NEUROFYSIOLOGISCHE ASPECTEN: HET GEBRUIK VAN METINGEN VAN OPGEROEPEN HERSENPOTENTIALEN IN ONDERZOEK NAAR KWETSBAARHEID VOOR ALCOHOLISME Odin van der Stelt and Jan Snel Inleiding De resultaten van familie-, tweeling- en adoptiestudies doen vermoeden dat het risico op het ontwikkelen van een alcoholverslaving ten dele bepaald wordt door genetische faktoren. Dit vermoeden heeft geleid tot onderzoek naar biologische trait markers, die het veronderstelde genetische risico op alcoholisme zouden kunnen aangeven. 1,2 Een trait- of kwetsbaarheidsmarker is een genetisch bepaald kenmerk, dat samenhangt met een pathofysiologische faktor in een overgeërfde aandoening. Kwetsbaarheidsmarkers moeten onderscheiden worden van 'state' markers, die de acute toestand van alcoholisme weerspiegelen Van een aantal biologische kenmerken is momenteel bekend dat ze een relatie vertonen met alcoholisme en dat ze genetisch bepaald zijn. Echter, geen van de geïdentificeerde kenmerken, bijvoorbeeld verlaagde mono-amine oxidase (MAO) acitiviteit in bloedplaatjes, verschillen in electro-encefalografische (EEG) activiteit, heeft een sensitieve en specifieke relatie met alcoholisme. Niettemin kunnen de geobserveerde biologische karakteristieken theoretische inzichten verschaffen met betrekking tot de etiologie en pathofysiologie van ten minste bepaalde vormen van alcoholisme alsmede omtrent pathofysiologische faktoren die mogelijk een rol spelen in een aantal klinisch onderscheidbare condities. Opgeroepen hersenpotentialen (zogenoemde, "event-related potentials', ERPs) kunnen inzicht opleveren in de pathologie van specifieke cerebrale en cognitieve funkties en processen, die waarschijnlijk op zich niet specifiek zijn voor alcoholisme, maar een kwetsbaarheidsindicatie geven voor verslaving en/of psychopathologie in het algemeen. Opgeroepen hersenpotentialen ERPs zijn kleine, zeer snelle veranderingen in elektrische hersenactiviteit die gedetecteerd kunnen worden in het EEG. Ze bestaan uit een opeenvolging van positieve en negatieve potentialen of componenten, die op een karakteristiek tijdstip optreden. Twee soorten ERP componenten kunnen onderscheiden worden. Exogene componenten treden altijd en zeer snel op (binnen 100 msec) in reaktie op een sensorische (visuele, auditieve, somatosensorische, of 1
olfactorische) prikkel of stimulus, en reflecteren de afferente-sensorische verwerking van de fysieke stimuluskenmerken in het zenuwstelsel. Endogene componenten, daarentegen, zijn veel minder gevoelig voor de fysieke stimulus kenmerken, en treden later en vooral op indien de stimulus(informatie) aktief wordt opgenomen en verwerkt door de persoon. Deze componenten reflecteren hogere hersenfunkties, zoals die geassocieerd met perceptie, geheugen, selectieve aandacht en taal. Middels bestudering van de schedel-topografie van de gemeten potentialen, kunnnen hypothesen geformuleerd worden met betrekking tot de locatie van de onderliggende neurale generatoren in bepaald hersengebieden. Het vermogen van ERPs om hersenactiviteit te lokaliseren is weliswaar geringer dan andere funktionele hersentechnieken, zoals positron emissie tomografie (PET), maar metingen van ERPs zijn niet invasief, niet belastend, betrekkelijk goedkoop en bovendien superieur met betrekking tot de temporele aspekten van hersenactiviteit. 3 Opgeroepen hersenpotentialen in onderzoek naar kwetsbaarheid voor alcoholisme Metingen van ERPs in onderzoek naar kwetsbaarheid voor alcoholisme hebben hoofdzakelijk plaatsgevonden bij (abstinente) alcoholisten en bij individuen die geen alcoholist zijn, maar die wel op basis van hun familiegeschiedenis van alcoholisme een verhoogd risico lopen om later een alcoholverslaving te ontwikkelen, zoals kinderen van alcoholisten. In tegenstelling tot onderzoek bij alcoholisten, maakt het laatstgenoemde "high-risk" onderzoek het in principe mogelijk 'trait' van 'state' karakteristieken te onderscheiden. Exogene componenten Aangetoond is dat alcoholisten in vergelijking met niet-alcoholistische controles verstoringen vertonen in amplitudes en latenties van exogene potentialen in zowel de auditieve als visuele sensorische modaliteit 4. Deze verstoringen blijken te herstellen na een periode van alcohol abstinentie. Aangezien bij kinderen van alcoholisten geen verstoringen zijn aangetoond in exogene potentialen, zijn de gevonden verstoringen bij alcoholisten zeer waarschijnlijk geen antecedenten, maar de gevolgen van langdurig alcoholmisbruik en/of gerelateerde voedingstekorten. Het impliceert dat alcoholmisbruik schadelijke maar waarschijnlijk geen lange-termijn effekten heeft op de integriteit van de afferente-sensorische zenuwbanen en primaire sensorische schorsgebieden. Endogene componenten: MMN, N2, N4, SNW, P3 Onderzoek heeft ook aangetoond dat alcoholisten verstoringen vertonen in een aantal endogene potentialen 4. Een van deze componenten is de mismatch negativity (MMN), een negatieve component die optreedt omstreeks 200 msec nadat een fysiek afwijkende auditieve stimulus binnen een continue serie van standaard stimuli is gepresenteerd. De MMN is een 2
automatische (attentie-onafhankelijke) reaktie op deviante auditieve stimuli, die meestal opgeroepen wordt onder passieve condities (bv. afwijkende tonen binnen een reeks standaardtonen worden aangeboden door een kop-telefoon, terwijl de persoon een boek zit te lezen). Het is de electrofysiologische weergave van een biologisch belangrijk mechanisme, nl. het alarmeren van het organisme in reaktie op een verandering in de sensorische omgeving. De onderliggende neurale generatoren van de MMN zijn waarschijnlijk gelocaliseerd in de auditieve en frontale schorsgebieden. Gebleken is dat de MMN vertraagd en verkleind is bij alcoholisten. Er zijn aanwijzingen dat verstoringen in de MMN ook gevonden worden bij kinderen van alcoholverslaafden, hetgeen een 'trait' interpretatie van de afwijkingen in de MMN bij alcoholisten ondersteunt. De N2 is een negatieve component die een maximale waarde bereikt over de posteriore schors en optreedt ongeveer 200 msec na aanbieding van een taak-relevante visuele stimulus. De N2 latentie is geassocieerd met de duur van het visuele discriminatie-proces en vertoont een sterke relatie met gelijktijdige metingen van reaktie-tijd. Gevonden is dat de N2 latentie vertraagd is bij alcoholisten. Dit suggereert dat alcoholisten meer tijd nodig hebben om complexe visuele stimuli van elkaar te onderscheiden. Er zijn geen onderzoeksresultaten beschikbaar omtrent de N2 bij individuen met een familiegeschiedenis van alcoholisme. De N4 is een negatieve component die optreedt ongeveer 400 msec nadat een semantische incongruentie is gedetecteerd. Deze component wordt vaak opgeroepen door de proefpersoon afzonderlijke woorden die samen een zin vormen aan te bieden, waarbij het laatste woord semantisch onjuist is (bv. 'Jan at een...' 'fiets'). Hoewel deze component nog niet is onderzocht bij alcoholisten, is gevonden dat de N4 bij kinderen van alcoholverslaafden afwijkend is, hetgeen suggereert dat afwijkingen in taal-gerelateerde processen samenhangen met risico op alcoholisme. De 'slow negative wave' (SNW) is een familie van negatieve langzame potentialen, die optreden in reaktie op 'informatieve', 'aandacht-vragende' stimuli. Aangezien de SNW voornamelijk bepaald wordt door de 'nieuwheid' van de stimuli wordt verondersteld dat deze component een cerebrale orientatie- en alertheidsreaktie weerspiegelt. Gevonden is dat deze potentiaal afwijkend is bij alcoholisten en een relatie vertoont met frontale kwab funktie zoals gemeten met neuropsychologische tests. Het Amsterdam Institute for Addiction Research (AIAR) onderzoek naar kwetsbaarheid voor alcoholisme 5 suggereert dat de SNW afwijkend is bij kinderen van alcoholverslaafden. De SNW schedel-topografie bij deze kinderen doet vermoeden dat een meer diffuse activiteit van corticale en met name frontale hersengebieden hieraan ten grondslag ligt. De P300 of P3 is een positieve component die gewoonlijk optreedt ongeveer 300 msec nadat een stimulus is gepresenteerd die relevant is voor de taak van de proefpersoon. Deze component reflecteert deels aandachtseffekten, en geeft aan dat een belangrijke stimulusgebeurtenis is waargenomen en gecategoriseerd door de proefpersoon (zie Figuur 1). 3
Alcoholisten geven een verkleining te zien in de P3. Onderzoek suggereert dat de P3 ook kleiner is bij alcoholisten, die al geruime tijd geen alcohol meer geconsumeerd hebben. Meer recent onderzoek laat zien dat een verkleinde P3 bij alcoholisten eerder gerelateerd is aan een familiegeschiedenis van alcoholisme dan aan de hoeveelheid alcohol dat gebruikt is. Tevens toont onderzoek bij niet-alcoholisten aan dat een verkleinde P3 gevonden kan worden bij individuen met een familiegeschiedenis van alcoholisme, inclusief minderjarige kinderen van alcoholisten die vermoedelijk nooit in aanraking met alcohol zijn geweest. 6,7 Conclusie Recent ERP onderzoek bij alcoholisten en individuen met een familiegeschiedenis voor alcoholisme heeft nieuwe inzichten verschaft in afwijkingen van specifieke funkties en processen, zoals perceptie (MMN, N2), taalprocessen (N4) en aandacht (P3, SNW), die waarschijnlijk deel uit maken van een kwetsbaarheid voor verslaving en/of psychopathologie in het algemeen. In samenhang met neuropsychologische en biochemische metingen, is het wellicht mogelijk een specifiek patroon te vinden dat kenmerkend is, en als kwetsbaarheidsmarker beschouwd kan worden, voor alcoholisme. De resultaten uit het onderzoek binnen AIAR zouden wellicht een indicatie hiervan kunnen geven. 4
Referenties 1 Hill, S.Y., Steinhauer, S.R. & Zubin, J. (1987). Biological markers for alcoholism: A vulnerability model conceptualization. In: P.C. Rivers (Ed.), Alcohol and Addictive Behavior: Nebraska Symposium on Motivation, 1986 (pp. 207-256). Lincoln: University of Nabraska Press. 2 Schuckit, M. A. (1989). Biomedical and genetic markers of alcoholism. In: H. W. Goedde & D. P. Agarwal (Eds.), Alcoholism: Biomedical and Genetic Aspects (pp. 290-302). New York: Pergamon Press. 3 Wikswo, J. P., Gevins, A. en Williamson, S. J. (1993). The future of the EEG and MEG. Electroenceph clin Neurophysiol, 87: 1-9. 4 Porjesz, B. & Begleiter, H. (1987). Evoked potentials and alcoholism. In: O.A. Parsons, N. Butters & P. Nathan (Eds.), Neuropsychology of Alcoholism: Implications for diagnosis and treatment (pp. 45-63). New York: Guilford Press. 5 Van der Stelt, O., Gunning, W. B., Snel, J., Zeef, E. en Kok, A. (1994). Children of alcoholics: Attention, information processing and event-related brain potentials. Acta Paediatr Suppl, 404: 4-6. 6 Van der Stelt, O. (1994). Is de P300 hersenpotentiaal een kwetsbaarheidsmarker voor alcoholisme? T Alc Drugs, 20: 215-225. 7 Polich, J., Pollock, V.E. & Bloom, F.E. (1994) Meta-analysis of P300 amplitude from males at risk for alcoholism. Psychol. Bull. 115: 55-73. 5
Figuur 1 ERPs opgeroepen door twee soorten visuele stimuli: target and nontarget stimuli. De ERPs zijn gemeten bij een jong volwassen proefpersoon en zijn aangegeven voor de pariëtale (Pz) electrode locatie. De x-as representeert de tijdsas uitgedrukt in milliseconden. Tijdstip 0 representeert het tijdstip van stimulusaanbieding. De y-as representeert de amplitude van de ERPs uitgedrukt in microvolts (mv). De ERPs werden gemeten terwijl de proefpersoon een visuele discriminatietaak uitvoerde. De taak hield in dat de proefpersoon een bepaald cijfer, de target (bv. een '7'), diende te detecteren middels een druk op een knop. Deze targets werden gepresenteerd tussen een aantal andere, nontarget-cijfers, die geen respons vereisten. De twee soorten stimuli werden achter elkaar (gemiddeld om de 2.25 sec) en in willekeurige volgorde aangeboden voor de duur van 200 msec. De ERPs laten zien dat de taak-relevante target stimulus een grote P3 oproept die een maximale waarde bereikt omstreeks 375 msec post-stimulus. 6