(Fantasie)naam Naam. THIOCOLCHICOSIDE ACTAVIS 4 mg, comprimé. THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé. THIOCOLCHICOSIDE ARROW 4 mg, comprimé

Transcriptie

1 BIJLAGE I LIJST VAN NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTES VAN GENEESMIDDELEN, WIJZEN VAN TOEDIENING, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN 1

2 Lidstaat (in EER) Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Fantasie)naam Naam Sterkte Farmaceutische vorm Wijze van toediening Tsjechische Republiek Tsjechische Republiek sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a Praha 6 - Vokovice Czech Republic sanofi-aventis, s.r.o. Evropská 846/176a Praha 6 - Vokovice Czech Republic Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur Hafnarfjordur Iceland Alter 3, avenue de la Baltique ZI de Courtaboeuf Villebon Sur Yvette Arrow Generiques 26, avenue Tony Garnier Lyon Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Biogaran 15, boulevard Charles de Gaulle Colombes Cristers 22 quai Gallieni Suresnes MUSCORIL CPS 4 mg Capsule, hard Oraal gebruik MUSCORIL INJ 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik THIOCOLCHICOSIDE ACTAVIS 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ARROW 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE ALMUS 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE BIOGARAN 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE CRISTERS 4 mg, comprimé 4 mg Tabletten Oraal gebruik 4 mg Tabletten Oraal gebruik 4 mg Tabletten Oraal gebruik 4 mg Tabletten Oraal gebruik 4 mg Tabletten Oraal gebruik 4 mg Tabletten Oraal gebruik 2

3 Lidstaat (in EER) Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Fantasie)naam Naam Sterkte Farmaceutische vorm Wijze van toediening DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot Rueil Malmaison DAIICHI SANKYO SAS Immeuble le Corosa 1, rue Eugene et Armand Peugeot Rueil Malmaison Eg Labo - Laboratoires Eurogenerics "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou Boulogne Billancourt Cedex Laboratoires Genevrier S.A. 280, rue de Goa Z.I. Les Trois Moulins Parc de Sophia Antipolis Antibes Laboratoires Pharmy II 26, rue des Gaudines Saint-Germain-en-Laye Mylan SAS 117, allée des Parcs Saint-Priest Ratiopharm(Germany) Graf Arco Strasse Ulm Germany Sandoz 49, avenue Georges Pompidou Levallois-Perret MIOREL 4 mg, gélule 4 mg Tabletten Oraal gebruik MIOREL 4 mg/2 ml, solution injectable (IM) en ampoule THIOCOLCHICOSIDE EG 4 mg, comprimé sécable 3 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik 4 mg Breekbare tablet Oraal gebruik MYOPLEGE 4 mg, gélule 4 mg Capsule, hard Oraal gebruik COLTHIOZID 4 mg/2 ml, solution injectable THIOCOLCHICOSIDE MYLAN 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE RATIOPHARM 4 mg, comprimé sécable THIOCOLCHICOSIDE SANDOZ 4 mg, comprimé 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik 4 mg Tabletten Oraal gebruik 4 mg Breekbare tablet Oraal gebruik 4 mg Tabletten Oraal gebruik

4 Lidstaat (in EER) Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Fantasie)naam Naam Sterkte Farmaceutische vorm Wijze van toediening Griekenland Griekenland Griekenland Griekenland Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland Paris Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland Paris Sanofi Aventis 1-13, boulevard Romain Rolland Paris Teva Sante 110, Esplanade du Général de Gaulle Paris La Défense Cedex Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av Kamatero,Athens Greece Iasis Pharmaceuticals Hellas AEBE, 137 Fylis Av Kamatero,Athens Greece Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece Sanofi-Aventis AEBE Syngrou Av. 348 Building A' 17674, Kallithea, Athens Greece COLTRAMYL 4 mg, comprimé COLTRAMYL 4 mg/2 ml, solution injectable IM en ampoule THIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg, comprimé THIOCOLCHICOSIDE TEVA 4 mg, comprimé 4 mg Tabletten Oraal gebruik 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik 4 mg Tabletten Oraal gebruik 4 mg Tabletten Oraal gebruik RELIEF 4 mg Capsule Oraal gebruik RELIEF 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik MUSCO-RIL 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik MUSCO-RIL 4 mg Capsule Oraal gebruik 4

5 Lidstaat (in EER) Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Fantasie)naam Naam Sterkte Farmaceutische vorm Wijze van toediening Hongarije Hongarije Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Sanofi-Aventis Magyarország Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. Tó u. 1-5 Budapest 1045 Hungary Angenerico S.P.A. Via Nocera Umbra, Rome Crinos S.P.A. Via Pavia, Milan Doc Generici S.R.L. Via Manunzio, Milan Dompe' S.P.A. Via Campo di Pile S.N.C L'Aquila EG S.P.A. Via Domenico Scarlatti, Milan Epifarma S.R.L. Via San Rocco, Episcopia (Potenza) Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Muscoril 4 mg Capsule, hard Oraal gebruik Muscoril 4 mg Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik TIOCOLCHICOSIDE ANGENERICO 5 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik DECONTRIL 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik MIOTENS 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik TIOCOLCHICOSIDE EG 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik MUSCOFLEX 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik TIOSIDE 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik

6 Lidstaat (in EER) Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Fantasie)naam Naam Sterkte Farmaceutische vorm Wijze van toediening Farmaceutici Caber S.P.A. Viale Citta' D'Europa, 681 Rome Germed Pharma S.P.A. Via Cantu', Cinisello Balsamo Milan Laboratorio Farmaceutico C.T. S.R.L. Strada Solaro 75/7 Sanremo (IM) MDM S.P.A. Viale Papiniano, 22/B Milan Mylan S.P.A. Via Vittor Pisani, Milan Sandoz S.P.A. Largo Umberto Boccioni, Origgio (Varese) Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan TIOSIDE 4 mg Capsule, hard Oraal gebruik TIOCOLCHICOSIDE GERMED 6 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik SCIOMIR 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik STRIALISIN 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik TIOCOLCHICOSIDE MYLAN GENERICS 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik MUSCORIL 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik MUSCORIL 4 mg Capsule, hard Oraal gebruik MUSCORIL 8 mg Capsule, hard Oraal gebruik

7 Lidstaat (in EER) Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Fantasie)naam Naam Sterkte Farmaceutische vorm Wijze van toediening Malta Sanofi Aventis S.P.A. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan SPA - Societa' Prodotti Antibiotici S.P.A. Via Biella, Milan Union Health S.R.L. Via Adige, San Giovanni Teatino (Chieti) Wellington Street Development Pharma Limited 47, Oaklands Drive Rathgar Dublin 6 Ireland Zentiva Italia S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan Zentiva Italia S.R.L. Viale Luigi Bodio, 37/B Milan Sanofi-Aventis Malta Ltd Floor 3, Charles de Giorgio Buildings Triq Kan. K. Pirotta Birkirkara, BKR 1114, Malta Acarpia Servicos Farmaceuticos Lda Rua dos Murcas, Funchal - Madeira MUSCORIL 8 mg Orodispergeerbare tablet 7 Oraal gebruik MIOREXIL 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik TIOCOLCHICOSIDE UNION HEALTH 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik TERASIDE 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA TIOCOLCHICOSIDE ZENTIVA 4 mg Capsule, hard Oraal gebruik 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik Coltramyl 4 mg Tabletten Oraal gebruik MOVERIL 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik

8 Lidstaat (in EER) Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Fantasie)naam Naam Sterkte Farmaceutische vorm Wijze van toediening Angelini Farmacêutica, Lda. Rua João Chagas, 53 Piso Cruz Quebrada - Dafundo Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, Amadora Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, Amadora Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote Cascais Korangi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua de Santa Cruz, Lote Cascais Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Porto Salvo Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Porto Salvo Adalgur N 8 2 mg 500 mg Tabletten Oraal gebruik Tiocolquicosido Arrowblue 4 mg Tabletten Oraal gebruik Tiocolquicosido Generis 4 mg Tabletten Oraal gebruik Coltramyl 4 mg Tabletten Oraal gebruik Coltramyl 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik Relmus 8 mg Capsule Oraal gebruik Relmus 4 mg/2 ml Oplossing voor infusie Intramusculair gebruik

9 Lidstaat (in EER) Houder van de vergunning voor het in de handel brengen (Fantasie)naam Naam Sterkte Farmaceutische vorm Wijze van toediening Spanje Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Porto Salvo Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 3º Piso Porto Salvo TEOFARMA, S.R.L. Vía F Lli Cervi, 8 Valle Slimbene (Pavia) I Relmus 4 mg Capsule Oraal gebruik Relmus 8 mg Orodispergeerbare tablet ADALGUR COMPRIMIDOS 2 mg 500 mg Tabletten Oraal gebruik Oraal gebruik 9

10 Bijlage II Wetenschappelijke conclusies en redenen voor de wijziging van de voorwaarden van de vergunningen voor het in de handel brengen 10

11 Wetenschappelijke conclusies Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling van thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik (zie bijlage I) Thiocolchicoside (TCC) is een semisynthetisch zwavelhoudend colchicosidederivaat met een spierontspannende farmacologische werking. Spierontspanners vormen een van de vele behandelingen die thans worden toegepast bij de bestrijding van niet-specifieke lage rugpijn. TCC is geïndiceerd voor de behandeling van pijnlijke spiercontracturen in verschillende situaties. TCC bevattende geneesmiddelen worden algemeen gebruikt door voorschrijvers in de betrokken lidstaten (zie bijlage I) en de voordelen ervan worden erkend in de klinische praktijk. Nadat een fase I klinische proef met TCC door een onderneming was stopgezet op grond van nieuwe, niet-klinische bevindingen, verzocht het Italiaanse geneesmiddelenbureau (AIFA) een van de houders van een vergunning voor het in de handel brengen van TCC om het genotoxisch potentieel van TCC en in het bijzonder de metabolieten ervan nader te onderzoeken; de houder van de handelsvergunning werd verzocht preklinische in-vivo- en in-vitro-onderzoeken uit te voeren naar de mogelijke genotoxiciteit van de metabolieten van TCC. De resultaten van onderzoeken naar een van de metabolieten (metaboliet SL , M2) gaven aanleiding tot bezorgdheid: nieuwe gegevens over het aneugenisch effect van de TCC-metaboliet M2 op basis van de ingediende preklinische onderzoeken wezen op een mogelijk genotoxisch potentieel. Met het oog op het bovenstaande verzocht het CHMP op 15 februari 2013 krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG om de bovengenoemde punten van zorg aangaande aneuploïdie en de invloed ervan op de baten/risicoverhouding voor TCC bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik te beoordelen. Het CHMP werd om een advies gevraagd over de vraag of de indicatie van TCC bevattende geneesmiddelen moest worden beperkt en/of of andere regelgevende maatregelen geboden waren. Op 21 februari 2013 leidde het CHMP een verwijzingsprocedure in voor TCC bevattende geneesmiddelen. Aneuploïdie (variatie in het aantal chromosomen en verlies van heterozygositeit) wordt in somatische cellen beschouwd als potentiële risicofactor voor kanker en in geslachtscellen als potentiële risicofactor voor teratogeniteit, embryotoxiciteit/miskraam en verminderde mannelijke fertiliteit 1. Voor de beoordeling van dit risico verstrekten de houders van de handelsvergunningen een analyse van dit genotoxische potentieel voor elke systemische toedieningsweg, samen met een analyse van mogelijke risicofactoren, waaronder relevante criteria zoals dosering en behandelingsduur. Het CHMP heeft alle beschikbare gegevens uit preklinische en klinische onderzoeken, literatuur en ervaring na het in de handel brengen over aneuploïdie voor TCC bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik bestudeerd. Hieronder wordt een samenvatting gegeven van de relevante gegevens. Preklinische onderzoeken De preklinische ontwikkeling van TCC heeft voornamelijk in de jaren 1980 plaatsgevonden en werd in de jaren 1990 aangevuld om te voldoen aan de Europese richtsnoeren voor niet-klinische documentatie voor gemengde vergunningaanvragen (CPMP/SWP/799/95) en om een toen ontdekte nieuwe werkzame metaboliet, SL (M1), te onderzoeken. In en werden nadere veiligheidsbeoordelingen uitgebracht met betrekking tot het genotoxisch potentieel. Na de stopzetting van bovengenoemde fase I klinische proef met TCC werd het genotoxisch potentieel van de metaboliet aglycon SL (M2) nader onderzocht. In 2011 en 2012 werden nieuwe onderzoeken verricht naar de genotoxiciteit van de oorspronkelijke verbinding (TCC), de voornaamste circulerende metaboliet ervan SL en de metaboliet aglycon SL Gegevens over de genotoxiciteit van TCC en de voornaamste circulerende metaboliet ervan SL (M1) Er werden uiteenlopende genotoxicologische onderzoeken gedaan naar TCC en de voornaamste gevonden metaboliet 3-O-geglucuronideerd aglycon (SL ), de werkzame metaboliet. Geconcludeerd werd dat het mutagene (genmutaties) of clastogene (structurele chromosoomafwijkingen) potentieel van M1 (SL ) nihil is, maar dat M1 wel aneuploïdie (numerieke chromosoomafwijkingen) kan veroorzaken. In een follow-uponderzoek (een in- 1 Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders Kirkland DJ Et al Gouy D.,

12 vivomicronucleustest) werd evenwel een dosis zonder effect van 39,6 mg/kg vastgesteld. Dit ging gepaard met een plasma-auc voor M1 van ng.h/ml, wat twintigmaal hoger is dan de blootstelling aan M1 die werd waargenomen in het menselijk lichaam na een tweemaal daagse orale dosis van 8 mg TCC (175 ng.h/ml na 30 minuten). Op basis van bovengenoemde beschikbare gegevens achtte het CHMP de veiligheidsmarges en de baten/risicoverhouding voor TCC en SL (M1) dan ook aanvaardbaar. Gegevens over de genotoxiciteit van de aglyconmetaboliet SL (M2) Aangezien er met de aglyconmetaboliet SL (M2) nog geen eerdere relevante toxicologische onderzoeken waren gedaan, werden er aanvullende onderzoeken (tests op chromosoomafwijkingen) uitgevoerd naar het genotoxiciteitsprofiel van deze metaboliet en de mate waarin het aneuploïdie kan veroorzaken, zowel niet-klinisch in vitro (tot 600 µg/ml) als in vivo (tot 150 mg/kg): een in-vitromicronucleustest in een primaire cultuur van humane lymfocyten met de metaboliet aglycon (SL ) met centromeerkleuring (Whitwell J., 2012); een in-vivomicronucleustest in rattenbeenmerg na orale toediening van de metaboliet aglycon (SL ) bij ratten met centromeerkleuring en met een volledige beoordeling van de blootstelling aan SL en de metaboliet 3-O-geglucuronideerde aglycon (SL ) voor een betere beoordeling van de blootstellingsdrempel (Wase K., oktober 2012). De in-vivomicronucleustest in humane lymfocyten wees uit dat M2 in alle behandelingsomstandigheden de vorming van micronuclei veroorzaakte in gekweekte humane perifere lymfocyten. Vervolgens werd aan de hand van een mechanistische analyse door middel van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) met pancentromerische DNA-probes aangetoond dat de micronuclei onder alle behandelingsomstandigheden voornamelijk werden gegenereerd via een aneugenisch (numerieke chromosoomafwijking) mechanisme; centromeerkleuring leverde een duidelijke bevestiging van aneuploïdie. Onder de testomstandigheden werd eveneens gekeken naar de NOAEL (No Observed Adverse Effect Level concentratie waarbij geen schadelijk effect werd vastgesteld) en de LOAEL (lowestobserved-adverse-effect level laagste concentratie waarbij een schadelijk effect werd vastgesteld), maar hoewel werd erkend dat non-disjunctie van chromosomen (CND) het meest geschikte eindpunt is voor het onderzoeken van effecten bij lage doses van toxines die de spoelvorming beïnvloeden, was het niet mogelijk conclusies te trekken over drempeldoses voor het veroorzaken van aneuploïdie. De in-vivomicronucleustest in rattenbeenmerg, na eenmaal daagse orale toediening van M2 op twee opeenvolgende dagen in doses van 25, 50, 70, 100 of 150 mg/kg/d, was bij mannetjes negatief, terwijl bij vrouwtjes een positieve respons werd waargenomen bij doses van 25, 50, 70 en 100 mg/kg/d op basis van groepsgemiddelden en individuele gegevens. Van genotoxische mechanismen, zoals aneuploïdie, waarbij celdeling en andere targets dan DNA betrokken zijn, is bekend dat ze optreden vanaf een bepaalde blootstellingsdrempel. In vrouwtjesratten werd evenwel geen NOAEL gevonden voor aneugenische effecten (LOEL = 25 mg/kg) en er werd geen duidelijk dosisgerelateerd effect waargenomen, omdat slechts kleine verschillen in blootstelling (AUC 0-24 en C max ) met 3-demethylthiocolchicine (SL ) werden waargenomen tussen de verschillende doses bij mannetjes en vrouwtjes. Bovendien lieten mannetjes en vrouwtjes slechts een gering verschil in blootstelling tussen de seksen zien. Er werd daarom geen veiligheidsmarge berekend. Het aneugenische effect werd waargenomen bij een LOEL die overeenkomt met slechts 1,6 x humane C max en 4,1 x AUC (8 mg tweemaal daags oraal). Na parenteraal gebruik is de plasmaconcentratie van M2 naar verwachting veel lager, omdat de omzetting van M2 na orale toediening voornamelijk optreedt door het darmmetabolisme. Het is echter onbekend of de blootstelling aan M2 onder een drempelwaarde voor aneugeniciteit zou liggen (met een voldoende veiligheidsmarge), aangezien M2 in de beschikbare klinische kinetische onderzoeken niet is geanalyseerd. Samenvattend lieten de resultaten van de bovenstaande preklinische onderzoeken zien dat M2 (SL ) zowel in vitro als in vivo de vorming van micronuclei veroorzaakte, die onder alle behandelingsomstandigheden via een overwegend aneugenisch mechanisme werden gegenereerd. In de beide preklinische onderzoeken die werden uitgevoerd, in vitro en in vivo, werden de bevindingen (verhoging van de incidentie van cellen met micronuclei) waargenomen bij concentraties/blootstellingen die dicht bij de in mensen bij therapeutische doses gemeten blootstellingen liggen. Het CHMP was derhalve van mening dat op grond van de beschikbare 12

13 gegevens kan worden bevestigd dat sprake is van een duidelijk aneugenisch effect van de TCCmetaboliet M2 bij concentraties van viermaal de menselijke blootstelling in plasma na orale toediening van 8 mg TCC tweemaal daags (de aanbevolen dosis) en beginnend vanaf een dosis van 25 mg/kg. Op basis van de ingediende gegevens kon geen NOAEL worden vastgesteld voor aneuploïdie, zodat een potentieel risico voor de mens niet is uitgesloten. Klinische veiligheid De houders van de handelsvergunningen dienden klinische proeven en spontane meldingen na het in de handel brengen in. Klinische onderzoeken Bij de bestudering van klinische proeven en literatuur werden geen gevallen van kanker, aangeboren afwijkingen en verminderde mannelijke fertiliteit aangetroffen, Ervaring na het in de handel brengen Spontane gemelde gevallen na het in de handel brengen werden verzameld op basis van meldingen in de wereldwijde geneesmiddelenbewakingsdatabanken van twee houders van een handelsvergunning (einddata respectievelijk 15 februari 2013 en 29 april 2013). In de eerste databank waren 11 gevallen gemeld die secundair waren aan blootstelling tijdens de zwangerschap: zes gevallen van aangeboren afwijkingen (te weten één geval van meervoudige deformaties met abortus tot gevolg, één longhypoplasie, één palatoschisis, één spina bifida, één syndroom van Poland, één persisterende ductus arteriosus), vier gevallen van miskraam, één geval van dreigende vroeggeboorte. In rapporten over individuele gevallen van 2004 tot 29 april 2013 in de tweede databank werden 23 gevallen gemeld die secundair waren aan blootstelling tijdens de zwangerschap en/of blootstelling in utero: twintig gevallen als gevolg van blootstelling tijdens de embryonale periode, waarvan: o twee gevallen van teratogene effecten (deformaties) samenhangend met blootstelling in de vroege zwangerschap (het eerste kwartaal is de periode waarin het risico het grootst is), o vier gevallen die leidden tot afbreken van de zwangerschap (drie miskramen en één abortus provocatus zonder medische noodzaak), o o vijf gevallen met een gunstige ontwikkeling (geen effect op de pasgeborene), negen gevallen met een onbekende ontwikkeling van de zwangerschap wegens gebrek aan documentatie. één geval als gevolg van blootstelling tijdens de foetale periode (te weten één geval van foetoxische effecten die leidden tot een foetaal of neonataal effect op de groei, of histologische of functionele rijping van aangelegde organen (de periode waarin het risico het grootst is begint in het tweede kwartaal van de zwangerschap), en twee gevallen met een onbekende blootstellingsperiode: o één geval van teratogene effecten (deformaties) in verband met blootstelling in de vroege zwangerschap, o één geval met een onbekende ontwikkeling van de zwangerschap wegens gebrek aan documentatie. Er waren geen gevallen geregistreerd van neonatale effecten in verband met blootstelling tijdens de late zwangerschap of bij de bevalling. Het CHMP is van oordeel dat op grond van het klinische bewijs in de door de houders van de handelsvergunningen gemelde gevallen met betrekking tot de gevolgen van aneuploïdie bij mensen geen definitieve conclusies kunnen worden getrokken. Aneuploïdie is een gangbaar kenmerk van kankercellen. Er is evenwel nog geen consensus over de vraag of aneuploïdie een mede-oorzaak is of slechts een gevolg van neoplastische transformatie. Bovendien kan het gebrek aan bewijs voor de correlatie tussen het gebruik van TCC en kanker te wijten zijn aan de moeilijkheid om een causaal verband aan te tonen tussen het geneesmiddel en het effect, dat pas jaren na inname kan optreden. In de meeste gevallen is de behandeling voor kortdurend gebruik en gaat deze voor zowel artsen als patiënten niet gepaard met de perceptie van een verhoogd kankerrisico, zodat een causaal verband tussen het optreden van kanker en de behandeling moeilijk valt aan te tonen. 13

14 Het CHMP merkte bovendien op dat het beperkte aantal gevallen van deformaties/embryofoetale toxiciteiten toe te schrijven kan zijn aan het feit dat het geneesmiddel in de meeste lidstaten gecontra-indiceerd is tijdens de zwangerschap. Rekening houdend met alle gegevens was het CHMP van oordeel dat een causaal verband niet kan worden uitgesloten en dat aneuploïdie op theoretische gronden als een risicofactor voor kanker moet worden beschouwd. Het CHMP was daarom van mening dat risicobeperkende maatregelen genomen moeten worden om rekening te houden met de risico s van teratogeniciteit, embryotoxiciteit/miskramen, verminderde mannelijke fertiliteit en kanker. Ten eerste was het CHMP van oordeel dat, omdat is aangetoond dat TCC-metaboliet M2 aneugenisch is bij blootstellingsniveaus die dicht bij de menselijke therapeutische blootstelling liggen, de dosering beperkt moet blijven (tot tweemaal daags 8 mg oraal en tweemaal daags 4 mg intramusculair) en langdurig gebruik vermeden moet worden. Wat dat betreft was het CHMP van mening dat de indicatie Ziekte van Parkinson en parkinsonisme door medicatie, in het bijzonder het neurodyslectisch syndroom verwijderd moet worden omdat dit een indicatie is voor chronisch gebruik. Het CHMP was bovendien van oordeel dat het gebruik van TCC tijdens de puberteit (12 tot jaar) vermeden moet worden wegens een potentieel risico voor de fertiliteit. Het gebruik van het geneesmiddel moet derhalve beperkt worden tot acute aandoeningen bij patiënten ouder dan 16 jaar; dienovereenkomstig werd een bijgewerkte samenvatting van de productkenmerken met beperkingen aan het gebruik en behandelingsduur goedgekeurd. Op basis van algemeen gebruik in acute situaties werden verdere aanbevelingen voor de dosering opgenomen, zoals beperking van de behandelingsduur tot 7 dagen bij orale toediening en 5 dagen bij intramusculaire toediening. Ten slotte werd, met het oog op de eliminatiehalfwaardetijd van de metaboliet M2, om een tussentijd van 12 uur tussen twee opeenvolgende toedieningen verzocht. De betreffende rubrieken van de productinformatie werden dienovereenkomstig bijgewerkt. Voorts was het CHMP van mening dat de verpakkingsgrootte moet worden beperkt overeenkomstig het nieuw aanbevolen schema van behandelingsdagen (tot 30 tabletten of capsules/4 mg verpakking, tot 14 tabletten of capsules/8 mg verpakking en tot 10 injectieflacons/ampullen). Teratogeniciteit wordt aangemerkt als een belangrijk vastgesteld risico. Ten aanzien van het risico van teratogeniciteit en embryotoxiciteit/miskramen besloot het CHMP tot contraindicatie van TCC tijdens de gehele zwangerschapsperiode, tijdens de borstvoeding, en bij vruchtbare vrouwen die geen contraceptie gebruiken. Daarnaast werden wijzigingen in de rubrieken van de productinformatie met waarschuwingen en over zwangerschap en borstvoeding goedgekeurd. Carcinogeniciteit en verminderde fertiliteit worden aangemerkt als belangrijke potentiële risico's. Wat het risico van infertiliteit bij de man betreft: er is een bekend verband tussen verhoogde aneuploïdie van zaadcelchromosomen en mannelijke infertiliteit. Het potentiële risico van foetale afwijkingen als gevolg van verhoogde sperma-aneuploïdie werd evenwel zorgwekkender geacht dan de mannelijke infertiliteit op zich. Gegeven de behandelingsomstandigheden met TCC (kortdurend gebruik, potentieel aneugenisch bij maximale doses) zullen de effecten op de mannelijke fertiliteit gering zijn en is een snel herstel tot het normale niveau te verwachten. Een wijziging van de productinformatie ten aanzien van dit punt van zorg werd goedgekeurd. Ten slotte is het bewijs voor carcinogeniciteit van aneugenen beperkt. Een significant verhoogd kankerrisico zou over het algemeen afhankelijk zijn van een langdurige/chronische blootstelling aan/dosering van het aneugeen. Carcinogeniciteit is een belangrijk potentieel risico. De voorgestelde risicobeperkende maatregelen ten aanzien hiervan (indicatie beperkt tot acute aandoeningen, behandelingsduur beperkt tot zeven opeenvolgende dagen, vermijding van langdurig gebruik) werden door het CHMP afdoende geacht. Het CHMP was van oordeel dat er een brief naar behandelaars en apothekers (DHPC, Direct Healthcare Professional Communication) nodig was om informatie te verstrekken over de uitkomst van deze herziening, waaronder de bijgewerkte indicatie en het klinisch gebruik voor deze geneesmiddelen (kortdurend) en om te wijzen op het risico van genotoxiciteit. Er zal een risicobeheerplan (RMP, Risk Management Plan) worden ingediend bij de nationale bevoegde instanties overeenkomstig de afgesproken termijnen en er zullen elke drie jaar periodieke 14

15 veiligheidsupdates (PSUR s, Periodic Safety Update Reports) worden ingediend. Bovendien heeft het CHMP de PSUR-frequentie voor TCC bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik herzien en verzocht om een driejaarlijkse indiening van PSUR s (in plaats van elke 13 jaar zoals momenteel wordt aanbevolen). Er moet voortdurend worden toegezien op veiligheidssignalen in verband met aneuploïdie (d.w.z. teratogeniciteit, embryofoetale toxiciteit/miskraam, verminderde mannelijke fertiliteit en kanker) en zwangerschappen moeten worden gemeld om gestructureerde gegevens te verzamelen over onbedoelde blootstelling aan het geneesmiddel. In het RMP moet een model van bovengenoemd meldingsformulier voor zwangerschappen worden opgenomen en in de PSUR s moet een rapport over deze verzamelde gegevens worden ingediend. Bovendien verzocht het CHMP om uitvoering van een onderzoek naar geneesmiddelgebruik (DUS, drug utilisation study) om een beter inzicht te krijgen in de voorschrijfpraktijk voor deze geneesmiddelen tijdens typisch klinisch gebruik in representatieve groepen voorschrijvers en om de hoofdredenen voor het voorschrijven ervan te evalueren. Dit DUS moet een periode van drie jaar bestrijken. Het onderzoeksprotocol moet worden opgenomen in het RMP. Tot slot zal via het RMP ook voorlichtingsmateriaal voor voorschrijvers en patiënten aan de nationale bevoegde instanties worden voorgelegd waarin wordt gewezen op de risico s en waarschuwingen met betrekking tot genotoxische reacties. Baten/risicoverhouding Het bovenstaande in aanmerking nemende concludeerde het CHMP dat de baten/risicoverhouding van TCC bevattende geneesmiddelen geïndiceerd als adjuvante behandeling voor pijnlijke spiercontracturen bij acute spinale pathologie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar gunstig blijft op voorwaarde van de goedgekeurde beperkingen, waarschuwingen, andere wijzigingen van de productinformatie, aanvullende maatregelen ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking en risicobeperkende maatregelen. 15

16 Redenen voor handhaving van de vergunningen voor het in de handel brengen Overwegende dat het Comité de procedure krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/83/EG, voor thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik in acht heeft genomen (zie bijlage I); het Comité alle beschikbare gegevens uit preklinische onderzoeken, klinische onderzoeken, farmaco-epidemiologische onderzoeken, gepubliceerde literatuur en ervaringen na het in de handel brengen over de veiligheid van thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik heeft bestudeerd; het Comité van oordeel was dat thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik een effectieve adjuvante behandeling voor pijnlijke spiercontracturen bij acute spinale pathologie blijven, maar dat, gezien de risico s, thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik uitsluitend mogen worden toegediend aan patiënten vanaf 16 jaar bij acute aandoeningen, met een behandelingsduur die beperkt blijft tot 7 (oraal) en 5 (intramusculair) opeenvolgende dagen; dat het CHMP wat dat betreft van mening was dat de indicatie Ziekte van Parkinson en parkinsonisme door medicatie, in het bijzonder het neurodyslectisch syndroom verwijderd moet worden, omdat dit een chronische aandoening is die langdurige behandeling vereist; en dat de verpakkingsgrootte moet worden aangepast aan het nieuwe aanbevolen aantal behandelingsdagen; het Comité bovendien van oordeel was dat thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik gecontra-indiceerd moesten worden gedurende de gehele zwangerschapsperiode, alsmede voor vruchtbare vrouwen die geen contraceptie gebruiken en tijdens de borstvoeding; en dat het CHMP daarnaast verdere wijzigingen in de productinformatie heeft aanbevolen, waaronder de informatie over fertiliteit; het CHMP voorts heeft besloten dat een RMP nodig was en dat driejaarlijkse PSUR s moeten worden ingediend door alle houders van de vergunningen voor het in de handel brengen van deze geneesmiddelen; en dat deze PSUR s een rapport moeten bevatten over een voortdurend toezicht op veiligheidssignalen in verband met aneuploïdie en zwangerschap bij onbedoelde blootstelling aan het geneesmiddel; het Comité geconcludeerd heeft dat er verdere risicobeperkende maatregelen nodig zijn, zoals een onderzoek naar geneesmiddelengebruik om inzicht te krijgen in de voorschrijfpraktijk tijdens typisch klinisch gebruik en te ontwikkelen passend voorlichtingsmateriaal voor patiënten en voorschrijvers, die moeten worden opgenomen in het RMP, heeft het CHMP geconcludeerd dat de baten/risicoverhouding van thiocolchicoside bevattende geneesmiddelen voor systemisch gebruik als adjuvante behandeling voor pijnlijke spiercontracturen bij acute spinale pathologie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar gunstig blijft op voorwaarde van de goedgekeurde beperkingen, waarschuwingen, andere wijzigingen van de productinformatie, aanvullende maatregelen ten behoeve van de geneesmiddelenbewaking en risicobeperkende maatregelen. 16

17 BIJLAGE III AMENDEMENTEN VOOR RELEVANTE RUBRIEKEN VAN DE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN, ETIKETTERING EN BIJSLUITER 17

18 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN [de onderstaande bewoording dient te worden ingevoegd] Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties [de momenteel goedgekeurde indicaties dienen te worden verwijderd en door de volgende vervangen] Adjuvante behandeling van pijnlijke spierkrampen bij acute spinale pathologie bij volwassenen en adolescenten vanaf 16 jaar. 4.2 Dosering en wijze van toediening [de momenteel goedgekeurde bewoording moet worden verwijderd en door het volgende vervangen] Dosering Voor de orale vorm 4 mg en 8 mg: De aanbevolen en maximale dosis is 8 mg om de 12 uur (d.w.z. 16 mg per dag). De behandelingsduur is beperkt tot 7 opeenvolgende dagen. Voor de i.m. vorm: De aanbevolen en maximale dosis is 4 mg om de 12 uur (d.w.z. 8 mg per dag). De behandelingsduur is beperkt tot 5 opeenvolgende dagen. Voor zowel de orale als de i.m. vorm: Doses hoger dan de aanbevolen doses of langdurig gebruik moeten worden vermeden (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten <Fantasienaam> mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten jonger dan 16 jaar wegens veiligheidsbezwaren (zie rubriek 5.3). Wijze van toediening [Per land in te vullen] 4.3 Contra-indicaties [de onderstaande bewoording dient te worden ingevoegd] Thiocolchicoside mag niet worden gebruikt - bij overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen) - tijdens de hele zwangerschapsperiode - tijdens de borstvoeding - bij vruchtbare vrouwen die geen anticonceptie gebruiken. 18

19 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik [de onderstaande bewoording dient te worden ingevoegd] [ ] In preklinisch onderzoek werd aangetoond dat een van de metabolieten van thiocolcoside (SL ) aneuploïdie induceerde (d.w.z. een oneven aantal chromosomen in de zich delende cellen) bij concentraties die de blootstelling bij de mens zoals waargenomen met orale doses van 8 mg tweemaal per dag benaderen (zie rubriek 5.3). Aneuploïdie wordt beschouwd als een risicofactor voor teratogeniciteit, embryo-/foetotoxiciteit, spontane abortus en verminderde vruchtbaarheid bij de man en een mogelijk risico op kanker. Als een voorzorgsmaatregel moet het gebruik van het product in doses hoger dan de aanbevolen dosis of langdurig gebruik worden vermeden (zie rubriek 4.2). De patiënten moeten goed worden geïnformeerd over het mogelijke risico van een eventuele zwangerschap en dat doeltreffende anticonceptiemaatregelen moeten worden toegepast. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding [de momenteel goedgekeurde bewoording moet worden verwijderd en door het volgende vervangen] [ ] Zwangerschap Er zijn een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van thiocolchicoside bij zwangere vrouwen. De mogelijke risico s voor het embryo en de foetus zijn dus niet bekend. Uit dieronderzoek is teratogeniciteit gebleken (zie rubriek 5.3). <Fantasienaam> is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen (zie rubriek 4.3). Borstvoeding Omdat thiocolchicoside wordt uitgescheiden in de moedermelk, is het gebruik ervan gecontraindiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Vruchtbaarheid In een onderzoek naar de vruchtbaarheid bij ratten, werd geen verminderde vruchtbaarheid waargenomen bij doses van maximaal 12 mg/kg, d.w.z. met dosisniveaus die geen klinisch effect induceren. Thiocolchicoside en zijn metabolieten oefenen een aneugene activiteit uit op verschillende concentratieniveaus, wat een risicofactor inhoudt op verminderde vruchtbaarheid bij de mens (zie rubriek 5.3). 4.8 Bijwerkingen [ ] [de onderstaande bewoording dient te worden ingevoegd] Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. [*Voor gedrukt materiaal, zie de richtlijnen van de geannoteerde QRD template.] [ ] 19

20 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.2 Farmacokinetische eigenschappen [de momenteel goedgekeurde bewoording moet worden verwijderd en door het volgende vervangen] Absorptie - Na i.m. toediening wordt Cmax voor thiocolchicoside bereikt in 30 min met waarden van 113 ng/ml na een dosis van 4 mg en 175 ng/ml na een dosis van 8 mg. De overeenstemmende AUC-waarden zijn respectievelijk 283 en 417 ng.uur/ml. De farmacologisch actieve metaboliet SL wordt ook waargenomen bij lagere concentraties met een Cmax van 11,7 ng/ml die wordt bereikt 5 uur na toediening en een AUC van 83 ng.uur/ml. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor de inactieve metaboliet SL Na orale toediening wordt geen thiocolchicoside aangetroffen in plasma. Er worden slechts twee metabolieten waargenomen: de farmacologisch actieve metaboliet SL en een inactieve metaboliet SL Voor beide metabolieten worden maximale plasmaconcentraties 1 uur na toediening van thiocolchicoside bereikt. Na een enkele orale dosis van 8 mg thiocolchicoside zijn de Cmax en AUC van SL respectievelijk ongeveer 60 ng/ml en 130 ng.uur/ml. Voor SL zijn deze waarden veel lager: Cmax ongeveer 13 ng/ml en AUC in het bereik van 15,5 ng.uur/ml (tot 3 uur) tot 39,7 ng.uur/ml (tot 24 uur). Distributie Het schijnbare distributievolume van thiocolchicoside wordt op ongeveer 42,7 l geschat na een i.m. toediening van 8 mg. Voor geen van beide metabolieten zijn gegevens beschikbaar. Biotransformatie Na orale toediening wordt thiocolchicoside eerst gemetaboliseerd naar het aglycon 3-demethyltiocolchicine of SL Deze stap doet zich hoofdzakelijk voor bij intestinaal metabolisme, wat het ontbreken van circulerend onveranderd thiocolchicoside via deze toedieningsweg verklaart. SL wordt dan glucurogeconjugeerd tot SL dat een even sterke farmacologische activiteit heeft als thiocolchicoside en zo de farmacologische activiteit na orale toediening van thiocolchicoside ondersteunt. SL wordt ook gedemethyleerd tot didemethylthiocolchicine. Eliminatie - Na i.m. toediening is de schijnbare t 1/2 van thiocolchicoside 1,5 uur en de plasmaklaring 19,2 l/u. - Na orale toediening wordt de totale radioactiviteit hoofdzakelijk uitgescheiden in de feces (79%) terwijl de uitscheiding in de urine slechts 20% vertegenwoordigt. Onveranderd thiocolchicoside wordt noch in de urine noch in de feces uitgescheiden. SL en SL worden in de urine en in de feces aangetroffen terwijl didemethylthiocolchicine enkel in de feces wordt gevonden. Na orale toediening van thiocolchicoside wordt de SL metaboliet uitgescheiden met een schijnbare t 1/2 in het bereik van 3,2 tot 7 uur en de metaboliet SL heeft een t 1/2 van gemiddeld 0,8 uur. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek [de momenteel goedgekeurde bewoording moet worden verwijderd en door het volgende vervangen] Het profiel van thiocolchicoside werd beoordeeld in vitro en in vivo na parenterale en orale toediening. Thiocolchicoside werd na orale toediening zowel bij ratten als bij niet-humane primaten goed verdragen voor perioden van maximaal 6 maanden wanneer het in herhaalde doses van ten hoogste 2 mg/kg/dag werd toegediend aan ratten en ten hoogste 2,5 mg/kg/dag aan niet-humane 20

21 primaten, en via intramusculaire toediening bij primaten in herhaalde doses tot 0,5 mg/kg/dag gedurende 4 weken. In hoge doses induceerde thiocolchicoside emesis bij honden, diarree bij ratten en convulsies bij zowel knaagdieren als niet-knaagdieren na acute toediening via de orale weg. Na herhaalde toediening induceerde thiocolchicoside gastro-intestinale stoornissen (enteritis, emesis) via de orale weg en emesis via de i.m. weg. Thiocolchicoside zelf induceerde geen genmutatie in bacteriën (Ames test), in vitro chromosomale schade (chromosoomaberratietest in humane lymfocyten) en in vivo chromosomale schade (in vivo micronucleus in beenmerg van muizen wanneer intraperitoneaal toegediend). De belangrijkste glucurogeconjugeerde metaboliet SL induceerde geen genmutatie in bacteriën (Ames test), maar induceerde in vitro echter wel chromosomale schade (in vitro micronucleus test op humane lymfocyten) en in vivo chromosomale schade (in vivo micronucleus test in beenmerg van muizen wanneer oraal toegediend). De micronuclei waren hoofdzakelijk het gevolg van chromosoomverlies (centromeerpositieve micronuclei na FISH-kleuring van de centromeer), wat op aneugene eigenschappen wijst. Het aneugene effect van SL werd waargenomen in concentraties die bij de in-vitrotest en bij de AUC plasmablootstelling in de invivotest hoger waren (meer dan tienvoudig gebaseerd op de AUC) dan die werden waargenomen in menselijk plasma bij therapeutische doses. De aglycon metaboliet (3-demethylthiocolchicine-SL ) die hoofdzakelijk werd gevormd na orale toediening, induceerde in vitro chromosomale schade (in vitro micronucleustest op humane lymfocyten) en in vivo chromosomale schade (in vivo orale micronucleus test in beenmerg van ratten wanneer oraal toegediend). De micronuclei waren hoofdzakelijk het gevolg van chromosoomverlies (centromeerpositieve micronuclei na FISH- of CREST-kleuring van de centromeer), wat op aneugene eigenschappen wijst. Het aneugene effect van SL werd waargenomen in concentraties in de in-vitrotest en bij blootstellingen in de in-vivotest die de concentraties benaderden zoals waargenomen in menselijk plasma met orale therapeutische doses van 8 mg tweemaal per dag. Een aneugeen effect in delende cellen kan tot aneuploïde cellen leiden. Aneuploïdie is een verandering in het aantal chromosomen en verlies van heterozygositeit, wat een erkende risicofactor is voor teratogeniciteit, embryotoxiciteit/spontane abortus, verminderde vruchtbaarheid bij de man wanneer kiemcellen worden aangetast en een mogelijke risicofactor voor kanker wanneer somatische cellen worden aangetast. De aanwezigheid van de aglycon metaboliet (3-demethylthiocolchicine-SL ) na intramusculaire toediening is nooit geëvalueerd; daarom kan de vorming ervan via deze wijze van toediening niet worden uitgesloten. Bij ratten veroorzaakte een orale dosis van 12 mg/kg/dag thiocolchicoside ernstige misvormingen samen met foetotoxiciteit (vertraagde groei, afsterven van het embryo, verstoorde geslachtsverdeling). De dosis zonder toxisch effect was 3 mg/kg/dag. Bij konijnen vertoonde thiocolchicoside maternotoxiciteit vanaf 24 mg/kg/dag. Bovendien werden kleine afwijkingen waargenomen (boventallige ribben, vertraagde ossificatie). In een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten werd geen verminderde vruchtbaarheid waargenomen met doses van maximaal 12 mg/kg/dag, d.w.z. met dosisniveaus die geen klinisch effect induceren. Thiocolchicoside en zijn metabolieten oefenen een aneugene activiteit uit op verschillende concentratieniveaus, wat als een risicofactor wordt gezien voor verminderde vruchtbaarheid bij de mens. Het carcinogene potentieel werd niet geëvalueerd. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of implantatie [de momenteel goedgekeurde bewoording moet worden verwijderd en door het volgende vervangen] 30 tabletten/capsules voor de dosis van 4 mg en 14 tabletten/capsules voor de dosis van 8 mg. 10 injectieflacons / ampullen voor de dosis van 4 mg / 2 ml. 21

22 ETIKETTERING GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD Buitenverpakking voor capsules, hard/tabletten/orodispergeerbare tabletten en oplossing voor injectie 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD [de momenteel goedgekeurde bewoording moet worden verwijderd en door het volgende vervangen] 4 mg [tot 30] harde capsules [tot 30] tabletten 8 mg [tot 14] harde capsules [tot 14] orodispergeerbare tabletten 4 mg/2 ml [tot 10] injectieflacons/ampullen 22

23 BIJSLUITER [de onderstaande bewoording dient te worden ingevoegd] Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. U kunt hieraan bijdragen door melding te maken van alle bijwerkingen die u eventueel zou ervaren. Aan het einde van rubriek 4 leest u hoe u dat kunt doen. [ ] Bijsluiter 1. Wat is X en waarvoor wordt dit middel gebruikt? [de momenteel goedgekeurde bewoording moet worden verwijderd en door het volgende vervangen] Dit geneesmiddel is een spierontspanner. Het wordt gebruikt bij volwassenen en jongeren vanaf 16 jaar als een aanvullende behandeling voor pijnlijke spierkrampen. Het moet worden gebruikt voor acute aandoeningen in relatie tot de wervelkolom. 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? [de onderstaande bewoording dient te worden ingevoegd] Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? - U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. - U bent zwanger, kunt zwanger worden of denkt zwanger te zijn. - U bent een vruchtbare vrouw die geen anticonceptie gebruikt. - U geeft borstvoeding. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? [ ] U dient de doses en de behandelingsduur vermeld in rubriek 3 strikt in acht te nemen. U mag dit geneesmiddel niet in een hogere dosis gebruiken en ook niet langer dan 7 dagen (voor orale vormen)/5 dagen (voor i.m. vormen). De reden hiervoor is dat een van de producten die in uw lichaam worden gevormd wanneer u thiocolchicoside in hoge doses gebruikt, bepaalde cellen kan beschadigen (abnormaal aantal chromosomen). Dit werd aangetoond in dieronderzoek en in laboratoriumonderzoeken. Bij de mens is dit type celbeschadiging een risicofactor voor kanker, schade aan een ongeboren kind en verminderde vruchtbaarheid bij de man. Hebt u nog vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts. Uw arts zal u informeren over alle maatregelen voor een doeltreffende anticonceptie en over het mogelijke risico van een zwangerschap. Gebruik bij kinderen en jongeren Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren onder de 16 jaar voor hun veiligheid. Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid [de momenteel goedgekeurde bewoording moet worden verwijderd en door het volgende vervangen] Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? - U bent zwanger, kunt zwanger worden of denkt zwanger te zijn. - U bent een vruchtbare vrouw die geen anticonceptie gebruikt. 23

24 Dit is omdat dit geneesmiddel uw ongeboren baby schade kan toebrengen. Gebruik dit geneesmiddel niet als u borstvoeding geeft. Dit is omdat het geneesmiddel uitgescheiden wordt in de moedermelk. Dit geneesmiddel kan problemen voor de vruchtbaarheid van de man veroorzaken door mogelijke beschadiging van de zaadcellen (abnormaal aantal chromosomen). Dit is gebaseerd op laboratoriumonderzoeken (zie rubriek 2 Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? ). 3. Hoe gebruikt u dit middel? [de momenteel goedgekeurde bewoording moet worden verwijderd en door het volgende vervangen] Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Voor de orale vorm van 4 mg en 8 mg: De aanbevolen en maximale dosering is 8 mg om de 12 uur (d.w.z. 16 mg per dag). De behandelingsduur is beperkt tot 7 opeenvolgende dagen. Voor de intramusculaire vorm: De aanbevolen en maximale dosis is 4 mg om de 12 uur (d.w.z. 8 mg per dag). De behandelingsduur is beperkt tot 5 opeenvolgende dagen. Voor zowel de orale als de intramusculaire vorm: De aanbevolen dosis en behandelingsduur niet overschrijden. Dit geneesmiddel mag niet worden gebruikt voor langdurige behandeling (zie rubriek 2 Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? ). Gebruik bij kinderen en jongeren Geef dit geneesmiddel niet aan kinderen en jongeren onder de 16 jaar voor hun veiligheid. Heeft u te veel van dit middel gebruikt? Heeft u per ongeluk meer X gebruikt dan u zou mogen? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Bent u vergeten dit middel te gebruiken? Neem geen dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. 4. Mogelijke bijwerkingen [de onderstaande bewoording dient te worden ingevoegd] Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. [ ] [de onderstaande bewoording dient te worden ingevoegd] Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts, apotheker of verpleegkundige. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V*. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel. 24