UvA-DARE (Digital Academic Repository) Antistolling binnen de grenzen Daalderop, J.H.H. Link to publication Citation for published version (APA): Daalderop, J. H. H. (2008). Antistolling binnen de grenzen General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 15 Feb 2017
139
Doel van het proefschrift In dit proefschrift wordt een beschrijving gegeven van een aantal studies naar onderwerpen die betrekking hebben op de orale antistollingsbehandeling met vitamine K-antagonisten. Het uiteindelijke doel van deze studies is om de kwaliteit van deze behandeling te verbeteren. Samenvatting In hoofdstuk 1, de inleiding, wordt in het kort achtergrondinformatie gegeven over de verschillende onderwerpen die in dit proefschrift zijn opgenomen. Aan bod komen de geschiedenis van de ontdekking van de cumarinederivaten (later ook vitamine K-antagonisten genoemd) en van vitamine K, enige farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van de vitamine K-antagonisten en van vitamine K, de therapeutische ranges, de protrombinetijd (PT), uitgedrukt als International Normalized Ratio (INR), het vaststellen van de kwaliteit van de behandeling, en de begeleiding van de behandeling met de orale antistollingsmiddelen door de trombosediensten in Nederland. Alle patiënten in Nederland die buiten het ziekenhuis worden behandeld met een van de vitamine K-antagonisten, worden begeleid door trombosediensten. De Federatie van Nederlandse trombosediensten verstrekt jaarlijks gegevens afkomstig van de medisch jaarverslagen van de trombosediensten en deze gegevens geven een beeld van de omvang en kwaliteit van de behandeling. De gegevens van de 63 trombosediensten, weergegeven in hoofdstuk 2, betreffen de jaren 1998-2002. In 2002 werden in 62 van de 63 trombosediensten ruim 325.000 patiënten behandeld en rond 4.500.000 laboratoriumbepalingen van de PT/INR verricht. In de vier voorafgaande jaren steeg het aantal patiënten geleidelijk, evenals het aantal INR-bepalingen, met name door een toename van het aantal patiënten met de indicatie atriumfibrilleren. In 2002 werd 73% van de patiënten behandeld voor een arteriële indicatie en 27% voor een veneuze. Het gemiddeld aantal INR-controles per patiënt bedroeg 18,8 per jaar en dit aantal was tussen 1998-2002 nagenoeg hetzelfde. Het aantal ernstige bloedingscomplicaties was gemiddeld 1,0 per 100 behandelingsjaren en ook dit aantal bleef in de vier voorafgaande jaren min of meer hetzelfde. Er worden twee intensiteitsgroepen voor de behandeling gehanteerd: de lage intensiteitsgroep met therapeutische 140
grenswaarden tussen INR 2,0-3,5 en de hoge intensiteitsgroep met waarden tussen INR 2,5-4,0. De keuze voor een van de groepen wordt bepaald door de indicatie voor antistollingsbehandeling Twee keer per jaar, op vaste peildagen, stelt iedere trombosedienst de bereikte intensiteit voor de twee intensiteitsgroepen vast door van iedere patiënt de laatste INR te noteren (de zogenaamde crosssection-of-the-files-techniek). De patiënten worden hierbij ingedeeld in drie behandelperioden: 0-2 maanden (instelperiode), 3-6 maanden (short-term periode) en langer dan 6 maanden (long-term periode) na het begin van de behandeling. Tussen 1998-2002 lagen voor de long-term behandelingsperiode van de patiënten de INR-waarden van de lage intensiteitsgroep bij gemiddeld 75-78% van de patiënten binnen de therapeutische grenswaarden en bij gemiddeld 73-74% van de hoge intensiteitsgroep. Deze cijfers verschillen per trombosedienst (uitersten 61-91%). Gemiddeld 79% (uitersten 15-98%) van de patiënten werd behandeld met het kortwerkende acenocoumarol en van deze patiënten lag in de onderzoeksperiode 73-77% van de INR's van de lage intensiteitsgroep en 70-72% van de hoge binnen de therapeutische grenswaarden. De overige 21% van de patiënten werd behandeld met het langwerkende fenprocoumon. Voor deze patiënten lagen de INR's van de lage en hoge intensiteitsgroep in 80-82% en 78-79% binnen de juiste waarden. De percentages patiënten met fenprocoumon waarvan de INR binnen de therapeutische grenswaarden ligt, waren consistent hoger dan met acenocoumarol. De kwaliteit van de antistollingsbehandeling, in belangrijke mate bepaald door de percentages INR-waarden binnen de therapeutische grenswaarden, is in Nederland goed tot redelijk te noemen. De juiste dosis van de vitamine K-antagonisten verschilt van patiënt tot patiënt. In de eerste weken na het starten van de behandeling wordt deze dosis vaak proefondervindelijk gevonden. Dit kan tot gevolg hebben dat de INR-waarden in die periode bij een betrekkelijk groot deel van de patiënten een wisselend verloop hebben en de intensiteit van de antistolling onvoldoende is. In een retrospectieve studie, beschreven in hoofdstuk 3, onderzochten we de mogelijkheid om enkele dagen na het starten van de behandeling de onderhoudsdosis te voorspellen. In dit onderzoek werd de dosis vastgesteld door ervaren artsen. Wij ontwikkelden een model voor patiënten met acenocoumarol. Het doel van het model is de onderhoudsdosis zo vroeg mogelijk te vinden en te bereiken dat een hoger percentage van de tijd binnen de therapeutische range ligt in de eerste twee maanden na het starten van de behandeling. De berekening van de dosis ging uit van het verband tussen de eerste waarde van de INR, bepaald na een standaard startdosering, en de gemiddelde onderhoudsdosis van de periode 141
tussen 3 en 6 maanden na het starten. De keuze van de periode tussen 3 en 6 maanden werd bepaald door het feit dat de INR in die periode in 76% van de tijd binnen de therapeutische range lag. De 284 deelnemende patiënten werden poliklinisch behandeld vanwege atriumfibrilleren en waren ingesteld in de lage intensiteitsgroep. De standaard startdosering was 6 mg acenocoumarol op dag 1 en 4 mg op dag 2, of 6, 4 en 2 mg achtereenvolgens op dag 1, 2 en 3. Er werd een duidelijke samenhang gevonden tussen de eerste INR na de startdosering, de onderhoudsdosering en de leeftijd van de patiënt. De vereiste dosering werd berekend volgens de formule: 5.03 1.65 * ln (eerste INR) 0.01 * leeftijd. Deze formule werd omgezet in een praktische richtlijn waarin de gemiddelde dagelijkse onderhoudsdosis is weergegeven op basis van de eerste INR na de startdosering en de leeftijd van de patiënt. De methode die wij in dit onderzoek ontwikkelden, kan ook worden toegepast bij andere standaard startdoseringen van acenocoumarol. In hoofdstuk 4 wordt het model dat beschreven is in hoofdstuk 3, gevalideerd in een prospectief onderzoek. Het doel van dit onderzoek was na te gaan of door het toepassen van het model de kwaliteit van de behandeling verbetert in de periode van 0-2 maanden na de start van deze behandeling. In deze studie werden 197 patiënten met acenocoumarol geïncludeerd met indicaties in de lage therapeutische range. Alle deelnemende patiënten startten de behandeling met de bovengenoemde standaard dosering. Vervolgens werd de dosering vastgesteld op basis van het model. Wij vergeleken de resultaten van deze studie met die van een controlegroep, gevormd door de patiënten van het onderzoek dat is beschreven in hoofdstuk 3. In de periode van 0-2 maanden was het percentage tijd doorgebracht binnen de therapeutische range 68 en in de controlegroep 63, en dit verschil was statistisch significant. Als na de startdosering de volgende dosis werd vastgesteld volgens het model en werd ingenomen gedurende tenminste vijf dagen, lag 50% van de INR-waarden binnen de therapeutische range, terwijl in de controlegroep 45% binnen de range lag. Een lager percentage INR waarden (16%) lag beneden de therapeutische range in vergelijking met die van de controlegroep (40%). Als de INR-waarden voor de eerste keer na de start en na het innemen gedurende tenminste vijf dagen binnen de therapeutische range lagen, kwam 59% van de feitelijke doses overeen met de doses van het model. Als twee opeenvolgende INR-waarden binnen de therapeutische range lagen, kwam 50% overeen met het model. In de periode van het onderzoek had 20% van de patiënten geen twee opeenvolgende INR-waarden binnen de therapeutische range. Ondanks het feit dat voor een tamelijk groot 142
aantal patiënten de feitelijke dosis niet overeenkwam met de dosis van het model, is het toch aan te raden een model te gebruiken, omdat hierdoor de dosering wordt vastgesteld onafhankelijk van de ervaring van de arts en de kwaliteit van de behandeling in de eerste twee maanden goed is. De kwaliteit van de orale antistollingsbehandeling wordt bepaald door betrouwbare uitkomsten van de PT/INR. Diverse preanalytische en analytische factoren kunnen de uitkomsten van de INR-waarden beïnvloeden. In hoofdstuk 5 wordt een onderzoek weergegeven naar een aantal van deze preanalytische factoren die kunnen leiden tot afwijkende uitkomsten van de INR. Dit onderzoek richtte zich met name op factoren die samenhangen met het afnemen van bloed op de buitenposten en het transport van de bloedmonsters naar een laboratorium, zoals de invloed op de INR van de tijdsduur tussen de bloedafname en de bepaling van de INR, van de temperatuur en van het schudden van de monsters tijdens het transport. Bovendien werd de invloed van de tijdsduur tussen het centrifugeren en de bepaling van de INR onderzocht, evenals van het centrifugeren met en zonder controle van de temperatuur, en gedurende verschillende tijden. De experimenten werden uitgevoerd door de preanalytische factoren na te bootsen in vier laboratoria die verschillende systemen voor bloedafname, tromboplastine reagentia en geautomatiseerde stollingsapparaten gebruikten. Voor ieder experiment werd het bloed van 20 patiënten gebruikt. De bepaling van de INR werd 0,5 1, 3, 6 en 24 uur na de bloedafname uitgevoerd. Het klinisch relevante effect van de factoren op de INR-uitkomsten werd als gematigd aangemerkt wanneer minder dan 25% van de bloedmonsters een verandering liet zien van meer dan 10%, en als groot wanneer meer dan 25% die verandering liet zien. Gedurende de eerste 6 uur na de bloedafname overschreed de verandering van de INR de grens van 10% bij minder dan 25% van de bloedmonsters (gematigd effect) wanneer de bloedmonsters werden bewaard bij kamertemperatuur, bij 4-6 ºC of bij 37 ºC, en al of niet met mechanisch schudden. In één laboratorium had de tussenperiode van 24 uur een groot effect op de verandering van de INR bij kamertemperatuur en bij 4-6 ºC, in de andere laboratoria een gematigd effect. In alle laboratoria had de tussenperiode van 24 uur een groot effect bij 37 ºC en bij mechanisch schudden. Het effect op de verandering van de INR was onafhankelijk van de tijdsduur tussen centrifugeren en het bepalen van de INR, en er waren geen relevante veranderingen van de INR bij het centrifugeren met of zonder controle van de temperatuur, of gedurende 5 of 10 minuten. De conclusie is dat de onderzochte factoren geen groot effect op de INR-waarde hebben als de bepaling van de INR binnen zes uur na de bloedafname wordt uitgevoerd, maar het effect 143
van een 24-uurs tussenperiode zal voor iedere combinatie van materialen en preanalytische factoren moeten worden onderzocht. De tijdsduur tussen het innemen van de dosis van de vitamine K- antagonisten en de bloedafname kan een factor zijn die invloed heeft op de INRwaarde. De INR kan variëren gedurende 24 uur en deze variatie kan verschillend zijn voor het kortwerkende acenocoumarol (halfwaardetijd ± 10 uur) en het langwerkende fenprocoumon (halfwaardetijd ± 150 uur). Dit kan gevolgen hebben voor het vaststellen van de dosis. In hoofdstuk 6 wordt voor beide vitamine K- antagonisten een onderzoek beschreven naar de verschillen in INR, de dosis en het gedrag van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren in een periode van 24 uur. Het onderzoek werd in twee delen uitgevoerd. Aan het eerste gedeelte namen patiënten deel die zelf hun INR meten en zelf doseren. Zij namen het antistollingsmiddel in om 18.00 uur en bepaalden de INR gedurende acht weken op een bepaalde weekdag drie keer, om 08.30, 18.00 en 23.00 uur (dus 14½, 24 en 29 uur na de inname). De INR van 08.30 uur was de referentiewaarde. Acenocoumarol liet een significant verschil in INR's zien in de periode van 24 uur, waarbij 22 van de 80 INR's, bepaald om 23.00 uur, meer dan 20% lager waren dan die van 08.30 uur. Bij fenprocoumon werden slechts kleine verschillen gevonden. Aan het tweede gedeelte namen patiënten deel die werden begeleid door de trombosedienst. Zij namen het antistollingsmiddel in om 18.00 uur gedurende vier weken en vervolgens om 08.00 uur gedurende vier weken, dus 15 en 25 uur voor de wekelijkse bloedafname die plaatsvond in de ochtend. De INR en de stollingsfactoren VII, X en II werden bepaald. Als de acenocoumarol 25 uur voor de bloedafname werd ingenomen was er een significant verschil in INR vergeleken met de inname 15 uur voor de bloedafname, en dit werd met name veroorzaakt door het verschil in plasmaspiegels van factor VII. Bij fenprocoumon was er geen significant verschil. Deze verschillen in INR gedurende 24 uur kunnen een groot effect hebben op de dosis die moet worden voorgeschreven voor kortwerkende vitamine K-antagonisten, zoals acenocoumarol, en dit geldt met name voor INR-waarden aan de grenzen van de therapeutische ranges. De behandeling met vitamine K-antagonisten moet dikwijls worden onderbroken wanneer invasieve ingrepen worden uitgevoerd. Door de onderbreking neemt het risico van een thrombo-embolie toe, maar neemt het risico van een bloeding als gevolg van de ingreep af. De methode die moet worden toegepast bij kortdurende onderbreking van de behandeling, zal anders zijn voor het kortwerkende acenocoumarol dan voor het langwerkende fenprocoumon. Bij gebrek aan consensus over richtlijnen om de behandeling van deze beide vitamine 144
K-antagonisten te onderbreken bij invasieve ingrepen, werden verschillende methodes met elkaar vergeleken, zoals beschreven in hoofdstuk 7. De stijging en daling van de plasmaspiegels van de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren II, VII en X, en de stollingsremmer proteïne C gedurende de periode van de onderbreking werden eveneens onderzocht. Patiënten die acenocoumarol slikten, stopten de behandeling gedurende twee of drie dagen vóór de invasieve ingreep en startten de behandeling opnieuw op de avond van de ingreep. De gemiddelde INR was significant lager op de dag van de ingreep als de behandeling drie dagen was gestopt in vergelijking met twee dagen stoppen, maar dit verschil was klinisch niet relevant. Alle gemiddelde plasmaspiegels van de afzonderlijke stollingsfactoren en -remmer waren hoger dan 50% en de gemiddelde spiegel van factor VII steeg tot normaal. De conclusie is dat twee dagen stoppen van acenocoumarol voldoende is voor invasieve ingrepen met een laag of matig risico van een bloeding, maar bij een hoog risico van een bloeding moet de behandeling drie dagen worden gestopt. Alle patiënten met fenprocoumon kregen twee dagen voor de ingreep eenmalig vitamine K, en fenprocoumon werd gestopt of voortgezet. De gemiddelde INR op de dag van de invasieve ingreep was significant lager bij patiënten die vitamine K kregen en twee dagen stopten, maar dit verschil was betrekkelijk klein. De gemiddelde plasmaspiegels van de stollingsfactoren en remmer waren hoger dan 25% en die van factor VII steeg ook hier tot normaal. Voor fenprocoumon wordt aanbevolen om twee dagen voor de ingreep vitamine K toe te dienen waarbij de behandeling al of niet kan worden gestopt. 145
146