1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. Rabipur Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Rabiësvaccin (geïnactiveerd).

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Rabipur Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Rabiësvaccin (geïnactiveerd). 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Na reconstitutie bevat 1 injectieflacon (1,0 ml): Rabiësvirus* (geïnactiveerd, stam Flury LEP) 2,5 IE * geproduceerd op gezuiverde kuikenembryocellen Dit vaccin bevat residuen van kippeneiwitten (bijv. ovalbumine), menselijk serumalbumine en kan sporen bevatten van neomycine, chloortetracycline en amfotericine B. Zie rubriek 4.4. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie. Het poeder is wit. Het oplosmiddel is helder en kleurloos. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Rabipur is geïndiceerd voor actieve immunisatie tegen rabiës van personen in alle leeftijdsgroepen. Zie rubrieken 4.2 en 5.1 voor gedetailleerde informatie over pre- en post-expositie profylaxe. Rabipur moet worden gebruikt in overeenstemming met officiële aanbevelingen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De aanbevolen dosis voor zowel primaire immunisatie als voor herhalingsdoses is 1,0 ml. Pre-expositie profylaxe Primaire immunisatie Bij tevoren niet gevaccineerde personen moeten drie doses worden toegediend volgens een conventioneel of snel schema zoals getoond in Tabel 1.

2 Tabel 1: Primaire immunisatie-schema s Conventioneel schema Snel schema* 1 ste dosis Dag 0 Dag 0 2 de dosis Dag 7 Dag 3 3 de dosis Dag 21 (of 28) Dag 7 * Het snelle schema moet worden beschouwd als een alternatief vaccinatieschema voor volwassenen tussen jaar oud, bij wie het niet mogelijk is het conventionele schema voor pre-expositie profylaxe te complementeren binnen 21 of 28 dagen voordat de bescherming nodig is. Herhalingsdoses Herhalingsinjecties zijn over het algemeen elke 2 tot 5 jaar nodig.een tijdslijn voor de herhalingsinjectie na vaccinatie met het snelle schema is nog niet vastgesteld (zie ook rubriek 5.1). Serologisch onderzoek op de aanwezigheid van antilichamen 0,5 IE/ml om de noodzaak van toediening van herhalingsdoses te bepalen moet worden uitgevoerd in overeenstemming met officiële aanbevelingen. Rabipur kan worden gebruikt voor herhaalde vaccinatie na eerdere immunisatie met een op humane diploïde cellen bereid rabiësvaccin (HDCV human diploid cell rabies vaccine). Post-expositie profylaxe Post-expositie profylaxe moet zo snel mogelijk na blootstelling beginnen. Tabel 2 geeft een overzicht van de aanbevelingen voor post-expositie profylaxe, inclusief immunisatie, afhankelijk van het type blootstelling.

3 Tabel 2: Aanbevolen post-expositie profylaxe op basis van type blootstelling Blootstellingscategorie I II III Type blootstelling aan een huisdier of wild a) dier waarvan vermoed wordt of waarvan zeker is dat het hondsdol is, of met een dier dat niet beschikbaar is voor testen Dieren aanraken of voeren Likken op intacte huid Contact van intacte huid met secreet of excreet van een hondsdol dier of een menselijk geval van hondsdolheid Knagen op onbedekte huid Kleine krassen of schaafwondjes zonder bloeden Enkelvoudige of meervoudige transdermale beten d) of krassen door de huid heen, likken op niet-intacte huid Besmetting van slijmvliezen met speeksel (d.w.z. likken). Blootstelling aan vleermuizen e) Aanbevolen post-expositie profylaxe Geen, indien betrouwbare anamnese beschikbaar is Vaccin onmiddellijk toedienen b) Stoppen met de behandeling als het dier gezond blijft gedurende een observatieperiode van 10 dagen c) of als door een betrouwbaar laboratorium met behulp van geschikte diagnostische technieken is aangetoond dat het dier negatief is voor rabiës Rabiësvaccin, en liefst ook rabiësimmunoglobuline, onmiddellijk toedienen, bij voorkeur zo snel mogelijk na instelling van de behandeling met post-expositie profylaxe. Rabiësimmunoglobuline kan tot maximaal 7 dagen na toediening van de eerste vaccindosis worden geïnjecteerd Stoppen met de behandeling als het dier gezond blijft gedurende een observatieperiode van 10 dagen of als door een betrouwbaar laboratorium met behulp van geschikte diagnostische technieken is aangetoond dat het dier negatief is voor rabiës a) Bij blootstelling aan knaagdieren, konijnen en hazen is doorgaans geen rabiës post-expositie profylaxe nodig. b) Als een ogenschijnlijk gezonde hond of kat in of uit een gebied met een laag risico onder observatie geplaatst wordt, kan de behandeling worden uitgesteld. c) Deze observatieperiode is alleen van toepassing op honden en katten. Met uitzondering van bedreigde diersoorten moeten huisdieren en wilde dieren waarvan vermoed wordt dat deze rabiës hebben, worden geëuthanaseerd en hun weefsels moeten met behulp van geschikte laboratoriumtechnieken worden onderzocht op aanwezigheid van rabiësantigeen. d) Beten, met name in het hoofd, de hals, het gezicht, de handen en de genitaliën, horen thuis in blootstellingscategorie III vanwege de goede doorbloeding van deze gebieden. e) Post-expositie profylaxe moet worden overwogen wanneer een mens in aanraking is geweest met een vleermuis, tenzij degene die is blootgesteld, een beet, kras, of blootstelling aan slijmvliezen kan uitsluiten.

4 In post-expositie profylaxe van tevoren niet-gevaccineerde personen, moet het vaccin worden toegediend volgens Tabel 3. Tabel 3: Post-expositie immunisatieschema s voor tevoren niet-gevaccineerde personen Essen schema (5 doses) Zagreb schema (4 doses) gereduceerd Essen schema (4 doses) 2 1 ste dosis Dag 0 Dag 0, 2 doses 1 Dag 0 2 de dosis Dag 3 Dag 3 3 de dosis Dag 7 Dag 7 Dag 7 4 de dosis Dag 14 Dag 21 Dag 14 5 de dosis Dag 28 1 één injectie in elk van de twee deltaspieren of dijen 2 dit gereduceerde Essen schema kan als alternatief worden gebruikt voor gezonde, volledig immunocompetente personen, mits ze wondverzorging met rabiës immunoglobuline in zowel categorie III als in categorie II blootstellingen en een door de WHO vooraf goedgekeurd rabiësvaccin ontvangen Bij tevoren gevaccineerde personen bestaat post-expositie profylaxe uit twee doses die toegediend worden op dag 0 en 3. Rabiësimmunoglobuline is in dergelijke gevallen niet geïndiceerd. Bij immunogecompromitteerde personen met blootstellingscategorie II en III is een complete serie van 5 doses vereist in combinatie met uitgebreide wondverzorging en lokale infiltratie van rabiësimmunoglobuline, zoals getoond in Tabel 4. Tabel 4: Post-expositie immunisatie schema s voor immunogecompromitteerde personen. Essen schema Alternatief voor Essen 1 ste dosis Dag 0 Dag 0, 2 doses 1 2 de dosis Dag 3 Dag 3 3 de dosis Dag 7 Dag 7 4 de dosis Dag 14 Dag 14 5 de dosis Dag 28 Dag 28 1 Twee doseringen van het vaccin kunnen worden gegeven op dag 0, dat wil zeggen, een enkele dosis van 1,0 ml vaccin moet worden toegediend in de rechter deltaspier en een tweede enkele dosis moet worden toegediend in de linker deltaspier. Bij kleine kinderen moet een dosis worden gegeven in het anterolaterale gebied van elke dij. Dit resulteert in een totaal van 6 doses. Zo mogelijk moet 2 tot 4 weken na aanvang van de vaccinatie (bij voorkeur op dag 14) de titer van rabiësvirusneutraliserende antilichamen worden gemeten om vast te stellen of een extra dosis van het vaccin nodig is. Tijdens de post-expositie behandeling mogen er geen immunosuppressiva worden toegediend tenzij dit noodzakelijk is voor de behandeling van andere aandoeningen (zie rubriek 4.5). Pediatrische patiënten Pediatrische patiënten krijgen dezelfde dosis van 1,0 ml als volwassenen. Wijze van toediening Rabipur is alleen bedoeld voor intramusculaire toediening. Bij zowel volwassenen als kinderen 2 jaar moet het vaccin worden toegediend in de deltaspier; bij kinderen < 2 jaar wordt het anterolaterale gebied van de dij geadviseerd. Zie rubriek 6.6 voor instructies betreffende reconstitutie van het vaccin voorafgaand aan toediening. 4.3 Contra-indicaties Pre-expositie profylaxe (PrEP)

5 Bekend met ernstige overgevoeligheidsreactie voor de werkzame stof, voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen of in rubriek 2 vermelde residuen. Vaccinatie moet worden uitgesteld bij personen met een ernstige met koorts gepaard gaande ziekte (zie rubriek 4.4) Post-expositie profylaxe (PEP) Gezien de bijna altijd fatale afloop van rabiës is er geen contra-indicatie voor post-expositie profylaxe. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Het kan voorkomen dat niet in elke gevaccineerde persoon een beschermende immuunrespons wordt verkregen. Patiënten met acute aandoeningen waarvoor behandeling vereist is, mogen pas minimaal 2 weken na herstel worden gevaccineerd. Milde infecties, zoals een verkoudheid, mogen niet leiden tot uitstel van de vaccinatie. Overgevoeligheidsreacties (alleen bij PEP). Er zijn anafylactische reacties gemeld, waaronder anafylactische shock, na vaccinatie met Rabipur. Net als bij alle injecteerbare vaccins moet geschikte medische behandeling en toezicht altijd beschikbaar zijn in het uitzonderlijke geval van een anafylactische reactie na toediening van het vaccin. Rabipur bevat de hulpstof polygeline, residuen van kippeneiwitten (bijv. ovalbumine), menselijk serumalbumine en kan sporen bevatten van antibiotica (zie rubriek 2). In gevallen waarbij personen klinische symptomen van anafylaxe, zoals gegeneraliseerde urticaria, bovenste luchtwegoedeem (lippen, tong, keel, laryngeaal of epiglottaal), laryngeale spasmen of bronchospasmen, hypotensie of shock hebben ontwikkeld na blootstelling aan een van deze stoffen, mag de vaccinatie alleen worden toegediend door personeel dat ervaring heeft met en de faciliteiten heeft om post-vaccinatie anafylaxe te behandelen. Effecten op het centraal zenuwstelsel Er is een temporaal verband gemeld tussen enerzijds encefalitis en het Guillain-Barré-syndroom en anderzijds het gebruik van Rabipur (zie ook rubriek 4.8). De kans dat een patiënt rabiës krijgt, moet zorgvuldig worden overwogen alvorens te besluiten om de immunisatie te staken. Wijze van toediening Rabiësvaccin mag niet worden toegediend middels intragluteale of subcutane injectie, aangezien de opgewekte adequate immuunrespons minder betrouwbaar kan zijn. Indien het vaccin onbedoeld intravasculair toegediend wordt, kan dit leiden tot systemische reacties, waaronder shock. Niet intravasculair injecteren. Angst-gerelateerde reacties Bij de vaccinatie kunnen zich angstgerelateerde reacties, waaronder vasovagale reacties (syncope), hyperventilatie of stressgerelateerde reacties, voordoen als psychogene reactie op de injectie met een naald (zie rubriek 4.8). Het is belangrijk dat er procedures bestaan ter voorkoming van letsel ten gevolge van flauwvallen. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Immunosuppressiva kunnen de ontwikkeling van een adequate respons op het rabiësvaccin nadelig beïnvloeden. Derhalve wordt aanbevolen om op serologische responses bij dergelijke patiënten te controleren en zo nodig extra doses toe te dienen (zie rubriek 4.2). Het vaccin mag niet in dezelfde spuit gemengd worden met andere geneesmiddelen. Als rabiësimmunoglobuline geïndiceerd is als aanvulling op Rabipur vaccin, moet het worden toegediend op een plaats van het lichaam die ver verwijderd is van de vaccinatieplaats.

6 Beschikbare klinische gegevens ondersteunen de gelijktijdige toediening van Rabipur met een geïnactiveerd vaccin tegen Japanse encefalitis (JE) en een geconjugeerd MenACWY meningokokken vaccin bij volwassenen. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de pediatrische populatie. Bij bijna alle volwassen personen werd een adequate immuunrespons bereikt (rabiësvirus-neutraliserende antilichamen (RVNA) 0,5 IE/ml) binnen 7 dagen na het einde van een eerste serie van drie injecties met Rabipur, wanneer dit gelijktijdig werd gegeven met een geïnactiveerd vaccin tegen Japanse encefalitis volgens een snel of conventioneel PrEP schema via de intramusculaire route. Vanaf dag 57 na vaccinatie werd een snellere afname van de immuunrespons op rabiës gezien bij personen die gelijktijdig met het JE-vaccin werden gevaccineerd volgens het snelle PrEP schema, vergeleken met het conventionele PrEP schema, en vergeleken met het conventionele schema waarbij alleen tegen rabiës werd gevaccineerd. Op dag 366 waren de percentages personen met RVNA concentratie 0,5 IE/mL respectievelijk 68%, 76% en 80% voor de groepen rabiës/je snelle schema, rabiës/je conventionele schema en rabiës conventionele schema. Alle volwassen personen bereikten een adequate immuunreactie (RVNA 0,5 IE/ml) binnen 28 dagen na het einde van een eerste serie van drie injecties met Rabipur, wanneer dit gelijktijdig werd gegeven met geconjugeerd MenACWY vaccin volgens het aanbevolen conventionele schema via de intramusculaire route. Vaccins die gelijktijdig worden gegeven, moeten altijd worden toegediend op afzonderlijke injectieplaatsen, bij voorkeur in contralaterale ledematen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Er zijn geen gevallen waargenomen van letsel dat toegeschreven kan worden aan het gebruik van Rabipur tijdens zwangerschap. Rabipur mag worden toegediend aan vrouwen die zwanger zijn, wanneer post-expositie profylaxe nodig is. Het vaccin kan ook gebruikt worden voor pre-expositie profylaxe tijdens zwangerschap, als men van mening is dat het mogelijke voordeel opweegt tegen eventueel risico voor de foetus. Borstvoeding Hoewel niet bekend is of Rabipur in de moedermelk terechtkomt, is er geen risico vastgesteld voor zuigelingen die moedermelk krijgen. Rabipur mag worden toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven, wanneer post-expositie profylaxe nodig is. Het vaccin kan ook gebruikt worden voor pre-expositie profylaxe bij vrouwen die borstvoeding geven, als men van mening is dat het mogelijke voordeel opweegt tegen eventueel risico voor het kind. Vruchtbaarheid Niet-klinisch onderzoek naar reproductie- en ontwikkelingstoxiciteit is niet uitgevoerd. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Sommige van de bijwerkingen zoals beschreven in rubriek 4.8 kunnen van invloed zijn op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Er kunnen anafylactische reacties optreden na vaccinatie met Rabipur, waaronder anafylactische shock, die zeer zeldzaam optreedt maar klinisch ernstig is en potentieel fatale systemische allergische reacties.

7 Milde allergische reacties op Rabipur (bijv. overgevoeligheid), waaronder huiduitslag (zeer vaak) en urticaria (vaak) kunnen optreden na vaccinatie. Deze reacties zijn doorgaans mild van aard en verdwijnen doorgaans binnen een paar dagen. Een klein aantal gevallen met symptomen van encefalitis en Guillain-Barré syndroom is gemeld na vaccinatie met Rabipur. In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende gemelde bijwerkingen pijn op de injectieplaats (30-85%) of verharding van de injectieplaats (15-35%). Het merendeel van de injectieplaatsreacties was niet ernstig en was binnen 24 tot 48 uur verdwenen. Bijwerkingen in tabelvorm Bijwerkingen waarvan ten minste bekend is dat ze gerelateerd kunnen zijn aan vaccinatie, zijn gepresenteerd per frequentie. De frequenties zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak: 1/10 vaak: 1/100 tot <1/10 soms: 1/1.000 tot <1/100 zelden: 1/ tot <1/1.000 zeer zelden: <1/ Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd in volgorde van afnemende ernst. Als toevoeging aan meldingen uit klinische onderzoeken, zijn wereldwijde spontane meldingen van bijwerkingen na vaccinatie met Rabipur toegevoegd aan de lijst. Deze meldingen zijn vrijwillig gedaan uit een populatie waarvan de grootte niet bekend is en zijn toegevoegd op basis van de ernst, frequentie van rapportage, causale relatie tot Rabipur of een combinatie van deze factoren. Tabel 5: Bijwerkingen gerapporteerd in klinische onderzoeken en in postmarketing onderzoek Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerkingen Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Lymfadenopathie Immuunsysteemaandoeningen Zelden Overgevoeligheid Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer zelden Vaak Anafylaxie, waaronder anafylactische shock* Verminderde eetlust Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Hoofdpijn, duizeligheid Zelden Zeer zelden Paresthesie Encefalitis*, Guillain-Barré syndroom*, presyncope*, syncope*, vertigo* Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Nausea, braken, diarree, buikpijn/ongemak Huid- en onderhuidaandoeningen Zeer vaak Huiduitslag Vaak Zelden Zeer zelden Urticaria Hyperhidrose (zweten) Angio-oedeem*

8 Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Zeer vaak Zelden *Additionele bijwerkingen die spontaan zijn gemeld. Myalgie, artralgie Injectieplaatsreacties, malaise, vermoeidheid, asthenie, koorts Koude rillingen Pediatrische patiënten Het is de verwachting dat de frequentie, het type en de ernst van bijwerkingen bij kinderen hetzelfde is als bij volwassenen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: Overdosering Er zijn geen symptomen van overdosering bekend. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: rabiës, geïnactiveerd, volledig virus, ATC-code: J07B G01 Werkingsmechamisme Rabipur induceert stimulatie van lymfocyten en antilichaam-uitscheidende plasmocyten, resulterend in de productie van RVNAs. Klinische werkzaamheid en veiligheid Pre-expositie profylaxe In klinische onderzoeken met niet-eerder geïmmuniseerde personen bereiken bijna alle personen een adequate immuunreactie (concentratie van rabiësvirus-neutraliserende antilichamen (RVNA) 0,5 IE/ml) 3 tot 4 weken na afloop van een primaire serie van drie Rabipur-injecties bij intramusculaire toediening volgens het geadviseerde schema. In klinische onderzoeken is gebleken dat de toereikende immuunreactie (RVNA 0,5 IE/ml) gedurende 2 jaar na primaire immunisatie met Rabipur standhoudt zonder herhalingsdoses. Aangezien de antilichaamconcentraties langzaam afnemen, zijn mogelijk herhalingsdoses vereist om de antilichaamspiegels boven 0,5 IE/ml te houden. De tijdslijn voor de herhalingsdoses na primaire vaccinatie met het snelle schema of na gelijktijdige toediening is nog niet vastgesteld. Vanwege een snellere afname in immuunrespons in het snelle schema, vergeleken met het conventionele schema, kan het nodig zijn bij het snelle schema een korter interval tussen de primaire vaccinatie en de herhalingsdosis aan te houden dan bij het conventionele schema (zie rubriek 4.2). In een klinisch onderzoek veroorzaakte een herhalingsdosis Rabipur, toegediend 1 jaar na de primaire immunisatie, een 10-voudige of grotere toename van geometrische gemiddelde concentraties (Geometric Mean Concentrations [GMC s]) op dag 30. Er is ook aangetoond dat personen die eerder geïmmuniseerd waren met een vaccin met

9 rabiësvirus gekweekt op humane diploïde cellen (Human Diploid Cell Vaccine, HDCV), een snelle anamnestische respons ontwikkelden, toen zij een herhalingsdosis met Rabipur kregen. Post-expositie profylaxe In klinische onderzoeken veroorzaakte Rabipur voldoende neutraliserende antilichamen ( 0,5 IE/ml) bij bijna alle personen binnen 14 of 30 dagen, indien toegediend volgens het Essen-schema van vijf doses (dag 0, 3, 7, 14 en 28; 1,0 ml per dosis, intramusculair) of het Zagreb-schema van vier doses (dag 0 [2 doses], 7 en 21; 1,0 ml per dosis, intramusculair). Gelijktijdige toediening van humaan rabiësimmunoglobuline met de eerste dosis rabiësvaccin veroorzaakte een lichte afname in GMC s (Essen schema). Dit werd echter niet als klinisch relevant beschouwd. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Niet van toepassing. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Gegevens uit preklinisch veiligheidsonderzoek, waaronder onderzoeken met betrekking tot toediening van een enkele dosis, herhaalde dosering en lokale tolerantie, lieten geen onverwachte bevindingen en geen toxiciteit in de doelorganen zien. Er zijn geen genotoxiciteits-, carcinogeniciteits- en reproductietoxiciteitsonderzoeken uitgevoerd. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Poeder: Trometamol Natriumchloride Dinatriumedetaat Kalium-L-glutamaat Polygeline Sucrose Oplosmiddel: Water voor injectie 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Bij gebrek aan onderzoek naar onverenigbaarheden, mag dit geneesmiddel niet met andere geneesmiddelen in dezelfde spuit gemengd worden. 6.3 Houdbaarheid 48 maanden Na reconstitutie moet het vaccin direct worden gebruikt. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren in de koelkast (2 C - 8 C). Niet in de vriezer bewaren. Bewaar de injectieflacon en de ampul in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht.

10 Voor de bewaarcondities van het geneesmiddel na reconstitutie, zie rubriek 6.3. Het vaccin mag niet worden gebruikt na de uiterste houdbaarheidsdatum zoals vermeld op de verpakking en de container. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Verpakking met: 1 injectieflacon (glas van type I) gevriesdroogd vaccin met stop (chloorbutyl). 1 ampul (glas van type I) met steriel oplosmiddel voor reconstitutie (1 ml) met of zonder injectiespuit (polypropyleen met zuigerstop van polyethyleen) met losse naald. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Het vaccin moet zowel voor als na reconstitutie visueel gecontroleerd worden op vreemde deeltjes en/of wijziging van fysiek voorkomen. Het vaccin mag niet gebruikt worden als een wijziging van het voorkomen van het vaccin heeft plaatsgevonden. Het gereconstitueerde vaccin is helder tot licht opalescent en kleurloos tot lichtroze van kleur. Het poeder voor oplossing moet onmiddellijk voorafgaande aan injectie met behulp van het bijgeleverde oplosmiddel voor oplossing gereconstitueerd worden, waarbij het voorzichtig geschud dient te worden. Het gereconstitueerde vaccin moet onmiddellijk worden gebruikt. Tijdens de productie is de injectieflacon onder vacuüm afgedicht. Daarom wordt aanbevolen om, ter voorkoming van problemen met het opzuigen van het gereconstitueerde vaccin, de naald los te schroeven van de injectiespuit om de negatieve druk op te heffen. Vervolgens kan het vaccin eenvoudig worden opgezogen uit de injectieflacon. Het wordt afgeraden om overdruk te genereren, omdat hierdoor problemen ontstaan bij het opzuigen van de juiste hoeveelheid vaccin. Al het ongebruikte vaccin en afvalmateriaal dient te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GSK Vaccines GmbH Emil-von-Behring-Str Marburg Duitsland 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 15 maart Datum van laatste verlenging: 12 mei DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 2, 4.1 t/m 4.8, 5.1, 6.3, 6.4 en 6.6: 7 mei 2018