisch patroon van een gebogen pols en verkrampte vuist). Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Uw arts vertelt u wat de mogelijke risico's zijn. Een klein aantal mensen ontwikkelt een ernstige bijwerking door of zal allergisch reageren op Botulinum neurotoxine. Zoals bij alle andere geneesmiddelen komen deze bijwerkingen slechts zelden voor, maar het is belangrijk dat u weet wat u moet doen in een noodgeval.

15 Patiënteninformatie Versie 1 september 2014 Hoe te handelen in een noodgeval? Als slikken moeilijk wordt of u last krijgt van spraak- of ademhalingsproblemen, roep dan direct spoedeisende medische hulp in, of vraag uw familie om dit te doen. Als u last krijgt van netelroos (een verdikte, rode uitslag), zwelling (van handen, voeten, enkels, gezicht, lippen, mond of keel), piepen, ademhalingsproblemen of kortademigheid, of zich licht in het hoofd voelt, dan kan dit wijzen op een ernstige allergische reactie. Neem direct contact op met uw arts of ga naar de Spoedeisende Hulp van het dichtstbijzijnde ziekenhuis** als u last heeft van één of meer van deze symptomen. **SEH/arts bereikbaar op (telefoonnummer invullen) vanaf een vast nummer of een mobiel nummer. Als u nog vragen hebt, neem dan contact op met uw arts. STEMPEL VAN DE ARTS Aanvullende informatie betreffende XEOMIN, Clostridium Botulinum neurotoxine type A, vrij van complexerende eiwitten, is beschikbaar in de officiële productinformatie en de bijsluiter op

16 Patiënteninformatie Versie 1 september 2014 Voor het snel onderkennen van bijwerkingen blijven spontane meldingen van groot belang. In Nederland kunt u vermoede bijwerkingen melden bij Nationaal Bijwerkingen centrum Lareb. U kunt daarvoor gebruik maken van het meldingsformulier dat u op internet kunt vinden ( Bijwerkingen kunnen ook altijd gemed worden bij de houder van de handelsvergunning van het product:! Merz Pharmaceuticals GmbH Eckenheimer Landstraße 100 D Frankfurt am Main Duitsland contact@merz.de Tel: DCN NLNL 0899 JUL14

17 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

18 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL XEOMIN 50 E, poeder voor oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een injectieflacon bevat 50 LD 50 -eenheden* Clostridium Botulinum neurotoxine type A (150 kd), vrij van complexerende proteïnen**. * Eén eenheid komt overeen met de mediane letale dosis (LD 50 ) wanneer het gereconstitueerde product intraperitoneaal en onder gecontroleerde omstandigheden bij muizen wordt geïnjecteerd ** Botulinum neurotoxine type A, gezuiverd uit Clostridium Botulinum culturen (Hall stam) Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor injectie Wit poeder 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties XEOMIN is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van blefarospasme, cervicale dystonie van voornamelijk rotatie vorm (spasmodic torticollis) en van spasticiteit van de bovenste ledematen ten gevolge van een CVA met gebogen pols en gebalde vuist bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Door de eenheidsverschillen in de LD 50 -test zijn XEOMIN eenheden specifiek voor XEOMIN. Daarom zijn de dosiseenheden die voor XEOMIN worden aanbevolen niet uitwisselbaar met die van andere preparaten met botulinum toxine. Voor gedetailleerde informatie betreffende klinische studies met XEOMIN in vergelijking met conventioneel Botulinum toxine type A complex (900 kd), zie rubriek 5.1. XEOMIN mag alleen worden gebruikt door artsen met de juiste kwalificaties en aantoonbare ervaring in het toepassen van botulinum toxine en het gebruik van de noodzakelijke apparatuur, zoals elektromyografie (EMG). Gereconstitueerd XEOMIN is bedoeld voor intramusculaire injectie. De optimale dosering en het aantal injectieplaatsen in de behandelde spier moet per patiënt door de arts worden vastgesteld. Er moet dosistitratie plaatsvinden. Zie rubriek 6.6 voor instructies over reconstitutie/verdunning van de injectieflacons. Na reconstitutie mag XEOMIN voor slechts één injectiesessie en bij niet meer dan één patiënt worden gebruikt. Een verhoging of verlaging van de dosis XEOMIN is mogelijk door het toedienen van een kleiner of groter injectievolume. Hoe kleiner het injectievolume, des te kleiner de druksensatie en des te minder vindt er verspreiding plaats van Botulinum neurotoxine type A in de geïnjecteerde spier. Dit is een voordeel bij het verminderen van effecten op nabijgelegen spieren wanneer kleine spiergroepen worden geïnjecteerd. 2

19 Blefarospasme Dosering De aanbevolen startdosis bedraagt 1,25 tot 2,5 E (0,05-0,1 ml volume) per injectieplaats. De startdosis mag niet hoger zijn dan 25 E per oog. Bij de behandeling van blefarospasme mag de totale dosering niet hoger zijn dan elke 12 weken 100 E. De mediane tijd voor de aanvang van het effect wordt binnen vier dagen na de injectie waargenomen. Het effect van elke behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 3-4 maanden, dit kan echter ook aanzienlijk langer of korter zijn. Zo nodig kan de behandeling worden herhaald. Bij herhaalde behandelsessies mag de dosis worden verhoogd tot tweemaal de aanvangsdosis als de reactie op de eerste behandeling als onvoldoende werd ervaren - dit wordt gewoonlijk gedefinieerd als een effect dat niet langer dan twee maanden heeft aangehouden. Er blijkt echter geen extra voordeel te bereiken door het injecteren van meer dan 5,0 E per injectieplaats. Gewoonlijk biedt behandeling in een hogere frequentie dan eens per drie maanden geen extra voordeel. Wijze van toediening Na reconstitutie wordt de XEOMIN-oplossing met behulp van een hiervoor geschikte steriele naald geïnjecteerd (bijvoorbeeld gauge / 0,30-0,40 mm). Het is niet nodig dit onder elektromyografische controle te doen. Een injectievolume van ongeveer 0,05 tot 0,1 ml wordt aanbevolen. XEOMIN wordt in de mediale en laterale M. orbicularis oculi van het bovenste ooglid en in de laterale M. orbicularis oculi van het onderste ooglid geïnjecteerd. Eventueel kan in het gebied van de wenkbrauwen, in de laterale M. orbicularis en in het bovenste deel van het gezicht, nog op extra plaatsen worden geïnjecteerd indien de spasmen hier het gezichtsvermogen belemmeren. Om het ontstaan van ptosis te voorkomen, moeten injecties in de buurt van de M. levator palpebrae superioris worden vermeden. Diplopie kan ontstaan als gevolg van diffusie van Botulinum neurotoxine type A in de M. obliquus inferior. Door het vermijden van mediale injecties in het onderste ooglid neemt de kans op deze bijwerking af. Torticollis spasmodica Dosering Bij de behandeling van torticollis spasmodica moet de dosering XEOMIN per patiënt worden aangepast op basis van de positie van hoofd en nek van de patiënt, de locatie van mogelijke pijn, spierhypertrofie, het lichaamsgewicht van de patiënt en de reactie op de injectie. In de praktijk is de maximale totale dosis gewoonlijk niet hoger dan 200 E. Er kunnen doses tot maximaal 300 E worden toegediend. Per injectieplaats mogen niet meer dan 50 E worden toegediend. De mediane tijd voor de aanvang van het effect wordt binnen zeven dagen na de injectie waargenomen. Het effect van elke behandeling duurt gewoonlijk ongeveer 3-4 maanden, dit kan echter ook aanzienlijk langer of korter zijn. Tussen twee behandelsessies moet minimaal een periode van 10 weken liggen. Wijze van toediening Voor injecties in oppervlakkige spieren wordt een hiervoor geschikte steriele naald (bijvoorbeeld gauge / 0,30-0,50 mm) gebruikt, en voor injecties in de dieperliggende musculatuur bijvoorbeeld een 22 gauge / 0,70 mm naald. Een injectievolume van ongeveer 0,1 tot 0,5 ml wordt aanbevolen. Bij de behandeling van torticollis spasmodica wordt XEOMIN gewoonlijk geïnjecteerd in de M. sternocleidomastoideus, M. levator scapulae, M. scalenus, M. splenius capitis en/of de M. trapezius. Deze lijst is niet volledig, omdat elke spier die verantwoordelijk is voor het reguleren van de positie van het hoofd hierbij betrokken kan zijn, waardoor ook behandeling van andere spieren noodzakelijk kan zijn. Als zich problemen voordoen bij het isoleren van individuele spieren moeten de injecties onder 3

20 elektromyografische controle plaatsvinden. De spiermassa en de mate van hypertrofie of atrofie zijn factoren waarmee bij het selecteren van de juiste dosis rekening moet worden gehouden. Bij gebruik van meerdere injectieplaatsen kan XEOMIN zorgen voor een meer uniforme dekking van de geïnnerveerde gebieden van de dystonische spier; dit is met name nuttig bij grote spieren. Het optimale aantal injectieplaatsen is afhankelijk van de grootte van de chemisch te verslappen spier. De M. sternocleidomastoideus mag niet bilateraal worden geïnjecteerd, omdat het risico op bijwerkingen (met name dysfagie) bij bilaterale injecties verhoogd is, wat ook het geval is indien in deze spier doses hoger dan 100 E worden toegediend. Spasticiteit van de bovenste ledematen ten gevolge van een CVA Dosering De juiste dosering en aantal injectieplaatsen dienen per individu aangepast te worden, op basis van de grootte, het aantal en de ligging van de betrokken spieren, de ernst van de spasticiteit en de aanwezigheid van lokale spierzwakte. Bij de behandeling van spasticiteit van de bovenste ledematen ten gevolge van een CVA, werden de volgende initiële doses (eenheden) toegediend in de pivotale klinische studie: Klinisch patroon Eenheden Spier Gebogen pols Flexor carpi radialis 50 Flexor carpi ulnaris 40 Gebalde vuist Flexor digitorum superficialis 40 Flexor digitorum profundus 40 Gebogen elleboog Brachioradialis 60 Biceps 80 Brachialis 50 Pronatie van de onderarm Pronator quadratus 25 Pronator teres 40 Duim-in-palm Flexor pollicis longus 20 Adductor pollicis 10 Flexor pollicis brevis/ Opponens pollicis 10 In de pivotale klinische studie bedroegen de minimum en maximum totale doses respectievelijk 170 E en 400 E per behandelsessie. Bij herhaalde behandelingen dient de dosis aangepast te worden aan de noden van de individuele patiënt. Het aanbevolen dosisbereik per spier worden gegeven in de volgende tabel: 4

21 Klinisch patroon Spier Eenheden (Bereik) Gebogen pols Flexor carpi radialis Flexor carpi ulnaris Gebalde vuist Flexor digitorum superficialis Flexor digitorum profundus Gebogen elleboog Brachioradialis Biceps Brachialis Pronatie van de onderarm Pronator quadratus Pronator teres Duim-in-palm Flexor pollicis longus Adductor pollicis Flexor pollicis brevis/ Opponens pollicis Aantal injectieplaatsen per spier De maximale totale aanbevolen dosis bedraagt tot 400 eenheden per behandelsessie. Patiënten rapporteerden de aanvang van het effect 4 dagen na de behandeling. Het maximaal effect als een verbetering van de spiertonus werd waargenomen binnen de 4 weken. In het algemeen hield het effect van de behandeling gedurende 12 weken aan. Herhaling van injecties mogen niet plaatsvinden binnen een interval van minder dan 12 weken. Wijze van toediening Gereconstitueerd XEOMIN wordt geïnjecteerd door middel van een geschikte steriele naald (bijvoorbeeld 26 gauge / 0,45 mm diameter / 37 mm lengte, voor oppervlakkige spieren en een langere naald, bijvoorbeeld 22 gauge / 0,7 mm diameter / 75 mm lengte, voor diepere musculatuur). Het lokaliseren van de betrokken spieren door middel van elektromyografische controle of stimuleringstechnieken van zenuwen kan nuttig zijn. Bij gebruik van meerdere injectieplaatsen kan XEOMIN zorgen voor een meer uniforme dekking van de geïnnerveerde gebieden van de spier; dit is met name nuttig wanneer grotere spieren geïnjecteerd worden. Alle indicaties Als binnen een maand na de eerste injectie geen effect van de behandeling optreedt, moeten de volgende maatregelen worden genomen: - klinische verificatie van het effect van het neurotoxine op de geïnjecteerde spier: bijvoorbeeld een elektromyografisch onderzoek in een gespecialiseerde instelling - analyse van de reden voor het ontbreken van een reactie, bijvoorbeeld een slechte isolatie van de te injecteren spieren, een te lage dosis, een slechte injectietechniek, een vaste contractuur, een te zwakke antagonist, mogelijke ontwikkeling van antistoffen - herbeoordeling van de behandeling met Botulinum neurotoxine type A als adequate therapie - als tijdens de eerste behandeling geen bijwerkingen zijn opgetreden, kan onder de volgende voorwaarden een extra behandelkuur worden verricht: 1) een dosisaanpassing aan de hand van de analyse van de meest recente reden waarom geen reactie is opgetreden, 2) EMG-controle, 3) het aanbevolen minimale interval tussen de eerste en de volgende behandeling wordt gevolgd 5

22 Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van XEOMIN bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 17 jaar is nog niet vastgesteld. XEOMIN wordt daarom niet aanbevolen bij pediatrische patiënten tot meer gegevens beschikbaar zijn. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof Botulinum neurotoxine type A of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gegeneraliseerde aandoeningen van spieractiviteit (bijvoorbeeld myasthenia gravis, syndroom van Eaton-Lambert). Aanwezigheid van infectie op de voorgestelde injectieplaats. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Er zijn bijwerkingen gemeld die zijn gerelateerd aan de verspreiding van Botulinum toxine verder van de injectieplaats (zie rubriek 4.8), soms met dodelijke afloop, wat in sommige gevallen werd geassocieerd met dysfagie, pneumonie en/of aanzienlijk krachtverlies. Patiënten die met therapeutische doses worden behandeld, kunnen een verergerde spierzwakte ervaren. Bij patiënten met onderliggende neurologische aandoeningen waaronder slikproblemen, is het risico van deze bijwerkingen verhoogd. Het Botulinum toxineproduct dient bij deze patiënten onder supervisie van een specialist te worden gebruikt en mag alleen worden gebruikt als wordt aangenomen dat de voordelen van de behandeling opwegen tegen het risico. Bij patiënten met dysfagie en aspiratie in de anamnese moet bij de behandeling uiterste voorzichtigheid worden betracht. Aan patiënten en zorgverleners moet worden geadviseerd onmiddellijk medische hulp in te roepen als zich slikproblemen, spraakproblemen of luchtwegaandoeningen voordoen. Dysfagie werd ook gemeld na injectie op andere plaatsen dan de cervicale musculatuur (zie rubriek 4.4 'Torticollis spasmodica'). In zeldzame gevallen kan na injectie met Botulinum neurotoxine type A een anafylactische reactie optreden (zie rubriek 4.8). Voor het behandelen van anafylaxie moeten adrenaline en andere medische hulpmiddelen voorhanden zijn. Voorafgaand aan toediening van XEOMIN moet de arts bekend zijn met de anatomie van de patiënt en met eventuele veranderingen in die anatomie als gevolg van eerdere operatieve procedures. Extra voorzichtigheid is vereist bij injecteren op plaatsen die dicht bij gevoelige structuren liggen, zoals de a. carotis en de longtoppen. XEOMIN moet met voorzichtigheid gebruikt worden: als zich een bloedingsstoornis voordoet bij patiënten die met antistollingstherapie worden behandeld bij patiënten die aan amyotrofische laterale sclerose lijden of aan andere ziekten die leiden tot perifere neuromusculaire disfunctie in te behandelen spieren met een duidelijke zwakte of atrofie. De aanbevolen enkelvoudige dosis XEOMIN mag niet worden overschreden en het interval tussen twee injecties mag niet worden ingekort. De klinische effecten van Botulinum neurotoxine type A kunnen door herhaalde injecties toenemen of afnemen. De mogelijke redenen voor wijzigingen in klinische effecten zijn verschillende reconstitutietechnieken, het gekozen injectie-interval, de geïnjecteerde spieren en marginaal variërende toxine-activiteit als gevolg van de gebruikte biologische testprocedure of secundaire non-respons. 6

23 Te frequente dosering van Botulinum toxine kan resulteren in vorming van antilichamen, wat tot weerstand tegen de behandeling kan leiden (zie rubriek 4.2). Men dient in beschouwing te nemen dat voorbehandelde patiënten mogelijk werden geïmmuniseerd met eerder toegediende botulinum toxine injecties. Een onbehandelde patiënt moet worden beschouwd als een primaire non-responder in geval van falen van de eerste injectie. Het is niet onderzocht of secundaire non-respons als gevolg van de ontwikkeling van antilichamen minder frequent voorkomt bij XEOMIN therapie dan bij behandeling met conventionele preparaten die Botulinum toxine type A complex bevatten. In gevallen van non-respons dienen alternatieve therapieën te worden overwogen. Patiënten die eerder akinetisch waren of een zittend leven leidden, moeten eraan worden herinnerd dat zij na de injectie met XEOMIN geleidelijk aan, hun activiteiten weer moeten gaan hervatten. XEOMIN bevat albumine, een derivaat van humaan bloed. Tot de standaardmaatregelen ter voorkoming van infecties die het gevolg zijn van het gebruik van geneesmiddelen die uit humaan bloed of plasma zijn bereid, behoort ook de zorgvuldige selectie van donoren, de screening van individuele donaties en gepoold plasma op specifieke markers voor infectie en de inclusie van effectieve productiestappen voor inactivatie/verwijdering van virussen. Ondanks het bovenstaande kan wanneer uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen worden toegediend de mogelijkheid van overdracht van pathogenen niet geheel worden uitgesloten. Dit is ook van toepassing op onbekende of nieuwe virussen en andere pathogenen. Er zijn geen meldingen gedaan van virale transmissie met albumine dat via vastgestelde processen op basis van de specificaties van de Europese farmacopee is geproduceerd. Blefarospasme Vanwege het anticholinerge effect van Botulinum neurotoxine type A moet XEOMIN bij patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van gesloten kamerhoekglaucoom met de benodigde voorzichtigheid gebruikt worden. Om ectropion te voorkomen, moet het geven van een injectie in het gebied van het onderste ooglid worden vermeden, en is een actieve behandeling van elk epitheeldefect noodzakelijk. Hiervoor zijn mogelijk beschermende druppels, zalf, zachte verband contact lenzen, of het afsluiten van het oog met een pleister of andere middelen nodig. Als na een injectie met XEOMIN in de M. orbicularis minder wordt geknipperd, kan dit leiden tot blootstelling van de cornea, aanhoudende epitheeldefecten en zweervorming van de cornea, met name bij patiënten met craniale zenuwaandoeningen (aangezichtszenuw). Bij patiënten die eerder aan hun oog zijn geopereerd moet de gevoeligheid van de cornea zorgvuldig worden getest. Ecchymose ontstaat makkelijk in de weke delen van het ooglid. Door onmiddellijk zachte druk uit te oefenen op de plaats van injectie kan dat risico worden beperkt. Torticollis spasmodica Patiënten moeten worden geïnformeerd dat injecties met XEOMIN voor de behandeling van torticollis spasmodica matige tot ernstige dysfagie kunnen veroorzaken met het risico van aspiratie en dyspneu. Medische interventie kan noodzakelijk zijn (bijvoorbeeld in de vorm van een maagsonde) (zie ook rubriek 4.8). Dysfagie kan tot maximaal twee tot drie weken na de injectie aanhouden, maar in één geval is een duur van maximaal vijf maanden gemeld. Het beperken van de dosis die in de M. sternocleidomastoideus wordt geïnjecteerd tot minder dan 100 E kan de kans op dysfagie verminderen. Patiënten met een smallere nekspiermassa, of patiënten bij wie bilaterale injecties in de M. sternocleidomastoideus noodzakelijk zijn, hebben een verhoogd risico. Het optreden van dysfagie kan worden toegeschreven aan de verspreiding van het farmacologische effect van XEOMIN als gevolg van de verspreiding van het neurotoxine in de oesofageale musculatuur. 7

24 Spasticiteit van de bovenste ledematen ten gevolge van een CVA XEOMIN als behandeling voor focale spasticiteit werd onderzocht in combinatie met de gebruikelijke standaardbehandeling, en dient niet om die behandelingen te vervangen. XEOMIN zal het bewegingsbereik van een gewricht dat aangetast is door een gefixeerde contractuur wellicht niet verbeteren. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er werden geen interactiestudies uitgevoerd. Theoretisch gezien kan het effect van Botulinum neurotoxine worden versterkt door aminoglycoside antibiotica of andere geneesmiddelen die de neuromusculaire transmissie verstoren, bijvoorbeeld tubocurarine-achtige spierontspanners. Daarom vereist het gelijktijdig gebruik van XEOMIN met aminoglycosiden of spectinomycine speciale zorg. Het gebruik van perifere spierontspanners moeten met de nodige voorzichtigheid in acht worden genomen, waarbij indien noodzakelijk de aanvangsdosis van de spierontspanner wordt verminderd, of een middel met een middellange werkingsduur moet worden gekozen, zoals vecuronium of atracurium, in plaats van een middel met een langer aanhoudend effect. 4-Aminochinolines kunnen het effect van XEOMIN verminderen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van Botulinum neurotoxine type A bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Daarom mag XEOMIN niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk en tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het risico. Borstvoeding Het is niet bekend of Botulinum neurotoxine type A in de moedermelk wordt uitgescheiden. Daarom wordt het gebruik van XEOMIN tijdens de lactatieperiode afgeraden. Vruchtbaarheid Er zijn geen klinische gegevens bij gebruik van Botulinum neurotoxine type A. Er werden geen nadelige effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij konijnen aangetoond (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen XEOMIN heeft een lichte tot matige invloed op de rijvaardigheid en het gebruik van machines. XEOMIN kan vermoeidheid, spierzwakte, duizeligheid en gezichtsstoornissen veroorzaken, wat de rijvaardigheid en het gebruik van machines tijdelijk zou kunnen beïnvloeden. Gezien de aard van de te behandelen aandoeningen kan het vermogen om een voertuig te besturen of een machine te bedienen zijn verminderd. Als gevolg van de latentie bij de aanvang is het mogelijk dat sommige van de therapeutische effecten en/of bijwerkingen van XEOMIN ook het vermogen om een voertuig te besturen en machines te bedienen kunnen verstoren. Vandaar dat mensen die hier last van hebben deze taken moeten vermijden totdat ze weer over al hun vermogens beschikken. 4.8 Bijwerkingen Door fout geplaatste injecties met Botulinum neurotoxine type A kunnen bijwerkingen optreden in de vorm van een tijdelijke verlamming van nabijgelegen spiergroepen. Bij grote doses kan ook verlamming optreden in spieren die verder van de injectieplaats af liggen. Gewoonlijk worden bijwerkingen binnen 8

25 de eerste week na de behandeling waargenomen en zijn ze tijdelijk van aard. Ze kunnen beperkt blijven tot het gebied rondom de injectieplaats (bijvoorbeeld lokale pijn, gevoeligheid op de injectieplaats en bloeding op de injectieplaats). Zoals wordt verwacht bij elke injectie, kan een injectie plaatselijke pijn, inflammatie, paresthesie, hypesthesie, gevoeligheid, zwelling/oedeem, erytheem, plaatselijke infectie, bloeding en/of blauwe plekken veroorzaken. Pijn door en/of angst voor de naald kunnen resulteren in een vasovagale reactie, waaronder voorbijgaande symptomatische hypotensie en syncope. Bijwerkingen lijst in tabelvorm Op basis van de klinische ervaring wordt hieronder informatie gegeven over de frequentie van de bijwerkingen voor de afzonderlijke indicaties. De frequenties werden als volgt gedefinieerd: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100 tot < 1/10); soms ( 1/1000 tot < 1/100); zelden ( 1/ tot < 1/1000); zeer zelden (< 1/10.000). Blefarospasme De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij gebruik van XEOMIN: Zenuwstelselaandoeningen Soms: paresthesie, hoofdpijn Oogaandoeningen Vaak: ptosis, droge ogen Soms: conjunctivitis Maagdarmstelselaandoeningen Soms: droge mond Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Soms: spierzwakte Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties Soms: letsel veroorzaakt door trauma Torticollis spasmodica De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij gebruik van XEOMIN: Zenuwstelselaandoeningen Soms: hoofdpijn, tremor Oogaandoeningen Soms: oogpijn Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: dysfonie Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: dysfagie Soms: diarree, een droge mond, braken, colitis Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: huiduitslag, erytheem, pruritus, toegenomen transpiratie 9

26 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: spierzwakte, rugpijn Soms: skeletpijn, myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Soms: asthenie, ontsteking op de injectieplaats, gevoeligheid van de injectieplaats De behandeling van torticollis spasmodica kan dysfagie in verschillende graden van ernst veroorzaken, waarbij de mogelijkheid van aspiratie bestaat, waardoor medische interventie noodzakelijk kan zijn. Dysfagie kan tot twee tot drie weken na de injectie aanhouden, maar in één geval is een duur van maximaal vijf maanden gemeld. Dysfagie lijkt dosisafhankelijk te zijn. In klinisch onderzoek met Botulinum toxine type A complex werd gemeld dat dysfagie minder frequent optrad bij totale doses lager dan 200 E per behandelsessie. Spasticiteit van de bovenste ledematen ten gevolge van een CVA De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij gebruik van XEOMIN: Zenuwstelselaandoeningen Soms: dysesthesie, hoofdpijn, hypesthesie Bloedvataandoeningen Soms: hematoom Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms: hoesten Maagdarmstelselaandoeningen Soms: dysfagie, nausea, droge mond Huid- en onderhuidaandoeningen Soms: erytheem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak: spierzwakte Soms: pijn in extremiteiten, zwelling van gewrichten, myalgie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: pijn op de injectieplaats, hematoom op de injectieplaats Soms: warmtegevoel, asthenie, perifeer oedeem Sommige van deze bijwerkingen kunnen verband houden met de ziekte. Ervaring na het in de handel brengen Griepachtige symptomen en overgevoeligheidreacties zoals zwelling, oedeem (ook los van de injectieplaats), erytheem, pruritus, uitslag (lokaal en algemeen) en kortademigheid werden gerapporteerd. Algemeen De volgende aanvullende informatie is gebaseerd op publicaties over conventionele preparaten die Botulinum toxine type A complex bevatten. In zeer zeldzame gevallen zijn bijwerkingen gemeld die zijn gerelateerd aan de verspreiding van toxine verder van de injectieplaats (verergerde spierzwakte, dysfagie, aspiratiepneumonie met in sommige gevallen fatale afloop) (zie rubriek 4.4). 10

27 Dysfagie is gemeld na injectie in andere plaatsen dan de cervicale musculatuur. De volgende andere bijwerkingen werden gerapporteerd na toediening van conventioneel Botulinum toxine type A: dysarthrie, buikpijn, hyperhidrosis, anorexia, hypoacusis, tinnitus, radiculopathie. In zeldzame gevallen is melding gemaakt van bijwerkingen gerelateerd aan het cardiovasculair systeem, zoals aritmie en een myocardinfarct, soms met fatale afloop na behandeling met botulinum toxines. Het blijft onduidelijk of deze sterfgevallen werden veroorzaakt door botulinum toxine of werden veroorzaakt door een reeds bestaande cardiovasculaire ziekte. Zelden werden ernstige en/of acute overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie, serumziekte, urticaria, oedeem van de weke delen en dyspneu gemeld. Sommige van deze reacties werden gerapporteerd na het gebruik van conventioneel Botulinum toxine type A complex, alleen of samen met andere middelen die soortgelijke reacties kunnen veroorzaken. Er is een geval van perifere neuropathie gemeld bij een man die (voor spasmen van nek en rug en ernstige pijn) gedurende een periode van 11 weken 4 sets injecties had ontvangen met een conventioneel preparaat dat Botulinum toxine type A complex bevatte. Zeer zelden werd een gesloten kamerhoekglaucoom gerapporteerd na behandeling met conventioneel Botulinum toxine type A complex voor blefarospasme. Nieuwe of terugkerende convulsies zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten die gepredisponeerd zijn voor deze gebeurtenissen. Het exacte verband tussen deze gebeurtenissen en de botulinumtoxineinjectie is niet vastgesteld. Een vrouwelijke patiënte die werd behandeld voor cervicale dystonie ontwikkelde brachiale plexopathie twee dagen na injectie met een conventioneel preparaat dat Botulinum toxine type A complex bevatte, waarbij na vijf maanden herstel optrad. Erythema multiforme, urticaria, psoriasis-achtige uitslag zijn beschreven bij het gebruik van conventionele preparaten die Botulinum toxine type A complex bevatten, maar het oorzakelijk verband blijft onduidelijk. Na injectie van conventioneel Botulinum toxine type A complex vertoonde het EMG toegenomen zenuwtrekkingen in enkele verder gelegen spieren, wat niet in verband werd gebracht met spierzwakte of andere typen elektrofysiologische afwijkingen. 4.9 Overdosering Symptomen van een overdosis: Hogere doses Botulinum neurotoxine type A kunnen resulteren in een duidelijke neuromusculaire paralyse verder van de injectieplaats. De symptomen van een overdosis zijn na de injectie niet onmiddellijk duidelijk en kunnen bestaan uit algehele zwakte, ptosis, diplopie, problemen met slikken en spraak of verlamming van de ademhalingsspieren, wat tot een aspiratiepneumonie kan leiden. Maatregelen in geval van een overdosis: In geval van een overdosis moet de patiënt gedurende verscheidene dagen onder medisch toezicht blijven. Zodra de tekenen van vergiftiging verschijnen, zijn ziekenhuisopname en algemene ondersteunende maatregelen noodzakelijk. In geval van paralyse van de ademhalingsspieren is intubatie en ondersteunende beademing noodzakelijk totdat verbetering optreedt. 11

28 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: andere spierrelaxantia, perifeer werkende stoffen, ATC-code: M03AX01 Botulinum neurotoxine type A blokkeert de cholinerge transmissie bij de neuromusculaire verbinding door het remmen van de vrijzetting van acetylcholine. De zenuwuiteinden van de neuromusculaire verbinding reageren niet meer op de zenuwimpulsen, en secretie van de neurotransmitters wordt voorkomen (chemische denervatie). Herstel van de impulstransmissie wordt opnieuw tot stand gebracht door de vorming van nieuwe zenuwuiteinden en motorische eindplaten. Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme via welke Botulinum neurotoxine type A zijn effect uitoefent op de cholinerge zenuwuiteinden kan via een vier-stappen-proces worden beschreven, dat de volgende stappen omvat: Binding: De zware keten van Botulinum neurotoxine type A bindt met een uitzonderlijk hoge selectiviteit en affiniteit aan receptoren die enkel gevonden worden op cholinerge zenuwuiteinden. Internalisering: Constrictie van het membraan van het zenuwuiteinde en absorptie van het toxine in het zenuwuiteinde (endocytosis). Translocatie: Het animo-uiteinde segment van de zware keten van het neurotoxine vormt een porie in het membraan van het blaasje, de disulfide binding wordt gesplitst en de lichte keten van het neurotoxine passeert door de porie in het cytosol. Effect: Nadat de lichte keten is vrijgelaten, klieft het zeer specifiek een doeleiwit (SNAP 25) dat van essentieel belang is voor het vrijkomen van acetylcholine. Compleet herstel van de eindplaat functie/impuls overdracht na injectie vindt gewoonlijk binnen 3-4 maanden plaats als de zenuwuiteinden groeien en zich opnieuw met de eindplaat verbinden. Resultaten van klinische studies Non-inferioriteit van XEOMIN werkzaamheid in vergelijking met een comparator die conventioneel Botulinum toxine type A complex onabotulinumtoxina bevat (900 kd) werd aangetoond in twee vergelijkende enkele-dosis Fase III studies, één bij patiënten met blefarospasme (studie MRZ , n=300) en één bij patiënten met cervicale dystonie (studie MRZ , n=463). Studieresultaten suggereren eveneens dat XEOMIN en dit comparator product een gelijkaardige werkzaamheid en veiligheidsprofiel hebben bij patiënten met blefarospasme of cervicale dystonie wanneer gebruikt in een dosis conversie ratio van 1:1 (zie rubriek 4.2). In de pivotale studie (dubbel-blind, placebo-gecontroleerd, multicentrisch, EudraCT Nummer ) uitgevoerd bij patiënten met spasticiteit van de bovenste ledematen ten gevolge van een CVA, werden 148 patiënten gerandomiseerd om XEOMIN (n=73) of Placebo (n=75) te krijgen in overeenstemming met de dosisaanbevelingen voor initiële behandeling beschreven in rubriek 4.2 van de SKP. De cumulatieve dosis na maximaal 6 herhaalde behandelingen in een klinische studie was gemiddeld 1333 Eenheden (maximum 2395 Eenheden) over een periode van maximaal 89 weken. Zoals bepaald voor de primaire werkzaamheidsparameter (responspercentage voor pols flexor Ashworth Scale score in Week 4, respons gedefinieerd als verbetering met minstens 1 punt in de 5-punts Ashworth Scale score), hadden patiënten behandeld met XEOMIN (responspercentage: 68,5 %) een 3,97 keer grotere kans om responder te zijn in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (responspercentage: 37,3 %; 95 % BI: 1,90 tot 8,30: p < 0,001, ITT populatie). Deze studie met vaste dosis was niet ontwikkeld om een onderscheid te maken tussen vrouwelijke en mannelijke patiënten. Desondanks was het responspercentage in een post-hoc analyse hoger bij 12

29 vrouwelijke patiënten (89,3 %) in vergelijking met mannelijke patiënten (55,6 %), het verschil was alleen statistisch significant voor vrouwen. Echter, bij mannelijke patiënten waren de responspercentages in de Ashworth Scale na 4 weken bij met XEOMIN behandelde patiënten aanzienlijk hoger in alle behandelde spiergroepen in vergelijking met placebo. Graad van respons was gelijkaardig bij mannen in vergelijking met vrouwen in de open label extensie periode van de pivotale studie (variabele dosis was mogelijk in deze periode van de studie) waarbij 145 patiënten werden opgenomen en tot 5 injectie-cycli werden uitgevoerd, alsook in de waarnemer-blinde studie (EudraCT Nummer ) waarin werkzaamheid en veiligheid van XEOMIN in twee verschillende verdunningen bij 192 patiënten werd geëvalueerd bij patiënten met spasticiteit van de bovenste ledematen van diverse etiologie. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Algemene eigenschappen van het werkzame bestanddeel Met Botulinum neurotoxine type A kunnen geen klassieke onderzoeken naar kinetiek en distributie worden verricht omdat het werkzaam bestanddeel in zulke kleine hoeveelheden wordt toegepast (picogrammen per injectie), en omdat het zo snel en irreversibel aan cholinerge zenuwuiteinden bindt. Onbewerkte Botulinum toxine is een complex met een hoog moleculair gewicht dat naast het neurotoxine (150 kd) andere niet-toxische bacteriële eiwitten bevat, zoals hemagglutininen en nonhemagglutininen. In tegenstelling tot conventionele preparaten met Botulinum toxine type A complex, bevat XEOMIN zuivere (150 kd) neurotoxine omdat het vrij is van complexerende proteïnen en zodoende een lage hoeveelheid een vreemde eiwitten bevat. De hoeveelheid aan vreemde eiwitten toegediend, wordt beschouwd als één van de factoren van secundair therapie falen. Zoals veel andere eiwitten met deze afmeting is van Botulinum neurotoxine type A aangetoond dat het na intramusculaire injectie retrograde axonaal transport ondergaat. Retrograde transsynaptische passage van actief Botulinum neurotoxine type A in het centraal zenuwstelsel is echter niet aangetroffen. Receptorgebonden Botulinum neurotoxine type A wordt in het zenuwuiteinde geëndocytoseerd voordat het zijn doel (SNAP 25) bereikt en wordt uiteindelijk intracellulair afgebroken. Vrij circulerende moleculen Botulinum neurotoxine type A die niet aan presynaptische cholinerge zenuwuiteindereceptoren zijn gebonden worden net als elk ander vrij circulerend eiwit gefagocyteerd of gepinocyteerd en afgebroken. Verdeling van het werkzame bestanddeel bij patiënten Om bovenstaande redenen is geen farmacokinetisch onderzoek met XEOMIN bij de mens verricht. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig uit conventioneel onderzoek naar de cardiovasculaire veiligheidsfarmacologie. De bevindingen van toxiciteitsonderzoek met herhaalde dosering dat met XEOMIN is uitgevoerd waren voornamelijk gerelateerd aan de farmacodynamische werking van XEOMIN. Er werden geen aanwijzingen voor lokale overdraagbaarheid opgemerkt. Reproductietoxiciteitsonderzoek met XEOMIN, uitgevoerd bij konijnen, vertoonde geen negatieve effecten op de mannelijke of vrouwelijke fertiliteit noch directe effecten op de embryofoetale ontwikkeling. De toediening van XEOMIN met een interval van één of twee weken bij dosiswaarden waarbij duidelijke maternale toxiciteit werd waargenomen verhoogde het aantal abortussen in een prenataal toxiciteitsonderzoek bij konijnen. Een continue systemische blootstelling van de moederdieren tijdens de (onbekende) gevoelige fase van de organogenese als voorwaarde voor de inductie van teratogene effecten kan niet noodzakelijkerwijs worden aangenomen. Er is met XEOMIN geen onderzoek gedaan naar genotoxiciteit, naar carcinogeniciteit en naar de pre- en postnatale ontwikkeling. 13

30 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Humaan albumine Sucrose 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Dit geneesmiddel mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen dan die welke vermeld zijn in rubriek Houdbaarheid Ongeopende injectieflacon: 3 jaar Oplossing na reconstitutie: De chemische en fysische stabiliteit bij gebruik is bij 2 C tot 8 C gedurende 24 uur aangetoond. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk gebruikt, vallen de bewaartijd en -omstandigheden voorafgaand aan het gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en mag het product normaal gesproken niet langer worden bewaard dan 24 uur bij 2 C tot 8 C, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden in gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Ongeopende injectieflacon: Bewaren beneden 25 C. Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek Aard en inhoud van de verpakking 50 LD 50 -eenheden Clostridium Botulinum neurotoxine type A in een injectieflacon (type 1 glas) met rubberen stop (bromobutyl rubber) met garantiesluiting (aluminium). Verpakkingsgrootten van 1, 2, 3 of 6 injectieflacons. Het kan voorkomen dat niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel worden gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies XEOMIN wordt voorafgaand aan gebruik gereconstitueerd met natriumchloride 9 mg/ml (0,9 %) oplossing voor injectie. Reconstitutie en verdunning moeten plaatsvinden in overeenstemming met de richtlijnen voor goede klinische praktijken, met name met betrekking tot de asepsis. Reconstitutie van de injectieflacon en bereiding van de injectiespuit boven met plastic beklede papieren doeken verdient aanbeveling, zodat eventueel gemorst product kan worden opgevangen. De juiste hoeveelheid oplosmiddel (zie verdunningstabel) wordt in de spuit opgetrokken. Het blootgestelde deel van de rubberen stop van de injectieflacon wordt voorafgaand aan het inbrengen van de naald met alcohol (70 %) gereinigd. Het oplosmiddel moet voorzichtig in de injectieflacon worden geïnjecteerd. De injectieflacon moet worden weggegooid als het vacuüm het oplosmiddel niet in de injectieflacon trekt. Gereconstitueerd XEOMIN is een heldere kleurloze oplossing, vrij van deeltjes. 14