UvA-DARE (Digital Academic Repository) Clinical and inflammatory markers in asthma and COPD phenotyping de Nijs, S.B. Link to publication Citation for published version (APA): de Nijs, S. B. (). Clinical and inflammatory markers in asthma and COPD phenotyping General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel, WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: jan.
IMAGE
Hoofdstuk (Chapter ) Nederlandse samenvatting (Summary in Dutch)
Nederlandse samenvatting Samenvatting Wat is astma en wat is COPD? Astma is een aandoening waarbij de luchtwegen chronisch ontstoken zijn. De aandoening komt vaak voor en men schat dat wereldwijd meer dan 0 miljoen mensen hieraan lijden. Astma komt voor bij mensen van alle leeftijden en kan variëren van mild tot zeer ernstig. Patiënten met deze aandoening hebben last van een wisselende vernauwing van de luchtwegen die zich uit in aanvallen van kortademigheid met hoesten en piepende ademhaling. Astma kan gepaard gaan met allergieën voor bijvoorbeeld huisstofmijt, pollen of dieren. Andere prikkels waarop de luchtwegen kunnen reageren zijn koude lucht, inspanning of rook. De precieze oorzaak van het ontstaan van astma is nog onbekend, maar in veel gevallen is er sprake van een erfelijke aanleg. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), in het Nederlands chronisch obstructieve longziekten, omvat de ziektebeelden chronische bronchitis en longemfyseem. Chronische bronchitis wordt gekenmerkt door klachten van chronisch hoesten en sputum opgeven. Bij longemfyseem is er verlies van longweefsel door destructie van longblaasjes, in de volksmond ook wel rek uit de longen genoemd. Geschat wordt dat wereldwijd miljoen mensen een matig tot zeer ernstige vorm van deze ziekten hebben. De meeste COPD-patiënten hebben klachten van kortademigheid, productieve hoest, piepende ademhaling en/of gevoeligheid van de luchtwegen voor bepaalde prikkels als rook, mist en kou (bronchiale hyperreactiviteit). De belangrijkste oorzaak van COPD is roken en daarom komt deze ziekte alleen voor bij volwassenen. Het langdurig inademen van sigarettenrook heeft een irriterend effect op de luchtwegen waardoor een chronische ontsteking van het slijmvlies van de luchtwegen ontstaat. Heterogeniteit Astma en COPD zijn beide heterogene aandoeningen met betrekking tot klinische presentatie, longfunctieafwijkingen, pathologische veranderingen die in de longen worden gezien en reactie op behandeling. Verschillende uitingsvormen van deze ziekten, ook wel fenotypen genoemd, kunnen worden onderscheiden. Waarschijnlijk spelen verschillende mechanismen een rol in de ontwikkeling, klinische presentatie en het beloop van beide ziekten. Het in kaart brengen van deze fenotypen biedt mogelijkheden voor een gerichte behandeling van subgroepen patiënten met astma en COPD. Doel van dit proefschrift In de studies beschreven in het eerste deel van dit proefschrift worden patiënten die op volwassen leeftijd voor het eerst astma hebben gekregen, het zogenaamde laat astma fenotype, uitgebreid in kaart gebracht. Dit is gedaan door middel van het afnemen van Hoofdstuk
Hoofdstuk gerichte vragenlijsten, laboratoriumonderzoek, longfunctiemetingen, CT-scan van de voorhoofdsholten en een kijkonderzoek in de neus ter beoordeling van het neusslijmvlies. Bovendien wordt door middel van multivariate statistische methoden onderzocht of verschillende fenotypen van laat astma zijn te identificeren. Het tweede deel richt zich op nieuwe diagnostische methoden om het fenotype van astma en COPD op basis van luchtwegontsteking vast te stellen. Laat astma Bij patiënten met astma kunnen op basis van de leeftijd waarop de ziekte ontstaat twee fenotypen worden onderscheiden. Het eerste fenotype is astma dat ontstaat op kinderleeftijd, ook wel vroeg astma genoemd. Over dit astmafenotype is veel bekend. Echter, er is ook een groep patiënten die op volwassen leeftijd voor het eerst klachten krijgt, het zogenaamde laat astma fenotype. Over dit tweede fenotype is nog maar weinig bekend. Hoofdstuk is gewijd aan een literatuurstudie waarin de verschillen tussen vroeg astma en laat astma zijn onderzocht en beschrijft wat bekend is over laat astma. Uit deze literatuurstudie kunnen we concluderen dat vroeg astma goed onderzocht is en daardoor weten we dat deze vorm van astma vaak binnen families voorkomt, samengaat met allergie en goed te behandelen is met medicijnen. In tegenstelling tot vroeg astma is nog maar weinig onderzoek gedaan naar laat astma. De enkele studies die zijn gedaan naar laat astma tonen aan dat deze vorm van astma al ernstiger is bij het stellen van de diagnose, minder goede reacties geeft op de bestaande medicijnen en vaker een blijvende vernauwing van de luchtwegen geeft ten opzichte van vroeg astma. Verder bestaan aanwijzingen dat zelfs patiënten die nog niet zo lang laat astma hebben al een vernauwing van de luchtwegen hebben. De mogelijkheid bestaat dat in een vroeg stadium van laat astma al snel een achteruitgang in longfunctie optreedt. We kunnen hieruit concluderen dat het laat astma fenotype vaker leidt tot een ernstigere vorm van astma. Cluster analyse Om de complexiteit van laat astma in beeld te krijgen is in hoofdstuk en door middel van multivariate statistische methoden onderzocht of verschillende fenotypen van laat astma zijn te identificeren. In hoofdstuk is onderzocht of verschillende fenotypen van laat astma kunnen worden onderscheiden bij patiënten met langdurig (gemiddeld jaar) laat astma. In deze groep patiënten konden we drie fenotypen onderscheiden. De eerste groep bestaat uit patiënten met ernstig astma en weinig luchtwegontsteking, maar wel overgewicht. De tweede groep heeft veel luchtwegontsteking en een slechte longfunctie. De derde groep wordt gekenmerkt door mild astma. Deze resultaten laten zien dat de fenotypen
Nederlandse samenvatting van astma zeer divers zijn, verschillende onderliggende ziektemechanismen hebben en uiteenlopende behandelingen behoeven. In hoofdstuk tonen we aan dat al in een vroege fase van laat asthma drie fenotypen kunnen worden onderscheiden waarvan twee met een ernstigere vorm van astma. De eerste en grootste groep patiënten wordt gekenmerkt door mild astma. Van de patiënten met een ernstigere vorm van astma heeft één groep veel astmagerelateerde klachten, maar daarbij wel een normale longfunctie. De andere groep heeft een slechtere longfunctie dan de twee andere fenotypen. Verder komt bij deze beide ernstigere astmafenotypen chronische ontsteking van de slijmvliezen van de neus en neusbijholten veelvuldig voor. Dit betekent mogelijk dat patiënten met een beginnend ernstig astma al in een vroeg stadium kunnen worden geïdentificeerd. Deze specifieke groep patiënten zou misschien beter begeleid en agressiever moeten worden behandeld om te voorkomen dat de ziekte nog ernstiger wordt. Verder zien we dat de fenotypen in een verder gevorderd stadium van de ziekte niet dezelfde zijn als in een vroeg stadium. Dit suggereert dat laat astma fenotypen kunnen veranderen naarmate het ziektebeeld zich langer manifesteert. Chronische rhinosinusitis Bij patiënten met ernstig astma is een groep die wordt gekenmerkt door een specifiek ontstekingsproces in de luchtwegen, het zogenaamde eosinofiele fenotype. Bij deze patiënten komen chronische ontsteking van de slijmvliezen van de neus en neusbijholten (chronische rhinosinusitis) en neusslijmvlieszakken (neuspoliepen) veelvuldig voor. In hoofdstuk laten we zien dat laat astma zich al in een vroeg stadium niet alleen beperkt tot de luchtwegen, maar dat er ook een directe relatie bestaat met ontstekingscellen in de slijmvliezen van de neus en neusbijholtes. Hieruit kunnen we concluderen dat chronische rhinosinusitis en neuspoliepen in een vroeg stadium van laat astma al zijn geassocieerd met het eosinofiele astmafenotype. Verder kwam chronische ontsteking van de neusbijholten veelvuldig voor terwijl patiënten hiervoor niet werden behandeld. Nieuwe diagnostische testen bij patienten met astma en COPD Meerdere studies hebben aangetoond dat het periodiek volgen en behandelen van patiënten met astma en COPD op basis van een specifiek ontstekingsprofiel in de luchtwegen het meest effectief is. Astma- en COPD-patiënten met een eosinofiele luchtwegontsteking zijn beter te behandelen met ontstekingsremmende inhalatiemedicatie en dit resulteert in minder aanvallen van kortademigheid, ook wel exacerbaties genoemd. In de praktijk wordt dit echter zelden gedaan aangezien hiervoor het bewerkelijke, en voor de patiënt Hoofdstuk
Hoofdstuk vaak belastende, sputumonderzoek moet worden uitgevoerd. Eenvoudigere diagnostische technieken zijn op de markt gebracht zoals het bepalen van ontstekingsmarkers in bloed, nieuwe longfunctietesten en het meten van de samenstelling van de uitademingslucht. De bruikbaarheid van deze testen wordt in het tweede deel van dit proefschrift onderzocht. Ontstekingsmarkers in bloed Hoofdstuk beschrijft de validiteit van twee ontstekingsmarkers in bloed (eosinofielen en periostin) en een ontstekingsmarker in uitademingslucht (FeNO). We hebben daarvoor het uit eerdere studies verkregen diagnostisch model getest in een groep van patiënten met mild tot matig ernstig astma en patiënten met een ernstigere vorm van astma. Dit resulteerde in een diagnostische betrouwbaarheid van % voor eosinofielen in bloed en % voor FeNO in de groep van patiënten met mild tot matig ernstig astma. Verdere validatie van deze bevindingen in de groep patiënten met een ernstigere vorm van astma liet voor eosinofielen gemeten in bloed een vergelijkbare diagnostische betrouwbaarheid zien. Zowel in de groep patiënten met een milde tot matig ernstige vorm van astma als in de groep patiënten met ernstiger astma had het meten van periostin in bloed geen diagnostische meerwaarde. Dit suggereert dat het meten van eosinofielen in bloed, wat snel en eenvoudig kan gebeuren, kan worden gebruikt om astmapatiënten periodiek te volgen. Provocatietesten De mannitol provocatietest is een nieuwe diagnostische test om aan te tonen of iemand gevoelige luchtwegen heeft. Deze luchtweggevoeligheid kan worden veroorzaakt door een ontsteking in de luchtwegen. Gedurende de mannitol provocatietest inhaleert de patiënt een oplopende dosis mannitol, waarbij na iedere geïnhaleerde dosis de longfunctie wordt gemeten. Bij mensen die inderdaad gevoelige luchtwegen hebben prikkelt het inhaleren van mannitol de luchtwegen en zal de longfunctie tijdens de test afnemen. In hoofdstuk hebben we bestudeerd of mannitol kan worden gebruikt om een specifiek ontstekingsproces in de luchtwegen, het eosinofiele fenotype, aan te tonen bij patiënten met een milde tot matig ernstige vorm van COPD. In deze studie tonen we aan dat patiënten met het eosinofiele fenotype van COPD een verhoogde luchtweggevoeligheid voor geïnhaleerd mannitol hebben. De mannitol provocatietest kan mogelijk worden gebruikt om op een snelle manier dit fenotype van COPD vast te stellen. Deze test zou mogelijk ook kunnen worden gebruikt om patiënten periodiek te volgen en de ontstekingsremmende inhalatiemedicatie aan te passen. Ademanalyse Moleculaire ademanalyse, kortweg breathomics genoemd, is een nieuwe methode om longziekten te diagnostiseren. Breathomics meet het totale patroon van de adem en kan
Nederlandse samenvatting in één enkele meting worden vastgesteld met behulp van elektronische neuzen (enoses) en gaschromatografie-massaspectrometrie (GC-MS). In hoofdstuk hebben wij de relatie tussen het uitgeademde signaal en luchtwegontsteking bij licht tot matig ernstig COPD bestudeerd. In deze studie is aangetoond dat enose- en GC-MS-profielen enerzijds en individuele moleculen en indicatoren van ontsteking in sputum anderzijds sterk aan elkaar gerelateerd zijn. Dit suggereert dat ademtesten kunnen worden gebruikt om op een snelle en niet-belastende manier een beeld te krijgen van luchtwegontsteking bij COPD. In de toekomst zou dit de ideale techniek kunnen worden bij het volgen van deze aandoening in de tijd. Conclusies Bij patiënten die langdurig (gemiddeld jaar) laat astma hebben zijn drie fenotypen te onderscheiden, waarvan twee met ernstig astma (hoofdstuk ). Deze resultaten laten zien dat de fenotypen van langdurig laat astma zeer divers zijn, verschillende onderliggende ziektemechanismen hebben en uiteenlopende behandelingen behoeven. Al binnen één jaar na het stellen van de diagnose laat astma kunnen drie fenotypen worden onderscheiden, waarvan twee met een beginnende vorm van ernstig astma (hoofdstuk ). Dit suggereert dat patiënten met een beginnend ernstig astma al in een vroeg stadium kunnen worden geïdentificeerd. In een vroeg stadium van laat astma beperkt de aandoening zich niet alleen tot de luchtwegen, maar is er een directe relatie met ontstekingscellen in de slijmvliezen van de neus en neusbijholtes (hoofdstuk ). Dit suggereert dat aandoeningen van de neus en neusbijholten in een vroeg stadium van laat astma al geassocieerd zijn met een ernstiger astma fenotype. Eosinofiele ontstekingscellen gemeten in bloed kunnen bij patiënten met mild tot ernstig astma de aanwezigheid van eosinofiele ontstekingscellen in sputum voorspellen met een diagnostische betrouwbaarheid van % (hoofdstuk ). Dit suggereert dat het meten van eosinofielen in bloed, wat snel en eenvoudig kan gebeuren, kan worden gebruikt om astmapatiënten periodiek te volgen. Nieuwe technieken om fenotypen van COPD te onderscheiden zijn de bepaling van luchtweggevoeligheid voor geïnhaleerd mannitol en van markers van luchtwegontsteking in uitademingslucht. Deze bepalingen blijken sterk gerelateerd te zijn aan markers van luchtwegontsteking in sputum (hoofdstuk en ). Dit suggereert dat zowel de mannitol provocatietest als ademanalyse gebruikt kunnen worden om op een snelle manier een beeld te krijgen van luchtwegontsteking bij patiënten met COPD. Hoofdstuk