UvA-DARE (Digital Academic Repository) Fabry meets Markov: evaluating biochemistry, disease course and costs in support of health care policy Rombach, S.M. Link to publication Citation for published version (APA): Rombach, S. M. (2013). Fabry meets Markov: evaluating biochemistry, disease course and costs in support of health care policy General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 15 jan. 2017
Nederlandse samenvatting
Addendum 237 Samenvatting Sinds de introductie van enzymtherapie, is veel onderzoek verricht naar het beloop en de behandeling van de ziekte van Fabry. Dit heeft geresulteerd in vele publicaties. Hoewel de kennis over de behandeling van de ziekte van Fabry de laatste jaren dus is toegenomen, heeft dit ook geleid tot nieuwe onderzoeksvragen. Dit proefschrift gaat in op een aantal van deze vragen. Hoofdstuk 1 is een inleiding over de ziekte van Fabry en omvat een bespreking van de klinische symptomen, de pathofysiologie en behandelopties. Samengevat, manifesteert de ziekte van Fabry zich als een hart- en vaatziekte ziekte waarbij schade aan het hart, nieren en hersenen optreedt. Hoe deze schade precies ontstaat is maar deels bekend. Aanvankelijk werd gesuggereerd dat de ziekte ontstaat door prominente stapeling van globotriaosylceramide (Gb3) in de endotheelcellen van de vaatwand. De mate van effectiviteit van de behandeling was dus vooral gebaseerd op de afname van stapeling van Gb3 in de endotheelcellen. Hoofdstuk 2 beschrijft de ontdekking van een nieuwe biomarker in plasma van patiënten met de ziekte van Fabry, gedeacyleerd Gb3, ook wel globotriaosylsphingosine of lysogb3 genoemd. In vergelijking met Gb3, is het lysogb3 veel sterker verhoogd ten opzichte van gezonde controlepersonen en is deze ook duidelijk verhoogd bij vrouwen met symptomen van de ziekte van Fabry. Met betrekking tot de pathofysiologie van de ziekte komt naar voren dat verhoogd lysogb3 proliferatie van gladspierweefsel in de vaatwand induceert, een eigenschap die Gb3 zelf niet heeft. Daarbij kunnen hoge concentraties lysogb3 de enzymactiviteit van het enzym alfa-galactosidase A, dat bij patiënten met de ziekte van Fabry deficiënt is, verlagen. Deze bevindingen suggereren dat deze metaboliet een rol speelt in het ontstaan van de vasculaire complicaties bij Fabry. Daarnaast heeft deze ontdekking geleid tot de hypothese dat niet uitsluitend de endotheelcellen, maar ook de proliferatie van glad spierweefsel in de vaatwand leidt tot een aaneenschakeling van veranderingen die uiteindelijk de symptomen van de ziekte veroorzaken. Deze hypothese wordt verder toegelicht in hoofdstuk 3, wat een beschouwing betreft van de literatuur over de vaatcomplicaties en de pathofysiologie. Hoewel sommige studies suggereerden dat de stapeling in de vaatwand leidt tot versnelde atherosclerose, wordt in dit hoofdstuk duidelijk dat eindorgaanschade ontstaat zonder duidelijke tekenen van atherosclerose. De pathofysiologie is dus anders. Bij patiënten met residuele enzymactiviteit, zoals bij vrouwen en patiënten met uitsluitend cardiale complicaties, is er nauwelijks tot geen stapeling van Gb3 in het endotheel. Dit zou impliceren dat niet Gb3, maar een ander mechanisme, zoals proliferatie van gladspierweefsel, een rol speelt in de pathofysiologie bij de ziekte van Fabry. Proliferatie van gladspierweefsel zou dan wellicht de eerste uiting van vaatschade kunnen zijn en kunnen leiden tot een cascade waarbij neo-intima wordt gevormd, zoals ook wordt gezien bij diabetes mellitus. Dit sluit niet uit dat de aanwezigheid van andere risicofactoren voor hart-en vaatziekten wel degelijk kunnen bijdragen aan het ontstaan van complicaties bij de ziekte van Fabry. In hoofdstuk 4 wordt lysogb3 beschreven als marker voor het stellen
238 Addendum van de diagnose. Deze biomarker is duidelijk verhoogd in plasma van klassiek aangedane mannen en vrouwen. Slechts bij presymptomatische meisjes zonder symptomen is deze niet verhoogd. De hoogte van het lysogb3 in plasma kan patiënten met de klassieke ziektemanifestatie onderscheiden van patiënten met een niet klassiek (atypisch) beloop. Plasma Gb3 correleert met een aantal symptomen van de ziekte; met linker ventrikelmassa (LVmassa) en ernst van ziekte bij vrouwen en cerebrale witte stofafwijkingen bij mannen. Ook minder sterk verhoogde lysogb3 waarden lijken geassocieerd met vasculaire ziektecomplicaties zoals is beschreven in hoofdstuk 5. Hierbij dient men zich wel te realiseren dat een correlatie tussen een biomarker en ziekteverschijnselen niet betekent dat er een causaal verband bestaat tussen deze twee. Verschillende vaatmetingen, waaronder de dikte van de intima-media (IMT), de flow gemedieerde dilatatie (FMD), bloeddrukgolf (PWV), en geglycolyseerde eindproducten (AGES), zijn verricht bij mannen en vrouwen met ziekte van Fabry. Bij patiënten met een atypisch ziektebeloop met lage lysogb3 waarden, werden geen duidelijke afwijkingen in deze bepalingen vastgesteld. In vrouwen met hogere lysogb3 plasmawaarden, werd een correlatie gevonden tussen de toename in IMT en afname van FMD, onafhankelijk van leeftijd. Mannen met een klassiek fenotype, hadden allen een verdikte IMT en een afgenomen FMD, hoewel de lysogb3 plasmawaarden niet direct correleerden met de ernst van de afwijking. Het ontbreken van een directe correlatie zou verklaard kunnen worden door een drempelwaarde waarboven een hogere waarde geen extra effect meer heeft of gewoonweg dat niet lysogb3, maar een andere nog niet bekende causale factor hieraan ten grondslag ligt. Gedurende enzymtherapie, nemen plasma lysogb3, Gb3 en urinegb3 af. In hoofdstuk 6 wordt geïllustreerd dat lysogb3 afname met name in de eerste drie maanden na start van enzymtherapie (enzyme replacement therapy; ERT) plaatsvindt. Daarna blijft het op een stabiel niveau of neemt verder af in het geval dat de dosering van het enzym wordt verhoogd (hoofdstuk 7). Echter bij zowel mannen als vrouwen blijven plasma lysogb3, plasma Gb3 en urine Gb3 meestal verhoogd in vergelijking met gezonde controle personen. Bij mannen die antistoffen ontwikkelen tegen het intraveneus toegediende enzym blijven plasma lysogb3, plasma Gb3 en urine Gb3 waarden hoger in vergelijking met mannen zonder antistoffen. De afname in plasma Gb3, plasma Gb3 en urine Gb3 is gecorreleerd aan afname in LV massa bij vrouwen en bij mannen bij wie de LVmassa afneemt. Daarnaast werd vastgesteld, dat hoe lager de plasma lysogb3, plasma Gb3 en urine Gb3 waarde was, des te kleiner was het risico op witte stofafwijkingen in de hersenen. De nierfunctie is een belangrijke maat om orgaanschade vast te stellen bij patiënten met de ziekte van Fabry. Voor het evalueren van behandeleffect is een zo accuraat mogelijke meting van belang. In hoofdstuk 8 werd bij volwassen patiënten met de ziekte van Fabry de glomerulaire filtratie snelheid (GFR) berekend met behulp van 11 verschillende formules gebaseerd op plasma creatinine, cystatine C en β-trace eiwit en vergeleken met de gemeten GFR met behulp van 125 I - iothalamaat/ 131 I- hippuran. Van al deze formules,
Addendum 239 benaderde de Stevens formule, een gecombineerde formule zowel gebaseerd op creatinine en cystatine C, de gemeten GFR het beste. Van de formules berekend met creatinine waarden, waren de verkorte MDRD formule en CKD-EPI formule het meest accuraat. Beide formules worden regelmatig gebruikt als maat voor het effect van enzymtherapie. De eerste placebo-gecontroleerde trials die rapporteerden over het effect van enzymtherapie op de nierfunctie en andere klinische parameters, waaronder acroparesthesieën, hadden een follow-up van maximaal 6 maanden. Daarna zijn vele studies gepubliceerd over de lange termijn effecten van ERT, maar in weinig studies is het effect van ERT op late complicaties onderzocht. Het effect van ERT op nierfunctie, LVmassa, witte stofafwijkingen in de hersenen en complicaties op de lange termijn bij patiënten met de ziekte van Fabry is geëvalueerd in hoofdstuk 9. Gedurende een mediane behandelduur van 5 jaar nam de nierfunctie bij mannen af ten opzichte van de algemene populatie. De afname van de nierfunctie bij vrouwen was vergelijkbaar met gezonde vrouwen. De cardiale massa bij mannen nam toe en bleef stabiel bij vrouwen onder ERT. Het optreden van nieuwe witte stofafwijkingen in de hersenen kwam bij mannen en vrouwen voor ondanks behandeling. Zelfs adolescenten die al vanaf relatief jonge leeftijd met ERT werden behandeld, ontwikkelden witte stofafwijkingen. In zowel behandelde als onbehandelde patiënten die eind-orgaan symptomen hadden (linker ventrikel hypertrofie, chronische nierziekte of één of meer witte stofafwijkingen), nam de kans op het krijgen van een eind-orgaan complicatie (gedefinieerd als hartfalen, eindstadium nierfalen of een herseninfarct) met de leeftijd toe. De kans op een ernstige complicatie nam af bij patiënten naarmate ze langer werden behandeld en dit effect was onafhankelijk van geslacht. Ook in patiënten met al één ernstige complicatie, nam de kans op een tweede ernstige complicatie af naarmate de behandelduur langer werd. Omdat de kosten van enzymtherapie erg hoog zijn werd een kosten-effectiviteitsanalyse uitgevoerd en beschreven in hoofdstuk 10. Een Markov model werd ontwikkeld met daarin de verschillende ziektestadia van patiënten met de ziekte Fabry, gebaseerd op de huidige inzichten over het beloop van de aandoening, gebruikmakend van zowel prospectieve als retrospectieve data van het Nederlandse Fabry cohort. Het natuurlijk (onbehandelde) ziektebeloop werd op deze wijze vergeleken met het beloop gedurende ERT. Hierbij werden zowel de utiliteiten als de kosten meegenomen. De primaire uitkomstmaten waren de kosten per jaar zonder eindorgaan schade en de kosten per quality adjusted life year (QALY). In symptomatische patiënten had ERT een beperkt effect op de kwaliteit van leven en een beperkt effect op het reduceren van eindorgaan complicaties. Daardoor waren de kosten per jaar zonder eindorgaan schade en de kosten per QALY zeer hoog ( 2.9 miljoen- 3.8 miljoen verdisconteerd en 5.5-7.5 miljoen niet verdisconteerd). Hoofdstuk 11 betreft een meta-analyse en systematische beschouwing waarin het ziektebeloop gedurende behandeling met ERT is vergeleken met het natuurlijk beloop. Ziekteprogressie werd niet alleen vastgesteld bij patiënten met een al vergevorderd stadium van de ziekte, maar ook bij patiënten met nog weinig symptomen. Afname van de
240 Addendum nierfunctie gedurende ERT was bij vrouwen en mannen vergelijkbaar met onbehandelde patiënten daar waar de GFR>60 ml/min/1.73 m 2 bedroeg. LVmassa in mannen nam toe gedurende ERT, maar in mindere mate ten opzichte van onbehandelde patiënten. Bij vrouwen nam de linker ventrikel massa af of bleef deze stabiel. In het geval van witte stofafwijkingen en ernstige complicaties waren er te weinig gegevens om een metaanalyse te kunnen uit voeren. Concluderend is ERT in combinatie met ondersteunende maatregelen en co-medicatie zoals angiotensin-converting-enzyme-remmers en angiotensine-2-blockers effectief in afname van LVmassa tot op zekere hoogte, maar progressie van nierfunctieachteruitgang kan niet worden voorkomen. In hoofdstuk 12 worden de inzichten uit de verschillende hoofdstukken bediscussieerd, gerelateerd aan de meest recente bevindingen uit de literatuur. Tot slot worden in dat hoofdstuk ook aanbevelingen gedaan voor verder onderzoek.