2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Transcriptie

1 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Zovirax 200 mg/5 ml, suspensie voor oraal gebruik 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING De suspensie voor oraal gebruik bevat 40 mg aciclovir per ml. De suspensie bevat sorbitol (zie rubriek 4.4). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Suspensie voor oraal gebruik. De suspensie is gebroken wit met bananensmaak en -geur. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Zovirax suspensie is bestemd voor: behandeling van herpesinfecties van de huid en slijmvliezen veroorzaakt door o herpes simplex virus o varicella zoster virus behandeling van gordelroos bij immunocompetente patiënten profylaxe van frequent recidiverende herpes genitalis bij immunocompetente patiënten profylaxe van herpes simplex infecties bij patiënten zoals o bij beenmerg- en orgaantransplantaties o bij remissie-inductiekuren voor acute leukemie 4.2 Dosering en wijze van toediening Wijze van toediening Met name bij initiële herpes genitalis in een vroeg stadium kunnen goede resultaten worden verwacht. De fles met suspensie voor ieder gebruik goed schudden. Gebruik het maatlepeltje uit de verpakking. De afgemeten hoeveelheid suspensie kan onverdund worden ingenomen of eventueel - liefst vlak voor inname - worden verdund met een gelijk deel siroop of met een sorbitoloplossing (niet kristalliserend, voor houdbaarheid van de verdunde suspensie, zie rubriek 6.4). Bij ernstig immunogecompromitteerde patiënten zoals bij beenmergtransplantatie of bij patiënten met verminderde absorptie uit de darm, is intraveneuze toediening van aciclovir de therapie van keuze. Dosering bij behandeling van herpes simplex infecties Bij volwassenen en kinderen ouder dan 2 jaar De standaarddosering is vijfmaal daags 200 mg aciclovir (als 5 ml van de suspensie voor oraal gebruik) met tussenpozen van ongeveer 4 uur, waarbij de nachtdosering komt te vervallen. Zovirax suspensie v1.1 1

2 De behandeling moet gedurende 5 dagen worden voortgezet, maar in het geval van een ernstige initiële infectie kan een langduriger therapie noodzakelijk zijn. De eerste dosis dient zo spoedig mogelijk na het begin van de infectie te worden toegediend. Bij kinderen jonger dan 2 jaar De standaarddosering is de helft van de dosering bij volwassenen dus vijfmaal daags 100 mg aciclovir (als 2,5 ml van de suspensie voor oraal gebruik) met tussenpozen van ongeveer 4 uur, waarbij de nachtdosering komt te vervallen. Voor de behandeling van herpes neonatorum wordt Zovirax Infuus geadviseerd. Dosering bij profylaxe van herpes simplex infecties (waaronder herpes genitalis) Bij volwassenen De standaarddosering is tweemaal daags 400 mg aciclovir (als 10 ml van de suspensie voor oraal gebruik) met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. De duur van de profylactische toediening van Zovirax wordt bepaald door de risicoperiode van de patiënt. Bij langdurige behandeling verdient het aanbeveling de behandeling na een aantal (bijvoorbeeld 6 tot 12) maanden, indien mogelijk, te onderbreken om mogelijke veranderingen in het natuurlijk beloop van de infectie te kunnen waarnemen. Dosering bij profylaxe van herpes simplex infecties bij beenmerg- en orgaantransplantaties en bij remissie-inductiekuren voor acute leukemie Bij volwassenen en bij kinderen ouder dan 2 jaar: De standaarddosering is viermaal daags 200 mg (als 5 ml van de suspensie voor oraal gebruik) met tussenpozen van ongeveer 6 uur. Het is belangrijk dat de profylaxe begint tegelijkertijd met de aanvang van de risicoperiode van de patiënt, dus op het moment dat de immuunstatus wordt verlaagd. Bij ernstig immunogecompromitteerde patiënten zoals bij beenmergtransplantatie of bij patiënten met verminderde absorptie uit de darm, is intraveneuze toediening de therapie van keuze. Als alternatief kan oraal viermaal daags 400 mg aciclovir (als 10 ml van de suspensie voor oraal gebruik) met tussenpozen van 6 uur worden overwogen. Bij kinderen jonger dan 2 jaar De standaarddosering is de helft van de dosering bij volwassenen, dus viermaal daags 100 mg aciclovir (als 2,5 ml van de suspensie voor oraal gebruik) met tussenpozen van ongeveer 6 uur. De duur van de profylaxe met Zovirax wordt bepaald door de duur van de risicoperiode van de patiënt. Dosering bij behandeling van gordelroos (varicella zoster infecties) Bij volwassenen De standaarddosering is vijfmaal daags 800 mg aciclovir (als 20 ml van de suspensie voor oraal gebruik) met tussenpozen van ongeveer 4 uur, waarbij de nachtdosering komt te vervallen. Goede resultaten kunnen worden verwacht indien de therapie begint binnen 48 uur na de eerste verschijnselen van exantheem. De behandeling dient gedurende 7 dagen te worden voortgezet. De eerste dosis dient zo spoedig mogelijk na de eerste verschijnselen van de infectie te worden toegediend. De behandeling geeft betere resultaten wanneer zo spoedig mogelijk na het begin van de huidverschijnselen wordt gestart. Zovirax suspensie v1.1 2

3 Bij ernstig immunogecompromitteerde patiënten zoals bij beenmergtransplantatie, of bij patiënten met verminderde absorptie uit de darm, is intraveneuze toediening de therapie van keuze. Bij kinderen Er zijn geen gegevens bekend over de dosering bij de behandeling van gordelroos bij kinderen. Dosering bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) Bij de oudere patiënt moet rekening worden gehouden met een mogelijk verminderde nierfunctie. De dosering aciclovir moet overeenkomstig worden aangepast (zie Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie ). Vooral bij oudere patiënten die met hoge doseringen Zovirax worden behandeld, moet men zorgen voor een goede vochtbalans. Dosering bij patiënten met een verminderde nierfunctie Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is voorzichtigheid geboden, omdat aciclovir renaal wordt geklaard. Bij deze patiënten moet men zorgen voor een goede vochtbalans. Creatinineklaring Dosering in ml/min bij behandeling van gordelroos (varicella zoster infecties) bij immunocompetente en immunogecompromitteerde patiënten driemaal daags 800 mg met tussenpozen van 8 uur bij profylaxe van herpes simplex infecties bij ernstig immunogecompromitteerde patiënten driemaal daags 800 mg met tussenpozen van 8 uur 0-10 bij behandeling en profylaxe van herpes simplex infecties bij immunocompetente en immunogecompromitteerde patiënten tweemaal daags 200 mg met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. bij behandeling van gordelroos (varicella zoster infecties) bij immunocompetente en immunogecompromitteerde patiënten tweemaal daags 800 mg met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Dosering bij patiënten met een verminderde leverfunctie Er zijn geen dosisaanpassingen nodig bij patienten met een verminderde leverfunctie. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof (aciclovir) of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Overgevoeligheid voor valaciclovir. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Bij patiënten met ernstige herpes infecties en bij ernstig immunogecompromitteerde patiënten zoals bij beenmergtransplantatie of bij patiënten met verminderde absorptie uit de darm, is intraveneuze toediening van aciclovir de therapie van keuze. Verlengde of herhaalde kuren van aciclovir bij ernstig immunogecompromitteerde patiënten kan aanleiding geven tot selectie van virussen met verminderde gevoeligheid, die niet meer reageren op behandeling met aciclovir (zie rubriek 5.1). Vooral bij patiënten die met intraveneus aciclovir of met hoge orale doseringen aciclovir worden behandeld moet men zorgen voor een goede vochtbalans. Zovirax suspensie v1.1 3

4 Het risico op een verminderde nierfunctie neemt toe bij het gebruik in combinatie met andere nefrotoxische geneesmiddelen. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie moet de dosering worden verlaagd. Ook bij oudere patiënten, die een verhoogde kans hebben op een verminderde nierfunctie, moet bij een verminderde nierfunctie altijd de dosering worden verlaagd (zie rubriek 4.2). Deze patiëntengroepen hebben een groter risico op het optreden van neurologische bijwerkingen en moeten daarom nauwkeurig worden gecontroleerd op tekenen van deze bijwerkingen. In de gemelde gevallen waren deze bijwerkingen meestal reversibel en verdwenen ze zodra de behandeling met Zovirax werd gestopt (zie rubriek 4.8). In verband met de mogelijke kans op besmetting is het van belang patiënten met herpes te adviseren om de laesie niet in contact te brengen met andere personen, zolang als er (voor)tekenen van een herpesinfectie zijn. Patiënten die intensief met pasgeborenen omgaan, moeten extra zorg besteden aan het nemen van hygiënische maatregelen zoals het handen wassen. Dit om overdracht van het virus naar de pasgeborenen te voorkomen. Herpesinfecties kunnen bij pasgeborenen zeer heftig verlopen omdat hun afweermechanisme nog niet volledig is ontwikkeld. In verband met de mogelijke kans op besmetting van partners is het van belang patiënten met herpes genitalis te adviseren zich te onthouden van seksueel contact, zeker indien er laesies zichtbaar zijn. De suspensie voor oraal gebruik bevat sorbitol. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructose-intolerantie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Aciclovir wordt hoofdzakelijk onveranderd door middel van actieve tubulaire excretie door de nieren uitgescheiden. De mogelijkheid bestaat dat andere geneesmiddelen, die een effect op de fysiologie van de nier hebben, de farmacokinetiek van aciclovir beïnvloeden. Probenecide en cimetidine verlengen de halfwaardetijd en vergroten de plasmaconcentratiecurve van aciclovir. Soortgelijke stijgingen van de plasmaconcentratiecurve (AUC) van aciclovir en van de inactieve metaboliet van mycofenolaatmofetil, een immuunsuppressivum bij transplantatie patiënten, zijn aangetoond bij gelijktijdige toediening. Vanwege de grote therapeutische breedte van aciclovir zijn echter geen doseringsaanpassingen noodzakelijk. Een experimenteel onderzoek bij vijf mannelijke deelnemers liet zien dat een gelijktijdige behandeling met aciclovir de AUC van het totaal aan toegediende theofylline met ongeveer 50% verhoogt. Er wordt aanbevolen de plasmaconcentraties te meten tijdens een gelijktijdige behandeling met aciclovir. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van aciclovir op de fertiliteit bij vrouwen. In een onderzoek bij 20 mannen met een normaal aantal zaadcellen, is aangetoond dat orale toediening van 1 gram aciclovir per dag gedurende 6 maanden geen klinisch significant effect heeft op het aantal zaadcellen, beweeglijkheid of morfologie van de zaadcellen. Zwangerschap Gegevens over oraal gebruik tijdens een groot aantal zwangerschappen laten geen schadelijke effecten zien van aciclovir op de zwangerschap of op de gezondheid van de foetus/pasgeborene. Gegevens uit dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is onbekend doch waarschijnlijk gering. Voor zover bekend is er geen gevaar tegen kortdurend gebruik van aciclovir bij ernstige indicaties. Het gebruik van Zovirax tijdens de zwangerschap dient alleen in overweging te worden genomen als het verwachte voordeel voor de moeder groter is dan het mogelijke risico voor de foetus. Zovirax suspensie v1.1 4

5 Borstvoeding Aciclovir wordt in beperkte hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. De maximale hoeveelheid die de zuigeling via de moedermelk binnen kan krijgen is slechts een klein percentage van de toegestane zuigelingendosering. Er is derhalve geen bezwaar tegen het geven van borstvoeding bij een kortdurende therapie. Bij langdurig gebruik wordt aanbevolen de borstvoeding te onderbreken. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen De klinische status van de patiënt en het bijwerkingenprofiel van Zovirax moeten in ogenschouw genomen worden wanneer de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen wordt beoordeeld. Er bestaan geen studies waarin deze eventuele beïnvloeding onderzocht is. Daarnaast heeft de farmacologie van de actieve stof geen voorspellende waarde voor eventueel nadelige effecten op deze activiteiten. 4.8 Bijwerkingen De frequentieverdeling gekoppeld aan de bijwerkingen zoals hieronder aangegeven, zijn schattingen. Voor de meeste bijwerkingen zijn geen geschikte gegevens beschikbaar voor een schatting van de incidentie. Bovendien treden er verschillen op in de incidentie afhankelijk van de indicatie. De volgende afspraken zijn gebruikt voor de classificatie van de bijwerkingen in termen van frequentie: zeer vaak: 1/10, vaak: 1/100 en <1/10, soms: 1/1.000 en <1/100, zelden: 1/ en <1/1.000 en zeer zelden: <1/ Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeer zelden: anemie, thrombocytopenie, leukopenie Immuunsysteemaandoeningen Zelden: anafylaxie Psychische stoornissen Zeer zelden: agitatie, verwardheid, hallucinaties, psychotische symptomen Deze bijwerkingen zijn meestal reversibel en worden vooral gemeld bij patiënten met verminderde nierfunctie of bij patiënten die voor deze bijwerkingen aanleg hebben om andere redenen. Zenuwstelselaandoeningen Vaak: hoofdpijn, duizeligheid Zeer zelden: tremor, ataxie, dysartrie, convulsies, slaperigheid, encefalopathie, coma Deze bijwerkingen zijn meestal reversibel en worden vooral gemeld bij patiënten met verminderde nierfunctie of bij patiënten die om andere redenen aanleg hebben voor deze bijwerkingen. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Zelden: kortademigheid Maagdarmstelselaandoeningen Vaak: misselijkheid, braken, diarree, buikpijn Lever- en galaandoeningen Zelden: reversibele verhoging van bilirubine en van levergerelateerde enzymen Zeer zelden: geelzucht, hepatitis Huid- en onderhuidaandoeningen Vaak: pruritus, huiduitslag (inclusief fotosensibiliteit) Zovirax suspensie v1.1 5

6 Soms: urticaria, versnelde diffuse haaruitval In enkele gevallen is melding gemaakt van versnelde diffuse haaruitval. Er is echter geen causaal verband gevonden met de behandeling met aciclovir. Zelden: angio-oedeem Nier- en urinewegaandoeningen Zelden: verhoging van ureum en creatinine in het bloed Zeer zelden: acuut nierfalen, nierpijn Nierpijn kan in verband staan met nierfalen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak: vermoeidheid, koorts Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website Overdosering Symptomen: Aciclovir wordt slechts gedeeltelijk intestinaal geabsorbeerd (ongeveer 20 % van de aanbevolen dosering). Hogere doseringen worden minder goed geabsorbeerd. Bij sommige gelegenheden hebben patiënten enkelvoudige doseringen tot 20 gram ingenomen, zonder toxische effecten. Herhaalde overdoseringen van orale Zovirax gedurende enkele dagen zijn in verband gebracht met gastro-intestinale bijwerkingen (zoals misselijkheid en braken) en neurologische bijwerkingen (hoofdpijn en verwarring). Bij overdosering van intraveneus aciclovir zijn stijgingen van ureum- en creatininespiegels in het bloed waargenomen, gevolgd door nierfalen. Neurologische bijwerkingen, zoals verwardheid, hallucinaties, agitatie, convulsies en coma zijn in verband gebracht met overdosering. Behandeling: Hemodialyse versnelt de verwijdering van aciclovir uit het bloed aanzienlijk en kan daarom als therapie bij overdosering worden beschouwd. Bij patiënten met chronisch nierfalen was gedurende hemodialyse de gemiddelde halfwaardetijd 5,7 uur en daalden de plasmaspiegels van aciclovir met ongeveer 60 %. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleosiden en nucleotiden excl. reverse transcriptase inhibitoren, ATC-code: J05AB01 Werkingsmechanisme Aciclovir is een purine (guanine) nucleoside-analogon. Aciclovir is een antivirale stof met een in vitro grote werkzaamheid tegen herpes simplex virussen (HSV) type I en II, varicella zoster virus (VZV). De remmende activiteit van aciclovir voor HSV-1, HSV-2 en VZV is erg selectief. Het enzym thymidinekinase (TK) van normale, ongeïnfecteerde cellen gebruikt aciclovir niet effectief als substraat, wat de geringe toxiciteit bij deze cellen verklaart. Echter indien TK geëncodeerd is door HSV, VZV of EBV wordt aciclovir gefosforyleerd tot de monofosfaat vorm. Aciclovirmonofosfaat wordt verder gefosforyleerd door cellulaire enzymen tot de bifosfaat- en uiteindelijk de trifosfaatvorm. Zovirax suspensie v1.1 6

7 Aciclovirtrifosfaat remt competitief met het virale DNA-polymerase en door de incorporatie in het virale DNA wordt de virale DNA-replicatie gestopt. Resistentiemechanismen Resistentie is gewoonlijk het gevolg van een TK-deficiënt fenotype, echter veranderingen in het virale TK of het virale DNA-polymerase zijn ook gemeld. Gevoeligheid Verlengde of herhaalde kuren van aciclovir bij ernstig immunogecompromitteerde patiënten kan aanleiding geven tot selectie van virussen met verminderde gevoeligheid, die niet meer reageren op behandeling met aciclovir. In vitro blootstelling van herpes simplex virussen aan aciclovir kan ook aanleiding geven tot het ontstaan van minder gevoelige stammen. De relatie tussen in vitro vastgestelde gevoeligheid van HSV-isolaten en de klinische respons op aciclovir therapie is niet duidelijk. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie Aciclovir wordt slechts gedeeltelijk intestinaal geabsorbeerd; van de aanbevolen dosis wordt ongeveer 20% spoedig na inname opgenomen. De gemiddelde steady-state piekplasmaconcentraties (C ssmax ) na toediening van opeenvolgende doseringen elke 4 uur van 200 mg, 400 mg en 800 mg aciclovir waren respectievelijk 3,1 μm (0,7 μg/ml), 5,3 μm (1,2 μg/ml) en 8 μm (1,8 μg/ml). De bijbehorende dalspiegels (C ssmin ) waren 1,8 μm (0,4 μg/ml), 2,7 μm (0,6 μg/ml) en 4 μm (0,9 μg/ml). Bij volwassenen zijn gemiddelde steady-state piekplasmaconcentraties gevonden van 22,7 µm (5,1 µg/ml), 43,6 µm (9,8 µg/ml), 92 µm (20,7 µg/ml) en 105 µm (23,6 µg/ml) na een 1 uur durende infusie van respectievelijk 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg en 15 mg/kg aciclovir. De bijbehorende dalspiegels na 7 uur waren 2,2 µm (0,5 µg/ml), 3,1 µm (0,7 µg/ml), 10,2 µm (2,3 µg/ml) en 8,8 µm (2,0 µg/ml). Bij kinderen ouder dan 1 jaar werden soortgelijke piek- en dalspiegels gevonden als de dosering van 5 mg/kg vervangen werd door 250 mg/m 2 en die van 10 mg/kg vervangen werd door 500 mg/m 2. Bij neonaten (0-3 maanden oud), die iedere 8 uur gedurende 1 uur behandeld werden met een infuus met een dosering van 10 mg/kg aciclovir werden piekplasmaspiegels van 61,2 µm (13,8 µg/ml) en dalplasmaspiegels van 10,1 µm (2,3 µg/ml) gevonden. Bij een andere groep neonaten, die iedere 8 uur behandeld werden met een infuus met een dosering van 15 mg/kg aciclovir, werden bijna dosisproportionele toemanes gevonden met piekplasmaspiegels van 83,5 µm (18,8 µg/ml) en dalplasmaspiegels van 14,1 µm (3,2 µg/ml). Distributie De cerebrospinale vloeistofspiegels zijn ongeveer 50% van de bijbehorende plasmaspiegels. De eiwitbinding is relatief laag (9-33%) en interacties op basis van verdringing van de bindingsplaatsen zijn niet te verwachten. Aciclovir wordt goed verdeeld in weefsels en lichaamsvloeistoffen. Metabolisme De enige relevante metaboliet van aciclovir is 9-carboxymethoxymethylguanine. Eliminatie De halfwaardetijd van aciclovir bij patiënten met een normale nierfunctie is ongeveer 2,9 uur. Na intraveneuze toediening wordt aciclovir hoofdzakelijk onveranderd door de nieren uitgescheiden (door zowel glomerulaire filtratie als tubulaire excretie). Ongeveer 10-15% van een toegediende dosis aciclovir wordt als 9-carboxymethoxymethylguanine uitgescheiden in de urine. Circa 75-80% van het geneesmiddel wordt ongewijzigd via de nieren uitgescheiden. Bij neonaten (0-3 maanden oud) die behandeld werden met 10 mg/kg aciclovir, was de plasmahalfwaardetijd 3,8 uur. Speciale patientengroepen Zovirax suspensie v1.1 7

8 Bij ouderen daalt bij het ouder worden de totale klaring, in samenhang met de daling van de creatinineklaring, maar er is weinig verandering in de plasmahalfwaardetijd. Bij patiënten met chronisch nierfalen is de halfwaardetijd 19,5 uur. De gemiddelde halfwaardetijd gedurende hemodialyse is ongeveer 5,7 uur. De aciclovir plasmaspiegels daalden ongeveer 60% tijdens dialyse. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Systemische toediening van aciclovir in reproductietoxiciteitsonderzoek gaf geen embryotoxische of teratogene effecten te zien bij konijnen, ratten of muizen. Alleen na subcutane toediening van hoge doseringen die waarschijnlijk ook maternaal toxisch waren, zijn ernstige ontwikkelingsstoornissen waargenomen. De klinische relevantie hiervan is onbekend, doch waarschijnlijk gering. Alleen bij hoge doseringen die ver boven de humaan therapeutische niveaus liggen, zijn bij ratten en honden overwegend reversibele effecten op de spermatogenese gemeld. In tweegeneratie studies met muizen konden echter geen fertiliteiteffecten worden aangetoond. Bij proefdieren zijn verder geen aanwijzingen gevonden voor een veiligheidsrisico voor de mens. Dit is gebaseerd op gegevens uit farmacologische studies met betrekking tot de veiligheid, en gegevens over toxiciteit na herhaalde toediening, genotoxiciteit en carcinogeniteit. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Sorbitol (E420), glycerol, microkristallijne cellulose, methylhydroxybenzoaat (E218), propylhydroxybenzoaat (E216), vanille, bananensmaakstof. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 3 jaar 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 30 C. Niet in de koelkast of de vriezer bewaren. Hoewel een verdunde Zovirax suspensie voor oraal gebruik 4 weken houdbaar is bij 25 C, verdient het de voorkeur om alle verdunningen steeds vers te bereiden. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Elke verpakking bevat 1 bruine, glazen fles van 125 ml met een aluminium schroefdop of een polyprolyleen schroefdop en een dubbelzijdige maatlepel van 2,5 en 5 ml. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies Niet van toepassing. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN GlaxoSmithKline BV Zovirax suspensie v1.1 8

9 Huis ter Heideweg LZ ZEIST Nederland NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 18 juli 1988 Datum van laatste hernieuwing: 18 juli DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST De laatste gedeeltelijke wijziging betreft de rubrieken 4.2, 4.4, 4.5 en 5.2: 3 september 2015 Zovirax suspensie v1.1 9