UvA-DARE (Digital Academic Repository) Towards new measures of inflammation in spondyloarthritis Turina, Maureen Link to publication Citation for published version (APA): Turina, M. C. (2016). Towards new measures of inflammation in spondyloarthritis General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please send a message to: UBAcoach http://uba.uva.nl/contact/ubacoach-nl.html, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 07 jan. 2017
APPENDICES Nederlandse samenvatting Dankwoord PhD portfolio Curriculum vitae List of publications
134 APPENDICES
NEDERLANDSE SAMENVATTING Spondyloartritis (SpA) is een frequent voorkomende vorm van chronische gewrichtsontsteking die zowel het axiale skelet (sacro-iliacaal gewrichten en de wervelkolom) als de perifere gewrichten (met name oligoartritis [1-5 gewrichten] van de grote gewrichten zoals knieën en enkels) aantast. Axiale SpA kenmerkt zich door ontstekingsachtige rugpijn. Deze rugpijn uit zich door pijn in rust, verbetering bij beweging, nachtelijke pijn en ochtendstijfheid. Het proces van spinale ontsteking verloopt gelijktijdig met pathologische botnieuwvorming, die op zijn beurt kan leiden tot totale verbening van de sacro-iliacaal (SI-)gewrichten en de wervelkolom. Het prototype van axiale SpA is spondylitis ankylopoietica, ook wel de ziekte van Bechterew genoemd. Perifere SpA symptomen bestaan uit pijnlijke, warme, stijve en gezwollen gewrichten, en uit enthesitis (ontsteking ter hoogte van een peesaanhechting) en/of dactylitis (ontsteking van een gehele vinger [ worstvinger ] of teen [ worstteen ]). Bij deze vorm van SpA kan zowel botdestructie als pathologische botnieuwvorming worden gezien. Het prototype van perifere SpA is artritis psoriatica. Daarnaast kunnen extraarticulaire manifestaties voorkomen zoals ontstekingen van de ogen (uveitis anterior), de darmen (inflammatoire darmziekten [IBD]: de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) en van de huid (psoriasis). De behandeling van SpA in zijn algemeenheid is momenteel nog tamelijk beperkt: patiënten met axiale SpA worden behandeld met non-steroidal antinflammatory drugs (NSAIDs) en (bij onvoldoende effect) met tumor necrosis factor (TNF)-alpha-remmers. Patiënten met perifere SpA kunnen worden behandeld met NSAIDs, maar ook met disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) en (bij onvoldoende effect) met TNF-remmers. Bij beide vormen van SpA hebben de huidige behandelingen goed effect op de symptomen en remmen zij bij perifere SpA ook botdestructie. Bij axiale SpA wordt het proces van botnieuwvorming echter niet geremd door de huidige medicatie. Dit proefschrift In dit proefschrift trachten wij vier belangrijke vragen te beantwoorden over de diagnose, behandeling en de uitkomst van SpA: 1) diagnose: kunnen we (bio-)markers identificeren die bijdragen aan het diagnosticeren van SpA in de vroege (klinische en subklinische) fase van de ziekte? Het is belangrijk de periode tussen het ontstaan van symptomen en het diagnosticeren (de zogenaamde diagnostic delay ) van axiale SpA, die gemiddeld 5 tot 10 jaar duurt, te verkorten. 2) Respons op behandeling: kunnen we serum biomarkers identificeren voor het voorspellen van respons op nieuwe therapieën in kleinschalige, kortdurende proof-of-concept (PoC) klinische trials? 3) Respons op behandeling: kunnen we uitkomstmaten valideren voor het voorspellen van respons op therapie in perifere SpA? Deze vragen zijn van belang vanwege de beperkte therapeutische mogelijkheden bij SpA. 4) Prognose: kunnen we biomarkers identificeren die voorspellend zijn voor de progressie van 135
structurele schade in de wervelkolom in axiale SpA? De pathologische botnieuwvorming in axiale SpA komt slechts bij een minderheid van de patiënten voor en het lijkt belangrijk deze groep van tevoren te kunnen identificeren. In dit proefschrift brengen wij de klinische en biologische markers in kaart om te trachten deze vragen te beantwoorden. HET VROEGTIJDIG STELLEN VAN EEN DIAGNOSE SPA Het vroegtijdig stellen van een diagnose is van belang omdat dan een tijdige behandeling kan worden gestart en omdat bekend is dat de behandeling in een late fase van de ziekte de botnieuwvorming niet remt. Er zijn enkele inflammatoire biomarkers in het serum bekend die mogelijk informatief zijn met betrekking tot SpA, namelijk c-reactief proteïne (CRP), bezinking (BSE) en calprotectine, een heterodimeer bestaande uit S100A8 en A9. In hoofdstuk 3 hebben wij deze drie markers getest in een cohort van patiënten met rugpijn met een duur tussen de 3 maanden en 2 jaar, maar ontstaan is voor het 45e levensjaar (SPondyloarthritis Caught Early [SPACE] cohort). Er werden echter geen belangrijke verschillen aangetoond tussen vroege axiale SpA patiënten (n=119) en controle rugpijn patiënten (n=191). Hieruit kan worden geconcludeerd dat deze markers niet zinvol zijn voor vroegdiagnostiek in SpA. Om deze reden hebben we in hoofdstuk 2 bestudeerd welke biomarkers mogelijk bijdragend zijn bij aan SpA gerelateerde ziekten, namelijk psoriasis en IBD. Uit deze review blijkt dat humaan bèta defensin-2 (hbd-2) en lipocaline-2 bijdragend zouden kunnen zijn, vooral vanuit een pathofysiologisch oogpunt. HBD-2 en lipocaline-2 behoren tot de groep van antimicrobiële peptiden en zijn interessant bij SpA omdat beide peptiden worden gestuurd door interleukine (IL)-17. Uit eerder onderzoek in SpA is gebleken dat het cytokine IL-17 (vanuit de IL-23/IL-17 as) een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van SpA. In hoofdstuk 3 hebben wij vervolgens onderzocht of er verschillen zijn in de hbd- 2 en lipocaline-2 serumwaardes tussen spondylitis ankylopoetica patiënten en gezonde individuen. Tevens hebben we bekeken of er verschillen zijn in de serumwaardes van IL-27 tussen deze twee groepen, aangezien dit was gerapporteerd in één andere studie. Geen van de drie biomarkers bleek te zijn verhoogd in ons cohort van spondylitis ankylopoetica patiënten in vergelijking met de gezonde individuen. Vanwege deze negatieve resultaten hebben we de experimenten niet meer herhaald in het SPACE cohort met vroege axiale SpA en controle patiënten. Concluderend kunnen we stellen dat we met gebruik van de bovengenoemde biomarkers voor ontsteking een diagnose van SpA niet kunnen vervroegen. 136 APPENDICES
Inceptie-cohorten De inceptie-cohorten vormen een belangrijk onderdeel in het identificeren van klinische, radiologische en biologische markers om SpA in een vroege fase te kunnen opsporen. Een inceptie-cohort is een cohort bestaande uit een groep van individuen met één of meer kenmerken die worden verzameld en vervolgd, bijvoorbeeld om te onderzoeken of zij een bepaalde ziekte ontwikkelen. Wij hebben in hoofdstuk 4 een inceptie-cohort Pre- SpA opgezet met op het eerste gezicht gezonde eerstegraads familieleden van HLA-B27 positieve spondylitis ankylopoetica patiënten (dit betekent: geen gediagnosticeerde SpA en geen klachten van het bewegingsapparaat waarvoor ze onder behandeling zijn bij huisarts of reumatoloog). Deze groep is gekozen omdat bekend was dat zij een verhoogd risico (12% versus 0,5-1,5% in de gewone populatie) hebben op het ontwikkelen van SpA. De familieleden tussen de 18-40 jaar zullen 5 jaar worden opgevolgd om te evalueren wie uiteindelijk SpA zal ontwikkelen. Deze leeftijdscategorie is gekozen omdat SpA zich voornamelijk manifesteert tussen het 20 en 40e levensjaar. Bij een analyse van de baseline visites van de eerste 51 deelnemers bleek dat 17 (33%) familieleden al konden worden geclassificeerd als hebbende SpA volgens de ASAS axiale SpA en/of de European Spondylarthropathy Study Group (ESSG) criteria. Alhoewel niet alle geclassificeerde deelnemers daadwerkelijk een klinische diagnose zullen hebben (of krijgen), lijkt een aanzienlijk deel van de gezonde eerstegraads familieleden van SpA patiënten toch al klinische manifestaties van SpA hebben die in dit stadium echter nog geen aanleiding waren geweest om een arts te bezoeken, dan wel niet waren herkend horend bij SpA in de praktijk. Vooralsnog zijn er in elk geval geen biologische markers (CRP, BSE, calprotectine) gevonden die zo n diagnose kunnen voorspellen. Van de 38 eerstegraads familieleden die niet met SpA geclassificeerd werden, bleek er bij 6 (16%) familieleden tóch sprake te zijn van ontstekingslaesies op de MRI van de SI-gewrichten. Inclusie van meer deelnemers en het langdurig opvolgen van de familieleden zal uitwijzen wie uiteindelijk klinisch manifest SpA zal ontwikkelen. Bovendien kan er dan onderzocht worden of bepaalde markers voorspellend zijn voor het ontwikkelen van SpA. Het Pre-SpA cohort heeft nu reeds een substantieel aantal individuen kunnen classificeren die SpA in de vroege fase van de ziekte zouden kunnen hebben. Na een langere follow-up zal blijken welke klinische, radiologische en biologische markers zouden kunnen bijdragen aan het verkorten van de diagnostic delay. HET VOORSPELLEN VAN DE RESPONS OP BEHANDELING De verschijnselen van SpA kunnen bij een deel van de patiënten goed worden onderdrukt met de huidige medicatie, namelijk NSAIDs en TNF remmers. Maar er zijn een aantal 137
beperkingen. Allereerst reageert 40% van de patiënten onvoldoende goed op de ingestelde therapie. Ten tweede kunnen sommige patiënten niet starten in verband met bestaande contra-indicaties of moeten zij na de start alsnog (snel) de behandeling staken in verband met bijwerkingen. Ten derde wordt het proces van botnieuwvorming niet geremd. En ten slotte kan remissie op lange termijn vaak niet worden bereikt: de ziekte vlamt meestal weer op binnen enkele maanden na het staken van TNF blokkade. Anders geformuleerd: de huidige therapieën zijn effectief, maar mede gezien bovengenoemde nadelen, is het belangrijk om nieuwe behandelingen te ontwikkelen. Het is medisch-ethisch niet verantwoord om gedurende langere tijd en op grote schaal patiënten aan klinische trials te laten deelnemen met een gerede kans op een niet-werkende (experimentele) behandeling (of placebo) terwijl er al bewezen effectieve behandelingen bestaan. Een mogelijke oplossing hiervoor is de strategie met de PoC trials, waarbij relatief kort na de start van de behandeling kan worden onderscheiden of een nieuwe behandeling mogelijk effectief zal zijn, dan wel waarschijnlijk ineffectief. PoC trials zijn klinische trials van korte duur met een kleine groepsgrootte. Bij een gunstige uitkomst kunnen grotere fase 2b/fase 3 klinische trials worden gestart voor verdere bewijsvoering. In hoofdstuk 5 hebben we gekeken naar vroege veranderingen in serum biomarkers vóór en na de start van TNF remmers bij SpA patiënten. Hiervoor zijn een aantal biomarkers geselecteerd, namelijk hoog-sensitief (hs-)crp, interleukine-6, pentraxine-3, alpha-2- macroglobuline, matrix metalloproteinase-3 [MMP-3], calprotectine en vascular endothelial growth factor [VEGF]). De biomarker serumwaardes zijn gemeten in 3 onafhankelijke SpA cohorten ten tijde van baseline (t=0) en kort na start van behandeling (t=2 of t=4 weken). Gekeken werd bijvoorbeeld of er snelle dalingen (in 2-4 weken tijd) te zien waren in de bloedwaardes in de effectieve groep die niet optraden in de placebogroep. Uit deze analyses bleek dat alleen calprotectine en hs-crp veranderden tijdens het gebruik van TNF remmers en stabiel bleven in de placebogroep. Vergelijkbare resultaten werden onlangs gevonden bij een nieuw effectief medicament, namelijk secukinumab dat zorgt voor IL-17 blokkade. Dit geeft aan dat deze twee biomarkers niet enkel van potentieel nut kunnen zijn bij het monitoren van het effect van TNF remmers maar mogelijk ook bij medicamenten met een andere mechanism of action toepasbaar zijn. De gevoeligheid voor verandering van deze twee (objectieve) biomarkers bleek vergelijkbaar te zijn met die van door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI) en de ziekteactiviteit volgens de patiënt. Concluderend hebben de calprotectine en hs-crp biomarkers een hoge gevoeligheid voor verandering bij effectieve therapie op groepsniveau in kleinschalige, kortdurende PoC trials. 138 APPENDICES
HET IDENTIFICEREN VAN UITKOMSTMATEN In axiale SpA zijn er diverse uitkomstmaten en dichotome responscriteria ontwikkeld en gevalideerd om het effect van een therapie te kunnen evalueren. In perifere SpA zijn deze maten niet gevalideerd, met uitzondering van artritis psoriatica, waarbij de American College of Rheumatology (ACR) en psoriatic arthritis response criteria (PsARC) worden toegepast. Een responsmaat ontwikkeld voor perifere SpA is de set van peripheral spondyloarthritis response criteria (psparc), maar deze index was nog niet uitgebreid gevalideerd. In hoofdstuk 6 hebben we een post-hoc analyse uitgevoerd in twee placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde klinische trials met perifere SpA patiënten (n=165 en n=40), waarbij de ene helft van de patiënten de TNF remmer adalimumab ontvingen en de andere helft placebo. Diverse uitkomstmaten werden met elkaar vergeleken. De resultaten tonen dat de scores ziekteactiviteit volgens patiënt (patient global) en ziekteactiviteit volgens de dokter (physician global), globale uitkomstmaten voor meerdere ziektebeelden, alsook de BASDAI en de Ankylosing spondylitis disease activity score (ASDAS) indices (gevalideerd voor spondylitis ankylopoietica en toegepast bij axiale SpA), de best discriminerende uitkomstmaten zijn voor klinische trials in perifere SpA. De beste presterende responscriteria zijn de PsPARC en de ACR. Concluderend hebben de ziekteactiviteit volgens patiënt en volgens dokter, de BASDAI en de ASDAS goede discriminatoire eigenschappen voor het gebruik in klinische trials bij patiënten met perifere SpA. Omdat deze uitkomstmaten natuurlijk in eerste instantie zijn ontwikkeld voor axiale SpA (probleem met face validity ) dienen in de toekomst indices te worden ontwikkeld die meer gericht zijn op symptomen en verschijnselen van perifere SpA. Van de geteste dichotome uitkomstmaten zijn PSpARC en ACR het beste in het discrimineren tussen een succesvolle en niet succesvolle behandeling. HET VOORSPELLEN VAN STRUCTURELE SCHADE Structurele schade bij SpA wordt enerzijds gekenmerkt door botdestructie en anderzijds door botnieuwvorming. Botdestructie kan goed worden geremd met TNF blokkade bij perifere SpA (artritis psoriatica). Maar TNF blokkade is niet geschikt om botnieuwvorming bij axiale SpA te remmen. Botnieuwvorming bij axiale SpA kan leiden tot volledige ankylosering van de wervellichamen. Ankylosering leidt tot vermindering van de mobiliteit en functie van de rug en vermindering van kwaliteit van leven. Het voorspellen wie botnieuwvorming en ankylose ontwikkelt, wordt van belang zodra dit proces kan worden afgeremd. Met de huidige therapieën is het nog niet mogelijk het proces af te remmen, maar er zijn aanwijzingen dat bij behandeling in een zeer vroeg ziektestadium dit wellicht wel mogelijk is. Ook zijn er veel therapieën in onderzoek en ontwikkeling, zoals IL-17 blokkade, die mogelijk 139
de botnieuwvorming kunnen remmen. Het is dus in toenemende mate van belang inzicht te krijgen in wie de meeste kans heeft op het ontwikkelen van botnieuwvorming opdat adequate behandeling kan worden gestart bij de juiste patiënten (prognostiek). Betere prognostiek leidt ook tot adequate stratificatie voor toekomstige klinische trials gericht op het remmen van botnieuwvorming. De resultaten van hoofdstuk 7 tonen dat serum calprotectine axiale progressie op röntgenfoto s van de lumbale en cervicale wervelkolom, een radiologische maat voor botnieuwvorming, kan voorspellen. Calprotectine is echter niet beter dan de veelvuldig gebruikte maat CRP, waarvan in een eerder stadium al de voorspellende waarde werd aangetoond. Concluderend hebben wij in dit proefschrift getracht bij te dragen aan de verbetering van vroegdiagnostiek van SpA en aan het voorspellen van een behandelingsrespons en het optreden van botnieuwvorming. We hebben aangetoond dat onze selectie van inflammatoire biomarkers in serum niet bijdragen aan de vroegdiagnostiek, maar enkele ervan mogelijk wel informatief zijn voor het signaleren van effectieve therapieën in PoC trials en voor het voorspellen van botnieuwvorming bij axiale SpA patiënten. Ten tweede hebben we uitkomstmaten gevalideerd bij perifere SpA. En ten slotte hebben wij het Pre- SpA inceptie-cohort opgezet met eerstegraads familieleden van spondylitis ankylopoetica patiënten, waarbij in een aanzienlijk deel van de patiënten SpA kon worden geclassificeerd in een vroeg stadium. 140 APPENDICES
141
PHD PORTFOLIO Name PhD student M.C. Turina PhD period September 2010 - August 2015 General courses The Academic Medical Center (AMC) World of Science 2010 0.7 ECTS Basiscursus Regelgeving en Organisatie Klinisch onderzoekers (BROK) AMC 2011 0.9 ECTS Practical Biostatistics AMC 2011 1.1 ECTS Scientific Writing in English for Publication AMC 2012 1.5 ECTS Clinical Epidemiology AMC 2013 0.6 ECTS Career Development AMC 2015 0.6 ECTS Specific courses Federation of Clinical Immunology Societies (FOCIS) Advance Course in 2011 1.0 ECTS Basic Clinical Immunology, Scottsdale, USA American College of Rheumatology (ACR) Basic research pre-conference: 2011 0.5 ECTS bone pathophysiology in inflammatory and rheumatic disorders, Chicago, USA School of Translational Immunology, the European network for Translational 2012 0.7 ECTS Immunology Research and Education (ENTIRE), Belgrade, Serbia Postgraduate course Advanced Immunology AMC/VUmc/Sanquin 2012 2.9 ECTS Epidemiology Course of European League Against Rheumatism (EULAR), Berlin, Germany 2013 0.5 ECTS Seminars and workshops Course Snel lezen Tijdwinst.com 2011 0.2 ECTS Course Time Management Tijdwinst.com 2011 0.2 ECTS Course Mind mapping Tijdwinst.com 2011 2.2 ECTS Course Presence and presentation, MGI coaching 2011 0.2 ECTS Weekly department research seminars AMC 2010-2015 12 ECTS Weekly department clinical education AMC 2010-2013 8 ECTS Lecturing Spondyloarthritis preceptorship for Novartis 2012 0.5 ECTS Rheumatology introduction course for third year medical students 2012 0.2 ECTS Presentations Serum biomarkers to predict clinical response in proof-of-concept trials in spondyloarthritis: European workshop on Immune-Mediated Inflammatory Diseases (ewimid), Nice, France (poster presentation) Translational Research Day Institut Pasteur, Paris, France (poster presentation) ACR/Association of Reproductive Health professionals (ARHP), Annual Scientific Meeting, Chicago, USA (poster presentation) Efficacy and safety of adalimumab for the treatment of peripheral arthritis in spondyloarthritis patients without ankylosing spondylitis or psoriatic arthritis: 2011 0.5 ECTS 2011 0.5 ECTS 2011 0.5 ECTS 147
Nederlandse vereniging voor reumatologie (NVR) Najaarsdagen, Papendal, the Netherlands (oral presentation) Baseline elevated serum levels of calprotectin as independent marker for radiographic spinal progression in ankylosing spondylitis: European Workshop for Rheumatology Research (EWRR), Prague, Czech (poster tour presentation) A psychometric analysis of outcome measures in trials of peripheral spondyloarthritis: EULAR Annual European Congress of Rheumatology, Paris, France (poster presentation) International Congress on Spondyloarthritis, Ghent, Belgium (poster presentation) Calprotectin (S100A8/A9) as serum biomarker for clinical response in proofof-concept trials in axial and peripheral spondyloarthritis: EULAR Annual European Congress of Rheumatology, Paris, France (oral presentation) International Congress on Spondyloarthritis, Ghent, Belgium (poster presentation) Clinical and imaging signs of spondyloarthritis in first-degree relatives of HLA-B27 positive ankylosing spondylitis patients: the pre-spondyloarthritis (Pre-SpA) cohort: EULAR Annual European Congress of Rheumatology, Rome, Italy (poster tour presentation) 2011 0.5 ECTS 2012 0.5 ECTS 2014 0.5 ECTS 2014 0.5 ECTS 2014 0.5 ECTS 2014 0.5 ECTS 2015 0.5 ECTS Conferences ewimid, Sitges, Spain 2010 0.75 ECTS ewimid, Nice, France 2011 0.75 ECTS Translational Research Day Institut Pasteur, Paris 2011 0.25 ECTS ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, Chicago, USA 2011 1.5 ECTS NVR Najaarsdagen, Papendal, the Netherlands 2012 0.25 ECTS EWRR Workshop, Prague, Czech 2013 0.75 ECTS EULAR Annual European Congress of Rheumatology, Madrid, Spain 2013 1.0 ECTS EULAR Annual European Congress of Rheumatology, Paris, France 2014 1.0 ECTS International congress on Spondyloarthritis, Ghent, Belgium 2014 0.75 ECTS EULAR Annual European Congress of Rheumatology, Rome, Italy 2015 1.0 ECTS 148 APPENDICES
149
LIST OF PUBLICATIONS 1 Turina MC*, Ramiro S*, Baeten DL, Mease P, Paramarta JE, Song I-H, Pangan AL, Landewé R. A psychometric analysis of outcome measures in peripheral spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2015;1 6. doi:10.1136/annrheumdis-2014-207235 *equal contributions 2 Vogelpoel LTC, Hansen IS, Rispens T, Muller FJM, van Capel TMM, Turina MC, Vos JB, Baeten DLP, Kapsenberg ML, de Jong EC, den Dunnen J. Fc gamma receptor-tlr crosstalk elicits pro-inflammatory cytokine production by human M2 macrophages. Nat Commun 2014;5:5444. doi:10.1038/ncomms6444 3 Turina MC, Yeremenko N, Paramarta JE, De Rycke L, Baeten D. Calprotectin (S100A8/9) as serum biomarker for clinical response in proof-of-concept trials in axial and peripheral spondyloarthritis. Arthritis Res Ther 2014;16:413. doi:10.1186/s13075-014-0413-4 4 Turina MC, Sieper J, Yeremenko N, Conrad K, Haibel H, Rudwaleit M, Baeten D, Poddubnyy D. Calprotectin serum level is an independent marker for radiographic spinal progression in axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2014;73:1746 8. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205506 5 Popadic D, Anegon I, Baeten D, Eibel H, Giese T, Marits P, Martinez-Caceres E, Mascart F, Nestle F, Pujol-Borrell R, Savic E, Scheibenbogen C, Seliger B, Thunberg S, Turina M, Villanova F, Winqvist O, Wikström A-C. Predictive immunomonitoring The COST ENTIRE initiative. Clin Immunol 2013;147:23 6. doi:10.1016/j.clim.2013.01.013 153