Pulmonary arterial hypertension in adult patients with congenital heart disease Duffels, M.

UvA-DARE (Digital Academic Repository) Pulmonary arterial hypertension in adult patients with congenital heart disease Duffels, M. Link to publication Citation for published version (APA): Duffels, M. G. J. (2009). Pulmonary arterial hypertension in adult patients with congenital heart disease General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 21 Jan 2018

Chapter 12 Summary & Samenvatting 12 proefschrift duffels.indb 145 14-8-2009 16:41:37

proefschrift duffels.indb 146 14-8-2009 16:41:37

Summary In patients with congenital heart disease (CHD), pulmonary arterial hypertension (PAH) may develop due to an increased pulmonary arterial flow as a result of a left-to-right shunt. PAH may lead to decreased functional capacity and right ventricular failure, and is often associated with early death. The Eisenmenger syndrome is the final stage of PAH, characterized by such severe, and irreversible PAH that the intra-cardiac shunt reverses, leading to cyanosis. In this thesis we focused on adult patients with congenital heart disease with PAH and the Eisenmenger Syndrome. Chapter 1 gives an overview of the development, incidence, clinical presentation, prognosis and treatment strategies of PAH associated with CHD. In chapter 2 and 3 we described the prevalence of PAH in patients with congenital heart disease. In chapter 2 we determined the prevalence of PAH using data from the CONCOR (CONgenital COR vitia) registry, a nationwide registry of adult patients with congenital heart disease in the Netherlands. In this patient population (n=5970), PAH is frequently seen with a prevalence of at least 4.2%. We found PAH to be particularly common in patients with a septal defect (prevalence is 6%), even if the defect had been closed (prevalence is 3%). More than half of these patients had developed the Eisenmenger syndrome, which accounts for 1% of the total population in the CONCOR registry. In chapter 3, we assessed the prevalence of PAH in 1877 adults with a septal defect using data from the Euro Heart Survey, a retrospective cohort study with a 5-year follow-up period. Furthermore, Survey data were used to evaluate the relation of PAH with patient characteristics and outcomes. We found PAH to be common (in 34% and 12% of patients with an open or a closed ASD and 28% and 13% of patients with an open or a closed VSD, respectively). Patients with PAH were predisposed to develop severe functional limitations and clinical deterioration, even when the defect had previously been closed, and in patients who had not developed the Eisenmenger syndrome. Until recently, treatment options for patients with PAH associated with CHD were limited to preventing and treating complications. In the past decade, new medical treatment strategies, such as (intravenous) prostacyclin, endothelin receptor antagonists (ERA), and phosphodiesterase-5- inhibitors (PDE-5), have been demonstrated to improve survival of patients with PAH. However, experience in adult patients with CHD is limited. In chapter 4 we described medium-term follow-up of 15 adult patients with PAH associated with CHD, who received different types of medication. These medications consisted of either intravenous prostacyclin, endothelin receptor antagonists, or phosphodiesterase-5-inhibitors. We showed that these therapeutical treatment strategies are safe and well tolerated. In addition, it appeared that the medium-term treatment effect of either mono- or combination therapy is one of disease stabilization and decreasing the rate of deterioration. In chapter 5 we evaluated (4 months) and long-term bosentan effects ( 2 years) in 20 adults and 10 children with PAH associated with a systemic-to-pulmonary shunt. At 4 months of follow-up, WHO class and 6-minute walk distance had significantly improved in both adults and children. During long-term follow-up, this improvement persisted throughout Chapter 4 Summary 147 proefschrift duffels.indb 147 14-8-2009 16:41:37

148 the first year but declined thereafter (but returned to baseline values thereafter). In children, a progressive decline in exercise capacity was observed after this first year, whereas in adults, improvement lasted longer. We suggested that the difference in treatment effect may have been confounded by differences in cardiac pathology and disease severity. Patients with Down syndrome are frequently diagnosed with CHD. Until the 1970s these defects often remained uncorrected, leading to a high prevalence of PAH in this patient population. Moreover, patients with Down syndrome develop PAH earlier and it has more violent course. Nonetheless, the therapeutic role of bosentan in patients with Down syndrome and the Eisenmenger syndrome remains unknown, as these patients had not been included in most studies. In chapter 6 we evaluated the safety and tolerability of oral bosentan therapy in Down patients with Eisenmenger syndrome. Treatment with bosentan proved to be safe and well tolerated. Moreover, our results suggested an improvement of exercise tolerance during the first 3 months of bosentan treatment, after which 6-minute walk distance slowly returned to baseline value. Treatment effects did not differ from those observed in Eisenmenger patients without Down syndrome. Based on our data, we concluded that patients with Down syndrome could also benefit from bosentan treatment when they have Eisenmenger syndrome. In chapter 7, we described the short- and longer-term treatment effect of bosentan in both patients with and without Down syndrome. In this study, 58 patients (>18 years) with PAH associated with CHD were treated with bosentan. All patients were evaluated at baseline and during follow-up with laboratory tests, 6-minute walk test, quality of life questionnaires, and Doppler echocardiography. We analyzed treatment efficacy separately within patients with (n=28) and without (n=30) Down syndrome. In the patients with Down syndrome, 6-MWD and quality of life remained stable during treatment. However, in patients without Down syndrome, mean 6-minute walk distance (6-MWD) increased from 427 ± 97 m to 461 ± 104 m (p<0.01) after 6 months of treatment, followed by a gradual return to baseline and disease stabilization. Quality of life improved significantly during treatment, and remained high during an 18 months follow-up period (p<0.05). In conclusion, the effect of bosentan treatment could not be established in patients with Down Syndrome, due to the unavailability of validated outcome parameters. However, we found that longer-term treatment with bosentan induced stabilization of exercise capacity and a persistent improvement of quality of life in patients without Down syndrome. In chapter 8 we studied the influence of duration of pulmonary vessel changes on one year of bosentan treatment in 18 adult patients with life-long pulmonary vessel changes (PAH due to CHD) and in 16 adult patients with subacutely induced pulmonary vessel changes (CTEPH). All patients were evaluated at baseline and during follow-up by means of the 6-minute walk test and laboratory tests. Surprisingly, improvement of the 6-minute walk distance was comparable in both patient groups during treatment with bosentan. Mean 6-minute walk distance improved significantly during the first three months of treatment, and stabilized the following 9 months thereafter. Although duration of pulmonary vessel changes is proefschrift duffels.indb 148 14-8-2009 16:41:37

strikingly different, treatment effect of bosentan was comparable. The main treatment effect seems to be one of disease stabilization and decreasing the rate of deterioration. A commonly used primary endpoint to study the effectiveness of medical therapy in patients with PAH is the 6-minute walk distance. In patients with severe PAH (WHO/NYHA III and IV) changes in 6-minute walk distance correlated to changes in hemodynamic severity of disease. However, in mildly impaired patients (WHO/NYHA II), significant improvements in hemodynamics were accompanied by non significant or absent improvement in 6-minute walk distance. Therefore, in chapter 9, we discussed whether the 6-minute walk distance is an appropriate outcome parameter in patients with mild PAH. We studied aerobic capacity during maximal cardio pulmonary exercise testing and six-minute walk test in 8 mildly and 13 severely impaired patients with PAH due to CHD or patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension, and 8 healthy controls. We showed that in mildly impaired patients, the 6-minute walk test does not reflect maximal aerobic capacity whereas in severely impaired PAH patients, the 6-minute walk test indeed reflects maximal aerobic capacity. Therefore, we concluded that the 6-minute walk test may not be an appropriate diagnostic tool of treatment response in mildly impaired PAH patients. In chapter 10 we described the potential usefulness of echocardiographically measured right ventricular (RV) contraction duration as predictor of treatment response in 9 patients with PAH associated with congenital heart disease (CHD) and in 9 patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). RV contraction duration was measured from the onset of the QRS complex to the onset of early diastolic filling of the RV (E). A prolonged RV contraction duration results in leftward ventricular septal bowing and impaired left ventricular (LV) early diastolic filling. As it has been previously shown that not all patients with PH show improvement of exercise capacity during treatment we investigated whether RV contraction duration at baseline is a predictor of improvement in exercise capacity and if RV contraction duration shortening during treatment is associated with an increase in exercise capacity. In 67% of the patients, one year bosentan treatment resulted in an improved exercise capacity. This improvement was associated with a reduction of RV contraction duration and leftward ventricular septal bowing. Moreover, a baseline RV contraction duration >550 ms was associated with improved 6-minute walk distance (sensitivity 83%, specificity 83%; p<0.01). Based upon our data, we suggest that RV contraction duration measured at baseline may be used to identify patients who may benefit from bosentan treatment. In chapter 11, we investigated the carotid intima media thickness (IMT) and risk factors for atherosclerosis in 54 cyanotic CHD patients and 54 age- sex matched controls. Mean carotid IMT, adjusted for age was significantly decreased in cyanotic CHD patients compared to controls (0.55 ± 0.1 mm vs. 0.58 ± 0.08 mm) with a mean difference of 0.04 mm (SE 0.015 mm, p=0.01). This reduction might be due to a combination of decreased atherogenic risk factors. In cyanotic patients total cholesterol levels were reduced together with elevated bilirubimia and decreased blood pressure. Therefore, we suggest that in contrast to acyanotic CHD patients, it might be unlikely that atherosclerosis will pose an additional health problem Chapter 4 Summary 149 proefschrift duffels.indb 149 14-8-2009 16:41:38

to cyanotic CHD patients when they grow older and reach the age at which atherosclerosis becomes clinically relevant. 150 proefschrift duffels.indb 150 14-8-2009 16:41:38

Samenvatting Patiënten met een aangeboren hartafwijking kunnen pulmonale arteriële hypertensie (PAH) ontwikkelen als gevolg van een toegenomen bloedstroom over de arteria pulmonalis ten gevolge van een links-rechts shunt. PAH kan leiden tot een verminderde inspanningscapactiteit, rechter ventrikel falen en vroegtijdig overlijden. Het Eisenmenger syndroom is de meest extreme en irreversibele vorm van PAH, waarbij de hoge druk in de pulmonaal arteriën leidt tot een omkering van de initiële links-rechts shunt en het ontstaan van cyanose. In dit proefschrift ligt de focus op volwassen patiënten met een aangeboren hartafwijking met PAH en op patiënten met het Eisenmenger syndroom. Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van het ontstaan, de incidentie, klinische presentatie, prognose en behandelingsmogelijkheden van PAH geassocieerd met aangeboren hartafwijkingen. In hoofdstuk 2 en 3 beschrijven wij de prevalentie van PAH bij patiënten met een aangeboren hartafwijking. In hoofdstuk 2 bepaalden wij de prevalentie door gebruik te maken van data van de CONCOR database, de landelijke registratiebank van volwassenen met een aangeboren hartafwijking in Nederland. In deze patiënten populatie (ten tijde van analyse n=5970) bleek PAH een frequent voorkomende aandoening met een prevalentie van tenminste 4.2%. PAH komt met name voor bij patiënten met een septum defect (prevalentie 6%), zelfs wanneer het defect chirurgisch gesloten is (prevalentie 3%). Uiteindelijk ontwikkelt meer dan de helft van de patiënten met PAH ten gevolge van een aangeboren hartafwijking het Eisenmenger syndroom, wat neerkomt op 1% van de totale CONCOR populatie. In hoofdstuk 3, evalueerden wij de prevalentie van PAH in 1877 volwassenen met een septum defect. Hierbij maakten wij gebruik van data van de Euro Heart Survey, een retrospectieve studie met een follow-up van vijf jaar. Daarnaast werd de relatie tussen patiënten karakteristieken en het optreden van PAH geanalyseerd. PAH komt veel voor respectievelijk 34% en 12% van de patiënten met een open of gesloten ASD had PAH en 28% en 13% van de patiënten met een open of gesloten VSD ontwikkelde PAH. De inspanningscapaciteit bij patiënten met PAH was ernstige verslechterd. Tot voor kort bestond er geen behandeling voor patiënten met PAH ten gevolge van een aangeboren hartafwijking en was behandeling gericht op het voorkómen en behandelen van complicaties. Sinds een aantal jaar hebben nieuwe medicamenteuze behandelingen, met onder ander endotheline receptor antagonisten, geleid tot een betere overleving van patiënten met PAH. Echter, over het effect van endotheline receptor antagonisten bij volwassen patiënten met een aangeboren hartafwijking is weinig bekend. In hoofdstuk 4 beschrijven wij de middellange follow-up van 15 volwassen patiënten met PAH ten gevolge van een aangeboren hartafwijking die behandeld werden met verschillende vormen van medicatie. De medicatie bestond uit intraveneus prostacycline, een endotheline receptor antagonist of een fosfosdiësterase-5-remmer. Wij toonden aan dat medicamenteuze behandeling veilig is en goed verdragen wordt door patiënten met een aangeboren hartafwijking. Er zijn aanwijzingen dat middellange behandeling met zowel mono- als combinatie therapie leidt tot stabilisatie proefschrift duffels.indb 151 14-8-2009 16:41:38

van de ziekte en dat medicamenteuze behandeling de snelheid van klinische verslechtering vertraagd. In hoofdstuk 5 evalueerden wij het korte (4 maanden) en lange termijn ( 2 jaar) effect van bosentan in 20 volwassenen en 10 kinderen met PAH ten gevolge van een links-rechts shunt. Na 4 maanden follow-up was de WHO klasse en de 6-minuten loop afstand significant verbeterd ten opzicht van aanvang van zowel de volwassenen als de kinderen. Deze verbetering persisteerde gedurende het eerste jaar van behandeling waarna een afname tot uitgangswaarde werd gezien. Bij de kinderen werd een progressieve afname van de inspanningscapaciteit waargenomen na dit eerste jaar, terwijl de verbetering van de inspanningscapaciteit bij volwassenen langer aanhield. Het verschil in behandel effect kan mogelijk verklaard worden door het verschil in pathologie van het hart en de ernst van de ziekte tussen volwassenen en kinderen met PAH ten gevolge van een aangeboren hartafwijking. Bij patiënten met het syndroom van Down komen aangeboren hartafwijkingen frequent voor. Tot de jaren zeventig werden deze patiënten niet geopereerd, hierdoor bestaat er een hoge prevalentie van PAH bij patiënten met het syndroom van Down. Daarnaast ontstaat PAH bij deze patiënten eerder en is het beloop ernstiger. Echter, deze patiënten groep wordt veelal geëxcludeerd van deelname aan studies naar het effect van behandeling waardoor de therapeutische rol van bosentan bij patiënten met het syndroom van Down en het Eisenmenger syndroom onbekend is. In hoofdstuk 6 evalueerden wij de veiligheid en tolerabiliteit van behandeling met bosentan bij patiënten met het syndroom van Down en het Eisenmenger syndroom. Behandeling met bosentan van patiënten met het syndroom van Down was veilig en werd goed verdragen. Daarnaast laten onze resultaten een verbetering van inspanningscapaciteit zien gedurende de eerste drie maanden van behandeling met bosentan waarna de 6-minuten loop afstand geleidelijk afnam naar uitgangswaarde. Kortom, het behandel effect lijkt niet anders dan bij patiënten met het Eisenmenger syndroom zonder het syndroom van Down. Gebaseerd op deze data concluderen wij dat patiënten met het syndroom van Down baat kunnen hebben bij behandeling met bosentan wanneer zij het Eisenmenger syndroom hebben. In hoofdstuk 7 beschrijven wij de korte en langetermijn effecten van behandeling met bosentan bij zowel patiënten met als zonder het syndroom van Down. In deze studie werden 58 volwassen patiënten met PAH ten gevolge van een aangeboren hartafwijking behandeld met bosentan. Alle patiënten werden geëvalueerd voor aanvang en tijdens behandeling middels bloedonderzoek, een 6-minuten looptest, kwaliteit van leven vragen lijst en Doppler echocardiografie. Wij analyseerden het effect van behandeling bij patiënten met (n=28) en zonder (n=30) het syndroom van Down separaat. Bij patiënten met het syndroom van Down bleef de 6-minuten looptest en de kwaliteit van leven stabiel gedurende behandeling. Terwijl bij patiënten zonder het syndroom van Down de gemiddelde loopafstand in 6 minuten significant verbeterde van 427 ± 97 m tot 461 ± 104 m (p<0.01) na 6 maanden behandeling gevolgd door een geleidelijk afname en ziekte stabilisatie. Kwaliteit van leven verbeterde significant gedurende behandeling, dit effect hield aan tot 18 maanden behandeling (p<0.05). proefschrift duffels.indb 152 14-8-2009 16:41:38

Concluderend, konden wij door het ontbreken van gevalideerde uitkomst parameters voor patiënten met het syndroom van Down het effect van behandeling met bosentan niet aantonen bij deze patiënten populatie. Bij patiënten zonder het syndroom van Down toonden wij aan dat langetermijn behandeling met bosentan leidt tot een verbeterde kwaliteit van leven en stabilisatie van het inspanningsvermogen. In hoofdstuk 8 bestudeerden wij de invloed van de bestaansduur van veranderingen van de pulmonale vaatwand op één jaar behandeling met bosentan bij 18 patiënten met veranderingen van de pulmonale vaatwand die gedurende het voornaamste deel van het leven al aanwezig zijn (PAH ten gevolge van een aangeboren hartafwijking) ten opzichte van 16 volwassen patiënten met subacute vaatwand veranderingen (chronisch tromboembolische pulmonale hypertensie). Alle patiënten werden geëvalueerd bij aanvang en gedurende follow-up door middel van de 6-minuten looptest en laboratorium testen. Verbetering van de 6-minuten loopafstand was vergelijkbaar in beide groepen gedurende de behandeling met bosentan. De gemiddelde 6-minuten loopafstand verbeterde significant gedurende de eerste drie maanden van behandeling en stabiliseerde in de daarop volgende negen maanden in beide groepen. Hoewel de duur van de pulmonale vaatwand veranderingen verschillend was in beide groepen was het behandel effect van bosentan vergelijkbaar. Het belangrijkste behandel effect lijkt stabilisatie van de ziekte en afname van de mate van verslechtering. De 6-minuten looptest is een veel gebruikte primaire uitkomstmaat voor het effect van medicatie bij patiënten met PAH. Bij patiënten met ernstige PAH (WHO/NYHA III en IV) bestaat er een verband tussen veranderingen in de 6-minuten looptest en veranderingen hemodynamiek. Echter bij patiënten met een WHO/NYHA klasse II gaat significante verbetering van hemodynamica niet vergezeld van significante verbetering van de 6-minuten loopafstand. Daarom stellen wij in hoofdstuk 9 ter discussie of de 6-minuten loopafstand wel een geschikte uitkomst parameter is voor patiënten met milde PAH. We vergeleken de aerobe capaciteit gedurende maximale cardiopulmonale inspanning met de 6-minuten looptest bij 8 patiënten met een milde vorm van PAH, bij 13 patiënten met een ernstige vorm van PAH (patiënten met PAH ten gevolge van een aangeboren hartafwijking of pulmonale hypertensie ten gevolge van chronische tromboemboliën) en bij 8 gezonde controles. We lieten zien dat de 6-minuten looptest bij patiënten met een milde vorm van PAH niet overeenkomt met de maximale aerobe inspanningscapaciteit terwijl bij ernstig aangedane patiënten de 6 minuten looptest overeenkomt met de maximale aerobe inspanningscapaciteit. Wij concluderen dat de 6-minuten looptest geen geschikte maat is om het behandel effect te objectiveren bij mild aangedane patienten met PAH. In eerder onderzoek toonden wij aan dat behandeling van pulmonale hypertensie niet bij alle patiënten resulteert in verbetering van de inspanningscapaciteit. Daarom onderzochten wij in hoofdstuk 10 of bij patiënten met PAH ten gevolge van een aangeboren hartafwijking de RV contractie duur bij aanvang een voorspeller is voor toename van de inspanningscapaciteit tijdens behandeling. Daarnaast analyseerden wij of een verkorting van de RV contractie duur tijdens behandeling geassocieerd is met een toename van inspanningscapaciteit gedurende Chapter 4 Samenvatting 153 proefschrift duffels.indb 153 14-8-2009 16:41:38

154 behandeling met bosentan. In hoofdstuk 10 beschrijven wij de waarde van echocardiografisch gemeten rechter ventrikel (RV) contractie duur bij 9 patiënten met PAH ten gevolge van een aangeboren hartafwijking en bij 9 patiënten met chronische tromboembolische pulmonale hypertensie (CTEPH). RV contractie duur wordt gemeten van het begin van het QRS complex tot het begin van de vroege diastolische vulling van de RV (E). Een verlengde RV contractie duur leidt tot linkswaartse verplaatsing van het septum waardoor de vroege diastolische vulling van de linker ventrikel (LV) is verslechterd. In onze studie resulteerde één jaar behandeling met bosentan bij 67% van de patiënten in een verbeterde inspanningscapaciteit. Deze toename was geassocieerd met een reductie van de RV contractie duur en een afname van de linkswaardse ventrikel septum verplaatsing. Daarnaast was een RV contractie duur > 550 ms bij aanvang geassocieerd met een verbetering van de 6-minuten loopafstand (sensitiviteit 83%, specificiteit 83%; p<0.01) gedurende behandeling. Gebaseerd op deze data suggereren wij dat RV contractie duur gemeten bij aanvang gebruikt kan worden om te voorspellen welke patiënten gebaat zijn bij behandeling met bosentan. In hoofdstuk 11 onderzochten wij of patiënten met cyanose beschermd zijn tegen het optreden van atherosclerose hiervoor maakten wij gebruik van de intima-media dikte van de carotis en inventariseerden wij riscofactoren voor het ontstaan van atherosclerose bij 54 cyanotische patiënten met een aangeboren hartafwijking en 54 leeftijd- en geslacht gematchte controles. De gemiddelde intima-media dikte, gecorrigeerd voor leeftijd was significant verlaagd in cyanotische patiënten met een aangeboren hartafwijking vergeleken met controle personen (0.55 ± 0.1 mm vs. 0.58 ± 0.08 mm) met een gemiddeld verschil van 0.04 mm (SE 0.015 mm, p=0.01). Deze afname is mogelijk het gevolg van een combinatie van verminderde atherogene risicofactoren. Bij cyanotische patiënten is het totaal cholesterol lager in combinatie met verhoogd bilirubine en verlaagde bloeddruk. Daarom suggereren wij dat in tegenstelling tot acyanotische patiënten met een aangeboren hartafwijking, atherosclerose geen extra risico vormt voor cyanotische patiënten met een aangeboren hartafwijking wanneer zij ouder worden en de leeftijd bereiken waarop atherosclerose klinisch relevant kan worden. proefschrift duffels.indb 154 14-8-2009 16:41:38