UvA-DARE (Digital Academic Repository) Studies on inflammatory bowel disease and functional gastrointestinal disorders in children and adults Hoekman, D.R. Link to publication Citation for published version (APA): Hoekman, D. R. (2016). Studies on inflammatory bowel disease and functional gastrointestinal disorders in children and adults General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 14 Oct 2017
Samenvatting (Nederlands)
Samenvatting (Nederlands) 273 Delen I en II van dit proefschrift hebben twee verschillende groepen gastro-intestinale stoornissen als onderwerp. Deel III van dit proefschrift betreft de overlap van deze twee groepen. Onderwerp van deel I van dit proefschrift zijn functionele gastro-intestinale stoornissen. Deze stoornissen worden gekenmerkt door chronische gastro-intestinale klachten, zonder evidente organische verklaring. De prevalentie van functionele gastro-intestinale stoornissen bij volwassen is hoog, en zodoende zijn de financiële gevolgen voor de maatschappij omvangrijk. Ook bij kinderen en adolescenten zijn functionele gastro-intestinale stoornissen prevalent. Desalniettemin is er weinig bekend over de kosten die hiermee gepaard gaan. In hoofdstuk 2 hebben we de kosten onderzocht die gepaard gaan met 3 veelvoorkomende buikpijn-gerelateerde functionele gastro-intestinale stoornissen (prikkelbaredarmsyndroom [PDS], functionele buikpijn en functionelebuikpijnsyndroom). De jaarlijkse kosten per kind met een van deze stoornissen was ongeveer 2500. Ruim de helft van deze kosten betrof klinische en poliklinische zorg voor deze kinderen. De omvang en determinanten van de placebo-respons hebben belangrijke consequenties, zowel voor het ontwerp van studies als voor de dagelijkse praktijk. Meta-analyses van studies bij volwassenen hebben laten zien dat veel patiënten met functionele gastro-intestinale stoornissen een positief effect ervaren van een placebo. In deze meta-analyses zijn ook factoren geïdentificeerd die samenhangen met de placebo-respons, waaronder de duur van de behandeling. Een vergelijkbare meta-analyse naar de placebo-respons bij kinderen met functionele gastro-intestinale stoornissen was nooit gedaan. In hoofdstuk 3 beschrijven wij de resultaten van een systematische literatuurstudie en meta-regressieanalyse naar de omvang van de placebo-respons bij kinderen met buikpijn-gerelateerde functionele gastro-intestinale stoornissen. Hieruit volgde dat ongeveer 41% van kinderen met een buikpijn-gerelateerde functionele gastro-intestinale stoornissen een afname van de klachten ervaart na placebo. De omvang van de placebo-respons was geassocieerd met het land waar de studie was uitgevoerd en of het randomisatieproces adequaat was beschreven. Functionele obstipatie, een andere functionele gastro-intestinale stoornis die veel voorkomt op de kinderleeftijd, is onderwerp van hoofdstukken 4 en 5. In hoofdstuk 4 hebben we een overzicht gegeven van de huidige en toekomstige farmacologische behandelingsmogelijkheden voor functionele obstipatie op de kinderleeftijd. We concludeerden dat er slechts beperkt bewijs is om het wijdverbreide gebruik van laxantia bij kinderen met obstipatie te rechtvaardigen. Bovendien concludeerden we dat er op basis van de huidige literatuur geen harde aanbevelingen gedaan kunnen worden ten aanzien van welk laxans te prefereren ten opzichte van andere laxantia. In hoofdstuk 5 beschrijven we de resultaten van een gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarin de effectiviteit en veiligheid van twee verschillende laxeermiddelen op basis van polyethyleenglycol (Transipeg en Forlax ) werden vergeleken. Laxantia op basis van polyethyleenglycol zijn eerstelijnsmiddelen bij de behandeling van obappendices
274 appendices stipatie op de kinderleeftijd. Hoewel de resultaten van de studie niet aan de vooraf geformuleerde non-inferioriteitscriteria voldeden, lijken beide laxeermiddelen op de lange-termijn vergelijkbaar effectief en veilig. Deel 2 van dit proefschrift betreft inflammatoire darmziekten (IBD). Deze ziekten, colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, worden gekenmerkt door (gastro-)intestinale ontsteking. Patiënten met IBD hebben vaak buikpijn, diarree en last van gewichtsverlies. De therapeutische antistoffen gerecht tegen tumor-necrose-factor-alfa (TNF), te weten infliximab, adalimumab en golimumab, zijn effectief in de behandeling van IBD. Echter, een substantieel deel van de patiënten reageert niet op anti-tnf-antistoffen. Daarnaast verdwijnt het gunstige effect bij een deel van de patiënten tijdens de behandeling. Deze primaire en secundaire non-respons zijn gerelateerd aan lage medicatiespiegels en het ontwikkelen van antistoffen tegen het medicament. Bij kinderen met IBD was de relatie tussen medicatiespiegels, anti-medicatie-antistoffen en klinische ziekteactiviteit niet goed onderzocht. In hoofdstuk 6 hebben we aangetoond dat infliximabspiegels gerelateerd zijn aan ziekteactiviteit bij kinderen met IBD die behandeld worden met infliximab. Aangezien anti-tnf-antistofspiegels gerelateerd zijn aan ziekteactiviteit, wordt therapeutic drug monitoring steeds meer toegepast. Dit omvat het meten van medicatiespiegels en antimedicatie-antistoffen, en het zo nodig aanpassen van de behandeling aan de hand van de resultaten. Bij de behandeling met anti-tnf-antistoffen zijn deze strategieën exclusief gebaseerd op resultaten van metingen direct voor toediening van de volgende gift (dalspiegels). Echter, aangezien een sneltest voor anti-tnf-antistoffen niet algemeen verkrijgbaar is, zijn de resultaten van de dalspiegelmeting pas bekend wanneer de volgende dosis al is toegediend. Hierdoor kan pas bij de daarop volgende toediening de therapie worden aangepast. Zodoende hebben wij in hoofdstuk 7 de relatie onderzocht tussen infliximabspiegels gedurende het doseringsinterval en dalspiegels bij patiënten met de ziekte van Crohn in remissie. Wij hebben aangetoond dat infliximabspiegels gedurende het doseringsinterval zeer sterk voorspellend zijn voor de dalspiegel. Op basis hiervan concluderen we dat het meten van infliximabspiegels gedurende het doseringsinterval gebruikt kan worden om therapeutic drug monitoring bij Crohnpatiënten in remissie te bespoedigen. De optimale behandelstrategie bij de ziekte van Crohn is onderwerp van onderzoek. In het verleden is aangetoond dat gecombineerde immunosuppressie vroeg in de behandeling van de ziekte van Crohn op de korte termijn effectiever is dan conventionele behandeling. Echter, het was onbekend of het ook op de lange termijn effectiever is. In hoofdstuk 8 hebben we de langetermijnuitkomsten onderzocht van deelnemers aan een gerandomiseerde studie waarbij ze of vroege gecombineerde immunosuppressie kregen, of conventionele behandeling. Het bleek dat vroege gecombineerde immunosuppressie op de lange termijn geassocieerd was met minder ziekte-opvlammingen en minder gebruik van anti-tnf-antistoffen en
Samenvatting (Nederlands) 275 corticosteroïden. Echter, er werd geen verschil tussen de groepen gevonden in de volgende uitkomsten: klinische remissie, endoscopische remissie, ziekenhuisopnames, Crohn-gerelateerde chirurgie, rescue-behandeling en nieuwe fistels. In hoofdstuk 9 hebben we patronen van anti-tnf-gebruik en de bijbehorende uitkomsten bij IBD-patiënten onderzocht met behulp van een database van meer dan 4 miljoen verzekerden in Nederland. Het bleek dat anti-tnf therapie vaak eerder wordt gestopt dan voorheen werd gedacht. Anti-TNF wordt eerder gestopt bij patiënten met colitis ulcerosa in vergelijking met patiënten met de ziekte van Crohn, bij infliximabgebruikers in vergelijking met adalimumabgebruikers, en bij patiënten die standaardbehandeling met anti-tnf krijgen (in vergelijking met patiënten die intensiever worden behandeld). Corticosteroïden werden significant vaker voorgeschreven aan patiënten met colitis ulcerosa dan aan patiënten met de ziekte van Crohn, en aan patiënten die worden behandeld met adalimumab in vergelijking patiënten die worden behandeld met infliximab. In hoofdstuk 10 hebben we de onderzocht of de Bristol Ontlastingsschaal en een visuele analoge schaal voor buikpijn als uitkomstmaten gebruikt kunnen worden bij de ziekte van Crohn. Beide instrumenten bleken responsief, met matige tot sterke constructvaliditeit. Deze instrumenten zouden mogelijk gebruikt kunnen worden bij de opvolging van patiënten met de ziekte van Crohn. Hoofdstukken 11 en 12 beschrijven onderzoeken naar aanleiding van de observatie dat kinderen met IBD regelmatig nauwelijks of geen klachten rapporteren ondanks de aanwezigheid van tekenen van ontsteking bij bloed- en ontlastingsonderzoek. In hoofdstuk 11 onderzochten we de relatie tussen klinische symptomen van IBD en biomarkers van ziekteactiviteit bij kinderen met IBD. We vonden een sterke discrepantie tussen enerzijds klinische symptomen en anderzijds de ontstekingsbiomarkers fecaal calprotectine en CRP. Het blijkt dat slechts een klein deel van de variatie in symptomen verklaard kan worden verklaard op basis van variatie in ontsteking. In hoofdstuk 12 onderzochten we of bij kinderen met IBD in klinische remissie ontstekingsbiomarkers voorspellend zijn voor een opvlamming. Zowel fecaal calprotectine als CRP bleken voorspellend voor het risico van een opvlamming bij kinderen en adolescenten met IBD. In hoofdstuk 13 presenteren we een casus van een meisje dat zich aanvankelijk presenteerde met zwelling van de lippen en gewrichtsklachten, bij wie uiteindelijk de ziekte van Crohn werd gediagnosticeerd. Deel III van dit proefschrift gaat over aanhoudende gastro-intestinale klachten bij patiënten met een inflammatoire darmziekte in remissie. Deze aanhoudende klachten worden vaak geduid als een combinatie van een functionele gastro-intestinale stoornis en een inflammatoire darmziekte. Aangezien deze klachten vaak lijken op klachten van PDS, en zodoende voldoen aan diagnostische criteria voor PDS, worden deze klachten ook wel PDS-achtige klachten genoemd. Het blijkt dat ongeveer een derde van alle volwassen IBD-patiënten last heeft van appendices
276 appendices PDS-achtige klachten wanneer de ziekte in remissie is. De prevalentie van PDS-achtige klachten bij kinderen met IBD was nooit onderzocht. Zodoende onderzochten wij in hoofdstuk 14 de prevalentie van PDS-achtige klachten bij kinderen met IBD. De prevalentie van PDSachtige klachten bij kinderen bleek veel lager dan bij volwassenen. De oorzaak van PDS-achtige klachten bij IBD patiënten is onbekend. Een hypothese is dat deze klachten worden veroorzaakt door aanhoudende ontsteking. Om deze hypothese te toetsen, hebben we in hoofdstuk 14 onderzocht of PDS-achtige klachten correleerden met ontstekingsbiomarkers. Er werd geen verband gevonden tussen PDS-achtige klachten en ontstekingsbiomarkers bij kinderen met IBD. In hoofdstuk 15 onderzochten we de prevalentie van PDS-achtige klachten bij volwassenen met IBD in biochemische remissie (ontstekingsbiomarkers toonden geen aanwijzing voor ontsteking). Het bleek dat PDS-achtige klachten vaak voorkomen bij IBD-patiënten in biochemische remissie. De resultaten van hoofdstukken 14 en 15 zijn niet in overeenstemming met de hypothese dat PDS-achtige klachten worden veroorzaakt door ontsteking. Ondanks dat PDS-achtige klachten bij IBD veel voorkomen, is er weinig bekend over hoe deze klachten te behandelen. Onze hypothese was dat PDS-achtige klachten vergelijkbaar zijn met echt PDS. Zodoende verwachtten wij dat behandelingen die effectief zijn bij PDSpatiënten ook effectief zijn bij IBD-patiënten met PDS-achtige klachten. Er zijn meerdere behandelingen die bewezen effectief zijn voor patiënten met PDS, waaronder vezels, probiotica, antidepressiva en psychologische behandelingen (waarvan hypnotherapie waarschijnlijk behoort tot de meest effectieve behandelingen). Het is niet bekend of deze behandelingen ook effectief zijn bij IBD-patiënten met PDS-achtige klachten. In hoofdstuk 16 rapporteren we de bevindingen van een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek waarbij de effectiviteit van hypnotherapie werd vergeleken met standaard PDS-behandeling bij IBD-patiënten in remissie met PDS-achtige klachten. Zowel direct na behandeling als 6 maanden later werd geen verschil in effectiviteit gevonden tussen beide groepen in ernst van de klachten en kwaliteit van leven. Waarschijnlijk zijn beide strategieën vergelijkbaar effectief bij deze klachten.