UvA-DARE (Digital Academic Repository) Adult-onset sporadic progressive muscular atrophy : natural history, diagnosis, and prognostic factors Visser, J. Link to publication Citation for published version (APA): Visser, J. (2008). Adult-onset sporadic progressive muscular atrophy : natural history, diagnosis, and prognostic factors General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 02 Feb 2017
Samenvatting 070475 VISSER.indb 1 18-12-2007 10:42:44
128 070475 VISSER.indb 2 18-12-2007 10:42:45
ontdekking van ALS dreigde PMA als zelfstandig ziektebeeld aan het eind van de 19 de eeuw te verdwijnen. In de afgelopen decennia zijn binnen de groep aandoeningen waarbij alleen de perifeer gelegen motorische neuronen zijn aangedaan ( lower motor neuron syndromes ) opnieuw een aantal aparte ziektebeelden onderscheiden (o.a. multifocale motorische neuropathie [MMN], SMA type IV, ziekte van Kennedy, familiaire ALS met overwegend LMN verschijnselen) die voorheen vermoedelijk onder de diagnose PMA werden beschreven. Bovendien vertoont PMA een grote mate van overlap met ALS, zowel in klinisch opzicht als bij neuropathologisch onderzoek. Deze observaties dragen bij aan het bewijs dat PMA als syndromaal subtype binnen een klinisch spectrum van motor neuron aandoeningen moet worden beschouwd. In hoofdstuk 3 hebben we 17 patiënten beschreven die in het kader van onze natuurlijk beloop studie (hoofdstuk 5 en 7) opnieuw werden onderzocht, maar bij wie na uitgebreide evaluatie de oorspronkelijk gestelde diagnose (PMA, LMND, segmentale of focale spinale spieratrofie) foutief bleek. Bij alle patiënten was de eerdere diagnose gesteld in een gespecialiseerd centrum. Bij 11 patiënten betrof het een potentieel behandelbare aandoening: MMN (7), chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (2), inflammatoire myopathie (1), en myasthenia gravis (1). De andere diagnosen waren: myopathie, syringomyelie, ALS, chronische idiopathische axonale polyneuropathie, en amyotrofische schouderneuralgie. Eén patiënt met een mogelijk lumbale HNP was spontaan hersteld. Onze bevindingen laten zien dat verschillende minder ernstige of zelfs behandelbare aandoeningen zich kunnen presenteren met verschijnselen die vergelijkbaar zijn met het beginstadium van ALS of PMA. Daarnaast onderschrijven onze bevindingen het belang van uitgebreid neurofysiologisch onderzoek en follow-up bij deze groep patiënten. In hoofdstuk 4 wordt een onderzoek beschreven waarin twee kwantitatieve spierkracht meetmethoden worden vergeleken in 6 dubbelzijdig gemeten spiergroepen bij 19 patiënten met PMA. In trials met ALS patiënten is maximal voluntary isometric contraction (MVIC) de gouden standaard omdat het een betrouwbaar, nauwkeurig en gevoelig meetinstrument is gebleken. Een andere methode om spierkracht te kwantificeren is een handmatig te bedienen dynamometer (HH-Dyn). Deze methode heeft bij andere aandoeningen zijn nut bewezen en heeft als duidelijke voordelen t.o.v. MVIC dat het praktischer is in gebruik en aanzienlijk minder duur in aanschaf. Het doel van het onderzoek was een beoordeling van de betrouwbaarheid en validiteit (doelmatigheid). Zowel intra- als interobserver variatie (maat voor stabiliteit van de testwaarden bij verschillende keren meten door een of twee onderzoekers bij een patiënt) bleek laag voor alle gemeten spiergroepen. Ook de correlaties (lineaire samenhang) tussen beide meetmethoden bleken goed te zijn. Bij metingen boven de 250 Newton toonde dynamometrie een tendens tot onderschatting. Wij concluderen dat voor patiënten met PMA beide apparaten in geoefende handen geschikt zijn voor weergave van opeenvolgende metingen van de spierkracht (d.w.z. tussen 0 en 250 Newton), maar dat MVIC gevoeliger is 130 070475 VISSER.indb 4 18-12-2007 10:42:45
Samenvatting om subnormale kracht in sterke spiergroepen (d.w.z. boven 250 Newton) vast te stellen. In hoofdstuk 5 worden de resultaten van een natuurlijk beloopstudie van een grote groep PMA patiënten beschreven. In totaal werden 37 patiënten over een periode van 18 maanden onderzocht. Daarnaast werd een overlevingsanalyse uitgevoerd vijf jaar na het einde van de studie. Bij alle patiënten hadden de eerste verschijnselen van spierzwakte zich minder dan vier jaar geleden gepresenteerd. Bij het merendeel van de patiënten nam de spierkracht duidelijk af en namen de functionele beperkingen en het aantal regio s van de ledematen met zwakte toe. Op groepsniveau toonden onze PMA patiënten een duidelijk progressief beloop. Vijf van 37 patiënten bleken na 1,5 jaar niet of nauwelijks verslechterd en konden worden ingedeeld als segmentale spinale spieratrofie (2) of distale spinale spieratrofie (3). Meer dan de helft (55%) van de patiënten was overleden vijf jaar na het verschijnen van de eerste symptomen. Uit de studie blijkt dat PMA bij een groot deel van de patiënten nagenoeg even desastreus verloopt als ALS. Een verlaagde vitale capaciteit (VC) vroeg in de ziekte en een al snel optredende verdere afname van de VC (in de daaropvolgende 6 maanden) voorspellen een snel progressief beloop. Deze bevindingen zijn van groot belang voor de klinische praktijk. Enerzijds kan de patiënt op korte termijn de juiste diagnose worden medegedeeld, wat de patiënt en zijn naasten de mogelijkheid biedt tot coping, maar ook de weg opent voor behandeling en begeleiding zoals die bij ALS wordt gegeven (riluzole, revalidatiebehandeling). Bovendien maakt deze studie duidelijk dat bij trials bij motor neuron ziekten ook patiënten met PMA kunnen worden geïncludeerd. In dezelfde groep patiënten hebben we neurofysiologische kenmerken onderzocht, waarvan we de resultaten bespreken in hoofdstuk 6. Alle patiënten ondergingen bij aanvang van de studie een gestandaardiseerd neurofysiologisch onderzoek, bestaande uit uitgebreid zenuwgeleidingsonderzoek en electromyografisch onderzoek (EMG) in 3 regionen (cervicaal, thoracaal, en lumbosacraal). Denervatie activiteit (d.w.z. afwijkingen bij naald EMG die optreden als spiervezels gedenerveerd raken door een ziekte van hun eigen zenuwvezel) was aanwezig in 88% van de (ledemaat) regionen met klinisch aangedane spieren, maar ook in een aanzienlijk deel (40%) van de regionen zonder spierzwakte. Alle patiënten die zich presenteerden met een segmentaal of distaal fenotype van spinale musculaire atrofie maar bij wie tijdens de studie generalisatie van het ziekteproces optrad, hadden denervatie verschijnselen in de thoracale regio. Dit betekent dat myografisch onderzoek van de thoracale lange rugspieren kan dienen als verlengstuk van de klinische beoordeling. Voor het bepalen van de precieze diagnostische waarde is verder onderzoek in grotere groepen patiënten aangewezen. De bevindingen bij geleidingsonderzoek zijn in de regel niet of nauwelijks afwijkend bij patiënten met ALS/MND. Uit onze resultaten blijkt dat een aanzienlijk deel van de PMA patiënten toch afwijkingen vertoond: vertraging van de geleiding en verlaging van de opgewekte actiepotentiaal van de perifere motorische zenuw. Demyeliniserende kenmerken werden echter nauwelijks gevonden. Wij concluderen dat de electrofysiologische 131 070475 VISSER.indb 5 18-12-2007 10:42:45
verschijnselen bij onze PMA patiënten overeenkomen met uitgebreid verlies van perifeer motorische neuronen. Bovendien is progressie van de ziekte bij patiënten met een segmentaal of distaal begin van PMA zeer waarschijnlijk als er denervatieverschijnselen worden gevonden in klinisch niet aangedane regionen, inclusief de thoracale regio. In hoofdstuk 7 beschrijven we de klinische en electrofysiologische kenmerken in een andere subgroep patiënten met sporadische vormen van lower motor neuron disease (LMND) in een zg. cross-sectioneel (dwarsdoorsnede) onderzoek. In deze groep hadden alle patiënten langer dan vier jaar ziekteverschijnselen (en merendeels veel langer: mediane ziekteduur van 12 jaar), zodat ALS of een ALS-achtig beloop minder waarschijnlijk was. In totaal werden 49 patiënten onderzocht. Op basis van de verdeling van de spierzwakte konden we vier fenotypen (verschijningsvormen) van LMND onderscheiden: (1) Langzaam progressieve spinale spieratrofie: 13 patiënten hadden gegeneraliseerde (wijdverspreide) spierzwakte in armen en benen. (2) Distale spinale spieratrofie: 8 patiënten hadden symmetrische zwakte van de spieren van onderarmen en onderbenen (distaal). (3a) Segmentale distale spinale spieratrofie: 14 patiënten hadden distale spierzwakte in één arm (asymmetrisch). (3b) Segmentale proximale spinale spieratrofie: 14 patiënten hadden asymmetrische zwakte in de rond de schouder gelegen spieren (proximaal). Vergeleken met de andere groepen was de gemiddelde aanvangsleeftijd in groep 1 hoger, was de spierzwakte ernstiger en waren de functionele beperkingen in het dagelijks leven groter. Alleen in groep 1 werd bij een aantal patiënten een verminderde ademhalingsfunctie gevonden. In alle groepen waren de afwijkingen gevonden bij het neurofysiologisch onderzoek wijder verspreid dan de spierzwakte. Van de groep uit het vorige hoofdstuk werden 35 patiënten gedurende 72 maanden onderzocht, waarvan we de resultaten in hoofdstuk 8 beschrijven. Deze patiënten werden geclassificeerd in de volgende fenotypen: langzaam progressieve spinale spieratrofie (spsma; 10 patiënten), distale spinale spieratrofie (3 patiënten), segmentale distale spinale spieratrofie (8 patiënten) en segmentale proximale spinale spieratrofie (14 patiënten). Spierkracht, functionele beperkingen en ademhalingsfunctie werden bepaald bij aanvang van de studie en na 6, 12, 18 en 72 maanden. Twee patiënten ontwikkelden piramidebaanverschijnselen, zodat de diagnose werd gewijzigd in ALS (één patiënt had bij inclusie langzaam progressieve spinale spieratrofie, de andere patiënt had segmentale proximale spinale spieratrofie). De diagnose bij een andere patiënt werd gewijzigd van langzaam progressieve spinale spieratrofie naar familiaire ALS, omdat bij zijn zuster ALS werd vastgesteld. Bij de andere 32 patiënten bleef het fenotype onveranderd tijdens followup. De klinische achteruitgang bleek het meest uitgesproken bij de patiënten met langzaam progressieve spinale spieratrofie en bij de patiënten wiens diagnose was gewijzigd in ALS. Zes van deze 11 patiënten ontwikkelden ademhalingsproblemen, waaraan uiteindelijk 5 132 070475 VISSER.indb 6 18-12-2007 10:42:46
Samenvatting Hoofdstuk 1 is een algemene inleiding over de ziekte progressieve musculaire atrofie (PMA), ook bekend onder het synoniem progressieve spinale musculaire atrofie (PSMA). Daarnaast worden de inhoud en de vraagstellingen van het proefschrift beschreven. Progressieve musculaire atrofie (PMA) behoort samen met amyotrofische lateraal sclerose (ALS) tot de categorie motor neuron aandoeningen, in de Engelse literatuur bekend onder de term motor neuron disease (MND). ALS is een progressief verlopende aandoening waarbij verlies van motorische neuronen in de hersenstam en het ruggenmerg (de zg. voorhoorncellen) optreedt in combinatie met verlies van motorische neuronen in de hersenschors (de zg. piramidebanen). Hierdoor ontstaat progressieve zwakte van de dwarsgestreepte spieren in het gelaat, de romp en de ledematen, terwijl de hartspier, het gladde spierstelsel en de sensibele zenuwcellen intact blijven. De snel progressieve verlammingen leiden tot ernstige beperkingen en handicaps, terwijl de patiënten volledig bij bewustzijn blijven. Meer dan de helft van de patiënten overlijdt 3 jaar na het verschijnen van de eerste klachten als gevolg van ademhalingsinsufficiëntie. PMA is een aandoening waarbij alleen de motorische zenuwcellen in ruggenmerg en hersenstam zijn aangedaan. In presentatie lijkt PMA sterk op ALS zodat een duidelijk onderscheid vaak moeilijk is. Patiënten met PMA kunnen een even progressief beloop hebben als ALS en zelfs piramidebaanverschijnselen ontwikkelen tijdens het ziekteproces. Er zijn ook patiënten die tijdens hun leven nooit piramidebaanverschijnselen hebben vertoond maar bij wie tijdens sectie wel degeneratie van de corticospinale banen wordt gevonden. Daarom wordt er getwijfeld of PMA wel een aparte, te onderscheiden ziekte is. Een veel langzamer beloop bij PMA is echter ook mogelijk. Het is uiteraard van groot belang al vroeg in de ziekte te weten of men met de snel of langzaam progressieve variant van PMA te maken heeft, om gerichte behandeling en begeleiding te kunnen geven. Daarnaast zijn er ook zeldzame vormen van spinale spieratrofie waarbij de degeneratieve veranderingen van de motorische voorhoorncellen niet verder reiken dan een segmentaal deel van het ruggenmerg. Hierdoor beperken de verlammingen zich bij deze patiënten tot een schouder/arm of een been. Aangenomen wordt dat het ziekteproces bij deze groep patiënten zeer langzaam progressief is of zelfs stabiliseert. Deze aandoening staat bekend onder verschillende benamingen: focale of segmentale spinale spieratrofie of benign monomelic amyotrophy of Hirayama disease. Bovenstaande heterogene groep aandoeningen waarbij selectief de motorische voorhoorncellen zijn aangedaan wordt in het Engels ook wel samengevat onder de noemer lower motor neuron disease (LMND). Dit proefschrift gaat over deze groep aandoeningen, in het bijzonder over PMA. In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de geschiedenis van het ziektebeeld PMA. Deze geschiedenis begint met een publicatie in 1850 waarin de Franse neuroloog Aran 11 ziektegeschiedenissen beschrijft die hij samenvat onder de noemer atrophie musculaire progressive. Aanvankelijk omvatte PMA alle vormen van progressieve spieratrofie. Door de identificatie van verschillende myogene en neurogene ziekten uit deze groep en door de 129 070475 VISSER.indb 3 18-12-2007 10:42:45
Samenvatting patiënten overleden. In de groep patiënten die geclassificeerd bleven als distale-, segmentale distale-, en segmentale proximale- spieratrofie trad geen significante verslechtering van spierkracht, toename van functionele beperkingen of ademhalingsproblemen op. Wel bleek sprake van segmentale uitbreiding van spierzwakte in de twee laatstgenoemde groepen. De boven beschreven classificatie in verschillende LMND fenotypen lijkt dus zinvol om de patiënt zo nauwkeurig mogelijk voor te lichten over het te verwachten ziektebeloop. De vraag is alleen hoe lang gewacht moet worden voordat deze indeling met voldoende zekerheid gemaakt kan worden. Op grond van onze gegevens lijkt deze arbitraire grens bij een minimale ziekteduur van 4 jaar te liggen. In hoofdstuk 9 bespreken we de resultaten van dit proefschrift en de mogelijke implicaties voor de huidige praktijk. Tot slot doen we suggesties voor eventueel toekomstig onderzoek. 133 070475 VISSER.indb 7 18-12-2007 10:42:46
070475 VISSER.indb 8 18-12-2007 10:42:46