UvA-DARE (Digital Academic Repository) Treatment of inflammatory bowel disease: medical and surgical aspects Eshuis, E.J. Link to publication Citation for published version (APA): Eshuis, E. J. (2011). Treatment of inflammatory bowel disease: medical and surgical aspects General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, ecretariat, ingel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 22 Feb 2017
178 ummary / amenvatting AMENVATTING In dit proefschrift worden medische en chirurgische aspecten van de behandeling van de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (CU) belicht. In deel I worden effectiviteit en veiligheid van anti-tnf therapieën onderzocht. In deel II wordt nader ingegaan op de chirurgische aspecten van de behandeling van deze inflammatoire darmziekten. Tot slot wordt in deel III de vraag onderzocht of er in geval van recidiverende Crohn in het terminale ileum het best behandeld kan worden met medicamenteuze therapie of door middel van een operatie. Biologische therapie voor inflammatoire darmziekten: effectiviteit en veiligheid (deel I) In Hoofdstuk 1 wordt in een grote cohortstudie de lange termijn effectiviteit van infliximab (IFX) behandeling voor de ziekte van Crohn beschreven. Er werden 469 patiënten geïncludeerd met een mediane follow-upduur van 4.5 jaar (IQR: 2.7 tot 6.8)). Remissie-inductie faalde bij 70 patiënten (15%). Van de 316 patiënten die na remissie-inductie doorbehandeld werden met onderhoudstherapie, bleek een geplande onderhoudsbehandeling succesvol in 169 / 276 (61%) met een 5-jaars voordeel van 55.7% (95% CI: 48.8 tot 62.6). Episodische onderhoudsbehandeling was succesvol in 19/40 patiënten (48%). Gelijktijdige immunosuppressieve therapie en jongere leeftijd bij diagnose werden geassocieerd met een betere uitkomst van de IFX therapie. Bij 131 patiënten werd met een tweede IFX behandelepisode gestart na eerdere beëindiging. De effectiviteit was vergelijkbaar. Bij 27 van de 59 patiënten (46%), die ondanks falen tijdens de eerste episode opnieuw werden behandeld met IFX-therapie, was de tweede episode wel effectief. In de groep van 276 patiënten met een geplande onderhoudsbehandeling met IFX was het aantal chirurgische abdominale ingrepen na start met IFX lager in vergelijking met vóór start met IFX (p = 0.018). Uitkomsten van mortaliteit en maligniteit kwamen overeen met eerdere publicaties over veiligheid. Deze studie toont aan dat IFX therapie op de lange termijn effectief en veilig is en dat dit leidt tot een afname van chirurgische ingrepen bij patiënten met geplande onderhoudstherapie. In Hoofdstuk 2 is de effectiviteit van adalimumab (ADA) therapie voor de ziekte van Crohn in de dagelijkse praktijk beschreven. Hiervoor werden alle patiënten met de ziekte van Crohn geïncludeerd, die behandeld zijn met ADA in de 18 ziekenhuizen van Noord Holland. In totaal waren dit 438 patiënten (mediane follow-up 1.95 jaar (IQR: 1.08 tot 2.72). Primaire non-respons trad op bij 7.5% van de patiënten. De aanwezigheid van stricturen was geassocieerd met falen van remissie-inductie (OR 2.2; 95% CI 1.1-4.1; p = 0.02). Vierhonderdvijf patiënten (92.5%) werden behandeld met onderhoudsbehandeling na succesvolle remissie-inductie. Na 1 jaar had 82% van de patiënten nog een goede respons op ADA. Ieder daaropvolgend jaar nam dit aantal af met 10-15%. Veertig procent van de patiënten had een dosisintensivering nodig van 40 mg eenmaal per 2 weken naar 40 mg eenmaal per week. Respons op ADA therapie was gelijk voor patiënten met eerdere IFX therapie (n = 270) en voor IFX naïeve patiënten (n = 168), zowel voor remissie-inductie als voor onderhoudsbehandeling. Ook was de uitkomst van ADA therapie gelijk voor patiënten die eerder faalden op IFX therapie vergeleken met patiënten met succesvolle IFX therapie. Immunosuppressieve co-medicatie had geen invloed op de uitkomst van ADA therapie,
ummary / amenvatting 179 hoewel er een positieve trend werd gezien voor thiopurine co-medicatie. Concluderend bleek inductietherapie met ADA succesvol voor meer dan 90% van de patiënten, met in 60% van de patiënten een aanhoudend voordeel na 3 jaar behandeling. Falen op IFX is geen reden om geen ADA te geven. Het optreden van vrije perforaties bij patiënten met de ziekte van Crohn is zeldzaam en er is weinig bekend over de etiologie. Klinische observatie heeft echter geleid tot de vraag of anti-tnf therapie een risicofactor is voor het ontstaan van vrije perforaties. In Hoofdstuk 3 wordt de mogelijke relatie tussen anti-tnf-behandeling en het optreden van vrije perforatie onderzocht. In een case-control studie werd blootstelling aan anti-tnf therapie bij alle patiënten met een vrije perforatie in de periode 1998-2009 (n = 13) vergeleken met een zesvoudig grotere controlegroep. Cases en controles werden gematched voor leeftijd, geslacht, Montreal-classificatie en chirurgische voorgeschiedenis. In de perforatiegroep werden 8 patiënten (62%) met anti-tnf therapie behandeld binnen 5 maanden vóór de perforatie. In de 78 gematchte controles hebben 29 patiënten (37%) anti-tnf therapie gehad, of werden hier nog steeds mee behandeld. De odds voor een vrije perforatie, gecorrigeerd voor gevonden confounders in twee afzonderlijke regressieanalyses, waren significant hoger bij de patiënten met anti-tnf therapie (OR 4.1, 95% CI: 1.1-16.0 en OR 23.0, 95% CI 2.2 tot 238.5). Concluderend toont deze studie aan dat anti-tnf therapie significant geassocieerd is met het optreden van vrije perforaties bij patiënten met de ziekte van Crohn. Met betrekking tot de veiligheid van IFX therapie, is het uit de literatuur nog niet duidelijk of IFX behandeling het risico op postoperatieve complicaties verhoogt na aanleg van een ileoanale pouch (IPAA) bij patiënten met refractaire colitis ulcerosa (CU). Hoofdstuk 4 beschrijft een vergelijkende studie naar het aantal complicaties bij patiënten met en zonder preoperatieve IFX therapie. Alle CU patiënten met refractaire ziekte die een pouch procedure ondergingen tussen januari 2006 en januari 2010 werden geïncludeerd. Procedures in 1 stadium (bestaande uit een proctocolectomie met direct IPAA) en procedures in 2 stadia (bestaande uit een colectomie in de acute fase met later restproctectomie met IPAA) werden afzonderlijk geanalyseerd. In de 1-stadium-groep hadden 21 patiënten (64%) preoperatieve IFX therapie. De mediane duur tussen het laatste infuus en de operatie was 7.1 maanden (IQR 2.6 tot 8.3). In de patiënten met IFX-therapie was het aantal naadlekkages (4 / 21 versus 0 / 12; risico verschil (RD) 19%, 95% CI: 2 tot 36) en het aantal niet-infectieuze complicaties (8 / 21 versus 1 / 12; RD 30%, 95% CI: 4 tot 56) significant hoger. Het totale aantal en het aantal infectieuze complicaties verschilden niet. In de 2-stadia-groep waren 17 patiënten (44%) ooit behandeld met IFX, met een mediane duur van 11.8 (IQR 7.3 tot 15.5) maanden tussen het laatste infuus en de pouch procedure. Er werden geen verschillen gevonden in complicaties tussen patiënten die wel en niet IFX ontvingen in de 2-stadia-groep. Hoewel dit een kleine studie is, suggereren de data dat IFX-therapie voorafgaand aan een proctocolectomie met ileoanale pouch in 1 stadium geassocieerd is met een verhoogd risico op naadlekkage. Daarom moet een procedure in 2 stadia worden overwogen bij patiënten met preoperatieve IFX-therapie. Chirurgische therapie voor inflammatoire darmziekten: werkzaamheid, veiligheid en nieuwe technieken (deel II) Patiënten met geïsoleerde therapie-refractaire Crohn in het terminale ileum kunnen worden behandeld door middel van een ileocecaalresectie. De literatuur suggereert dat dit een veilige en effectieve behandeling is.
180 ummary / amenvatting Hoofdstuk 5 beschrijft de korte en lange termijn uitkomsten van een groot aaneengesloten cohort van patiënten die een ileocecaalresectie ondergingen. Alle patiënten (n = 184) die een primaire ileocecaalresectie ondergingen in het AMC tussen januari 1998 en oktober 2009 werden geïncludeerd. Mediane follow-upduur was 5.8 (IQR 3.0-8.5) jaar. Honderdnegen patiënten ondergingen een laparoscopische resectie (59%). Bij vier patiënten werd geconverteerd naar een laparotomie (3.7%). Drieëndertig patiënten (18%) hadden een gecompliceerd postoperatief beloop en bij 9 patiënten resulteerde dit in een reoperatie (4,9%). Factoren die geassocieerd werden met optreden van complicaties waren een open benadering (OR 2.377 (95% CI: 1.034-5.461, p = 0.041)) en een AA classificatie van 3 of hoger (OR 4.955 (95% CI: 1.288-19.063, p = 0.020)). Op de lange termijn bleven 109 patiënten (61%) in remissie na de resectie. Van de 70 (39%) patiënten met recidiverende ziekte, werden 48 behandeld in poliklinische setting. De overige 22 patiënten (22/179: 12%) werden opgenomen en daarvan ondergingen 18 patiënten een re-resectie (18/179: 10.1%). De mediane tijd tot re-resectie was 48.11 (IQR: 12.7 tot 70.5) maanden. In multivariate analyse bleek roken ten tijde van de operatie geassocieerd met het optreden van re-resectie (OR 3.050 (1.063 tot 8.753), p = 0.038). De resultaten uit deze studie tonen aan dat een ileocecaalresectie een effectieve behandeling is voor geïsoleerde Crohn van het terminale ileum. Belangrijke onderwerpen voor verder onderzoek zijn de timing van postoperatieve profylactische therapie en het moment waarop patiënten in aanmerking komen voor chirurgie in geval van geïsoleerde ileitis terminalis. In Hoofdstuk 6 worden de lange termijn resultaten gepresenteerd van een gerandomiseerde trial waarin een laparoscopisch-geassisteerde ileocecaalresectie werd vergeleken met een open benadering voor patiënten met ziekte van Crohn. Zestig patiënten die een ileocecaalresectie ondergingen tussen 1999 en 2003 werden prospectief gevolgd. Vijf patiënten waren lost to follow-up. Mediane follow-up was 6.7 (5.7 tot 7.9 IQR) jaar. In de laparoscopische groep bleven 16 van de 29 patiënten in remissie; in de open groep waren dit 16 van de 26 patiënten (verschil 6% (95% CI -20 tot 32)). Een re-resectie werd uitgevoerd in 2 / 29 versus 3 / 26 patiënten (risico verschil 5 (95% CI -11 tot 20)%). Het totaal aantal reoperaties vanwege ziekterecidief, littekenbreuken en adhesie-gerelateerde klachten was 2 / 29 versus 6 / 26 (risico verschil 16 (95% CI -3 tot 35)%). De kwaliteit van leven was vergelijkbaar, maar de body image- en cosmetiekscores waren significant hoger na laparoscopie (P = 0.029 en P <0.001 respectievelijk). Het onderwerp van hoofdstuk 7 betreft ook de lange termijn resultaten na een laparoscopische-geassisteerde versus open ileocecaalresectie. In een retrospectieve vergelijkende cohort studie werden 71 patiënten geanalyseerd die een ileocecaalresectie ondergingen in de periode tussen 1995 tot 1998. De mediane follow-up was 8.5 jaar. De twee groepen van 48 (open) en 30 patiënten (laparoscopisch-geassisteerd) waren vergelijkbaar met betrekking tot geslacht, leeftijd en immunosuppressieve therapie. Een re-resectie was nodig in 6 van de 27 laparoscopisch-geassisteerde groep (22%) en in 10 van 44 (23%) open geopereerde patiënten. Een littekenbreukcorrectie werd verricht bij 3 van de open geopereerde patiënten (3 / 44 = 6,8%). Op de lange termijn waren kwaliteit van leven en body image vergelijkbaar, maar de cosmetiekscore was significant hoger in de laparoscopisch geopereerde groep. Uit hoofdstuk 6 en 7 blijkt dat een laparoscopisch-geassisteerd ileocecaalresectie resulteert in een betere body image en cosmetiek, terwijl een open benadering meer kans gaf op littekenbreuken en adhesie gerelateerde klachten.
ummary / amenvatting 181 Tegenwoordig kan een ileocecaalresectie voor de ziekte van Crohn volledig laparoscopisch worden uitgevoerd. Alleen voor extractie van het resectiepreparaat is een minilaparotomie nodig. De prospectieve observationele studie gepresenteerd in Hoofdstuk 8 onderzocht de haalbaarheid van een endoscopische, transcolonische preparaatverwijdering. Bij 10 opeenvolgende patiënten die gepland stonden voor een laparoscopische ileocecaalresectie werd een transcolonische preparaatverwijdering beoogd. De primaire uitkomstmaten waren de haalbaarheid, operatieduur, complicaties, pijnscores, morfinebehoefte en opnameduur. De resultaten werden vergeleken met gegevens van patiënten die eerder een laparoscopische operatie ondergingen. De transcolonische preparaatverwijdering was succesvol bij 8 / 10 patiënten. Bij twee patiënten was het niet mogelijk omdat de inflammatoire massa te groot was (7-8 cm in diameter). Mediane operatieduur was 208 minuten en mediane postoperatieve opnameduur was 5 dagen. Na de operatie ontwikkelden twee patiënten een intra-abdominaal abces dat laparoscopisch of percutaan werd gedraineerd, en één patiënt had een andere site-specifieke infectie. De operatie duurde langer dan bij conventionele laparoscopie. Er werden geen verschillen gevonden in cosmetiek of body image. Deze observationele studie toonde aan dat een transcolonische preparaatverwijdering haalbaar is in de afwezigheid van een grote inflammatoire massa, maar dat infectie een probleem kan zijn. Het is vooralsnog onduidelijk of de techniek voordelen biedt vergeleken met conventionele laparoscopische chirurgie. tudies hebben aangetoond dat patiënten met colitis ulcerosa significant minder vaak een appendectomie in de voorgeschiedenis hebben vergeleken met gezonde controles. indsdien is er veel onderzoek gedaan naar de immunomodulerende rol die de appendix mogelijk heeft voor het ontstaan en het beloop van CU. In Hoofdstuk 9 wordt een systematische review gepresenteerd van alle studies naar het effect van een appendectomie op het ziektebeloop van patiënten met CU. Zes observationele studies met in totaal 2532 patiënten werden geïncludeerd. Dit waren 5 case-control studies en 1 cohortstudie. Vanwege heterogeniteit kon een meta-analyse niet worden uitgevoerd. Eén studie vond een lager ziekterecidief bij patiënten die vóór de diagnose CU een appendectomie hadden ondergaan (absolute risicoreductie (ARR) 21.5%, 95% CI -1.71% - 45.92%). Twee andere studies vonden dat patiënten met een appendectomie minder immunosuppressieve therapie nodig hadden (ARR 20.2%, 95% CI 9.67% - 30.46% en ARR 21.4%, 95% CI 10.32% - 32.97%). In 1 studie bleek het aantal colectomieën lager bij patiënten zonder appendectomie (ARR 8.7%, 95% CI -1.29% - 18.66%), terwijl 2 studies vonden dat patiënten met een appendectomie minder vaak een colectomie ondergingen (ARR 21.4%, 95% CI 13.17% - 28.79% en ARR 18.7%, 95% CI 7.50% - 29.97%). Concluderend zijn de beschikbare gegevens beperkt en niet eenduidig met betrekking tot het effect van een appendectomie op het ziektebeloop van CU: de meeste studies suggereren een gunstig effect, maar een minderheid vindt geen of een negatief effect. Een prospectieve gerandomiseerde trial die het effect van een appendectomie op het ziektebeloop van CU evalueert is derhalve gerechtvaardigd. Medicamenteuze of chirurgische therapie voor de ziekte van Crohn (deel III) Zoals getoond in deel I en II van dit proefschrift kan geïsoleerde ziekte van Crohn van het terminale ileum medicamenteus of chirurgisch worden behandeld. Beide modaliteiten zijn sterk verbeterd in de laatste twee decennia en maken de ziekte van Crohn beter behandelbaar. Multidisciplinair onderzoek naar de timing van een chirurgisch ingrijpen en naar de vergelijking tussen medicamenteuze en chirurgische behandelingen ontbreekt
182 ummary / amenvatting echter. Met name voor ileocecale Crohn zou een ileocecaalresectie als een goed alternatief kunnen dienen voor langdurige medicamenteuze therapie. In Hoofdstuk 10 wordt een overzicht gegeven van de stand van zaken van de medicamenteuze en chirurgische behandelingsopties voor de ziekte van Crohn in het terminale ileum. Richtlijnen suggereren momenteel dat steroidafhankelijke Crohn van het terminale ileum kan worden behandeld met anti-tnf therapie of door middel van een operatie, omdat er geen vergelijkende studies naar de twee alternatieven bestaan. Om deze vraag te beantwoorden is de LIR!C-trial (laparoscopische ileocecaalresectie versus infliximab behandeling van distale ileitis bij de ziekte van Crohn) ontworpen. Deze multicentrum gerandomiseerde klinische studie is gestart in december 2007. Bij patiënten met recidiverende Crohn van het terminale ileum wordt behandeling met IFX vergeleken met behandeling door middel van een laparoscopische ileocecaalresectie. Patiënten met recidiverende ileitis terminalis ondanks immunomodulerende therapie worden geïncludeerd voor analyse van kwaliteit van leven en kosten. ecundaire uitkomstparameters zijn ziekenhuisopnames, morbiditeit, ziekteverzuim en chirurgische interventies. In totaal zullen 130 patiënten worden geïncludeerd en deze worden 1 jaar gevolgd. Het ontwerp en het doel van de LIR! C-trial worden in detail gepresenteerd in Hoofdstuk 11.