UvA-DARE (Digital Academic Repository) Childhood initiated statin therapy in familial hypercholesterolemia Avis, H.J. Link to publication Citation for published version (APA): Avis, H. J. (2013). Childhood initiated statin therapy in familial hypercholesterolemia General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please send a message to: UBAcoach http://uba.uva.nl/contact/ubacoach-nl.html, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 30 dec. 2016
NEDERLANDSe samenvatting (ook voor niet-ingewijden) Dit proefschrift, dat grotendeels bestaat uit (gepubliceerde of nog te publiceren) artikelen, gaat over de behandeling van patiënten met Familiaire Hypercholesterolemie, verder afgekort als FH. FH is een erfelijke ziekte die veel voorkomt: meer dan 1 op de 400 Nederlanders heeft FH. Als één van twee ouders FH heeft, is de kans op de ziekte bij elk van hun kinderen 50%. FH wordt veroorzaakt door een foutje (mutatie) in het erfelijk materiaal, waardoor de lever niet goed in staat is cholesterol uit het bloed te klaren. Hierdoor hebben patiënten met FH een extreem hoge concentratie cholesterol in hun bloed, ook wanneer zij er een gezonde levensstijl op na houden en dus bijvoorbeeld niet te dik zijn en voldoende bewegen. Hierbij betreft het met name het zogenaamde low-density lipoprotein cholesterol (LDL-cholesterol). Juist het LDL-cholesterol speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van slagaderverkalking en hart- en vaatziekten. Onbehandeld zal circa 85% van de mannen en 60% van de vrouwen met FH vóór de leeftijd van 65 jaar hart- en vaatziekten, zoals een hartinfarct, ontwikkelen. Gelukkig kan het cholesterolgehalte bij patiënten met FH worden verlaagd met medicijnen. Tot op heden zijn de zogenoemde statines hiervoor het meest effectief gebleken. Wij, de auteurs van de artikelen in dit proefschrift, denken dat het verstandig is vroeg met behandeling met statines te beginnen bij FH patiënten, om zo de kans op hart- en vaatziekten op latere leeftijd te verkleinen. Met vroeg bedoelen wij hier op de kinderleeftijd. Met dit proefschrift trachten wij een bijdrage te leveren aan de beantwoording van twee belangrijke vragen: leidt behandeling van kinderen met FH door middel van statines inderdaad tot minder hoge cholesterolconcentraties in het bloed en effectieve preventie van hart- en vaatziekten en, is behandeling van kinderen met statines veilig? In hoofdstuk 1, geef ik als algemene inleiding een historisch overzicht van het verband tussen verhoogde LDL-cholesterolwaarden in het bloed en het ontstaan van hart- en vaatziekten, de ziekte FH en statines. Hoofdstuk 2 gaat in op de behandeling van kinderen met cholesterolverlagende medicijnen. In hoofdstuk 3 rapporteren we een onderzoek naar mutaties in het erfelijk materiaal (genen), die het familiair voorkomen van een te hoog cholesterol verklaren. We onderzochten 269 kinderen met een te hoog cholesterolgehalte, waarbij hoog cholesterol in de familie voorkwam en er geen andere verklaring voor dit hoge cholesterol was (zoals overgewicht). Bij 255 (95%) van deze kinderen vonden we een dergelijke mutatie. In 95% van de gevallen betrof het een mutatie in het gen verantwoordelijk voor de LDL-cholesterol receptor. Deze receptor, aanwezig op levercellen, is verantwoordelijk voor het klaren van het cholesterol uit het 238
Nederlandse samenvatting bloed. Bij 5% betrof het een mutatie in het gen dat codeert voor het apolipoproteine B. Dit is een eiwit dat het LDL-cholesterol in het bloed vervoert en een belangrijke rol speelt bij opname van cholesterol door de LDL-cholesterol receptor. De belangrijkste bevinding in deze studie is dat, in tegenstelling tot wat eerdere publicaties suggereren, we in het overgrote deel van de kinderen met een familiair verhoogd cholesterol een mutatie kunnen vinden in bekende genen. Een interessante vraag voor verder onderzoek is waardoor het hoge cholesterol in het bloed wordt veroorzaakt bij de 14 kinderen bij wie we geen mutatie konden vinden. In hoofdstuk 4 brachten we de follow-up van kinderen in kaart, nadat de diagnose FH was gesteld door middel van een genetische test in het kader van een nationaal screeningsprogramma in Nederland. Van de 322 ouders die we benaderden, anderhalf jaar nadat de diagnose FH bij hun kind was gesteld, waren er 233 bereid om aan dit onderzoek mee te werken. Ze ontvingen een formulier met vragen over demografische gegevens, hart- en vaatziekten in de familie, de artsen die ze hadden bezocht en eventuele behandeling van hun kind. We kregen 207 vragenlijsten terug over FH patiënten met een gemiddelde leeftijd van 11 jaar. Negenenzeventig procent van hen had een arts bezocht nadat de diagnose FH was gesteld, en slechts 37% van hen was terechtgekomen in een kliniek waar ervaring is met de behandeling van kinderen met FH. De LDL-cholesterol concentratie in het bloed op het moment dat de diagnose FH werd gesteld en het voorkomen van hart- en vaatziekten in de familie voorspelden het al of niet bezoeken van een arts. Tweeënzestig procent van de ouders die een arts hadden bezocht met hun kind meldde leefstijl-advies te hebben gekregen en 26% van deze kinderen werd behandeld met een statine. Dit onderzoek onderstreept het belang van het implementeren, en zo veel mogelijk garanderen, van follow-up in screeningsprogramma s. Hoofdstuk 5 beschrijft een zogenoemde meta-analyse. In een meta-analyse worden de resultaten van verschillende onderzoeken naar een bepaald onderwerp samengevoegd om zo secuurdere uitkomsten te krijgen. In dit geval betrof het zes onderzoeken naar de behandeling van kinderen met FH door middel van statines, die allemaal gerandomiseerd (er werd geloot wie welke behandeling krijgt), dubbelblind (zowel dokter als patiënt weten niet welke behandeling de patiënt krijgt) en placebo-gecontroleerd (een deel van de patiënten krijgt de werkzame stof, het andere deel een uiterlijk identieke pil zonder werkzame stof (placebo)). De onderzoeken werden uitgevoerd tussen 1996 en 2005, bij in totaal 798 kinderen. De behandelduur was drie maanden tot twee jaar. De effectiviteit wat betreft het verlagen van het cholesterol van de verschillende soorten onderzochte statines bleek bij kinderen net zo groot (of klein) als bij volwassenen. Daarnaast bracht deze meta-analyse geen relevante verschillen aan het licht met betrekking tot de veiligheid van deze middelen, zoals invloed op puberteitsontwikkeling of spier- of lever toxiciteit. Behandeling van kinderen met statines lijkt dus veilig, in ieder geval op korte 239
termijn. Natuurlijk is er onderzoek naar de veiligheid op langere termijn nodig. In hoofdstuk 6 beschrijven we een onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van behandeling van 177 kinderen met FH door middel van rosuvastatine, de meest krachtige statine die ten tijde van het onderzoek beschikbaar was. De eerste periode van de studie duurde drie maanden en was gerandomiseerd, dubbelblind en placebo-gecontroleerd. Hierna werden de deelnemers nog negen maanden in studieverband behandeld met rosuvastatine, waarbij gestreefd werd naar een LDL-cholesterol concentratie in het bloed onder de 2.8 mmol/l (een waarde zoals je die bij gezonde personen zou kunnen vinden). Dit lukte bij slechts 40% van de deelnemers, ondanks het feit dat het LDL-C gehalte tot 50% daalde. Er werden geen schadelijke effecten gevonden van behandeling met rosuvastatine. In hoofdstuk 7 beschrijven we het effect van rosuvastatine op een specifiek enzym dat belangrijk is in de energiehuishouding van iedere cel in het lichaam: het co-enzym Q10. Gezien het werkingsmechanisme van statines, zouden statines de productie van dit enzym kunnen remmen en daarmee de energiehuishouding in de cel kunnen verstoren. We testten of dit inderdaad het geval was door witte bloedcellen te onderzoeken. Inderdaad was de concentratie van co-enzym Q10 in deze cellen lager geworden na behandeling met rosuvastatine. Echter, de energieproductie in deze cellen was onveranderd gebleven. Blijkbaar was er bij deze patiënten toch nog voldoende van het enzym aanwezig. Of er een verband is tussen remming van het co-enzym Q10 en het optreden van bijwerkingen kunnen we op basis van dit onderzoek niet zeggen. In hoofdstuk 8 rapporteren we de resultaten van een onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van de combinatie van twee verschillende soorten cholesterolverlagers: een statine (in dit geval simvastatine) en een geneesmiddel dat de opname van cholesterol in de darm remt, genaamd ezetimibe. Deze studie bestond uit een acht maanden durende dubbelblind gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde periode, gevolgd door een vijf maanden durende periode waarin alle deelnemers de combinatie van simvastatine en ezetimibe kregen. Toevoegen van ezetimibe aan simvastatine leidde tot een significant lager LDL-cholesterol gehalte dan behandeling met simvastatine alleen (verlaging 54% versus 38%). De behandeling werd goed verdragen door de deelnemers. In hoofdstuk 9 rapporteren we de resultaten van een onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid van behandeling van kinderen met FH door middel van statines op langere termijn. We benaderden 214 FH patiënten die meer dan tien jaar geleden als kind hadden deelgenomen aan een onderzoek, en sindsdien vrijwel allemaal behandeld werden met een statine. We nodigden hen uit voor een bezoek aan onze afdeling waarbij we een van tevoren ingevulde vragenlijst doornamen, lichamelijk onderzoek uitvoerden en middels echografie de dikte van een deel van de vaatwand van de halsslagader maten (de zogenaamde intima-media dikte (IMT)). Eerder onderzoek heeft aangetoond dat de gemiddelde IMT van een groep mensen, het optreden van hart- en vaatziekten in deze 240
Nederlandse samenvatting groep voorspelt. Als controlegroep nodigden we de broers en zussen die geen FH hebben van onze patiënten uit. Zij hadden al eerder als controlegroep gefunctioneerd, waardoor we ook van hen gegevens van tien jaar geleden hadden. Meer dan 90% van deze potentiële deelnemers, met een leeftijd van 18 tot 30 jaar, was bereid mee te werken. Ondanks behandeling met statines, bleek zowel het LDL-cholesterol gehalte in het bloed, als de gemeten IMT groter bij de FH patiënten in vergelijking tot hun broers en zussen zonder FH. Echter, de mate van progressie van de vaatwanddikte was gelijk in beide groepen. De IMT nam dus niet sneller toe bij de behandelde FH patiënten, maar het verschil dat er op kinderleeftijd al was bleef aanwezig. Dit ondersteunt de hypothese dat behandeling met statines in deze groep leidt tot minder hart- en vaatziekten op latere leeftijd. De leeftijd waarop met een statine was gestart, bleek de IMT te voorspellen, wat suggereert dat eerder starten met statine therapie leidt tot een dunnere IMT en effectievere preventie van hart- en vaatziekten. In hoofdstuk 10 gaan we dieper in op het medicatiegebruik door de groep FH patiënten hierboven beschreven. Door middel van vragenlijsten inventariseerden we de mate van tolerantie van behandeling met statines en therapietrouw. Twintig procent van de deelnemers rapporteerde één of meerdere malen bijwerkingen te hebben ervaren in de afgelopen tien jaar. Het betrof met name spierklachten en zogenaamde gastro-intestinale symptomen, zoals maagklachten. Drie van de 205 patiënten (1.5%) waren met statinetherapie gestopt in verband met bijwerkingen. Ernstige bijwerkingen, zoals gegeneraliseerde ontsteking van de spieren (rhabdomyolyse), werden niet gemeld. Van de 168 patiënten die ten tijde van dit onderzoek werden behandeld met een statine, nam 79% meer dan 80% van de pillen in de laatste maand. In hoofdstuk 11 beschrijven we een voorstel voor een behandelrichtlijn voor kinderen met FH in Nederland. Dit artikel werd gepubliceerd en rondgestuurd aan alle Nederlandse kinderartsen in 2008. De voorgaande hoofdstukken hebben allemaal te maken met de diagnostiek en behandeling van kinderen met FH. De laatste twee onderzoeken, beschreven in hoofstuk 12 en 13, hebben een ander onderwerp: blootstelling aan een hoog cholesterol tijdens zwangerschap. In hoofdstuk 12 geven we een overzicht van de bestaande literatuur over de consequenties van FH tijdens zwangerschap, voor zowel de moeder als het ongeboren kind. Cholesterol verlagende medicatie wordt vrijwel altijd gestaakt tijdens zwangerschap in verband met mogelijk schadelijke effecten van deze medicatie voor het ongeboren kind. Gebaseerd op onderzoek bij zowel mensen als dieren, menen sommigen dat blootstelling aan een hoog cholesterol van de moeder tijdens zwangerschap, het proces van slagaderverkalking en het ontstaan van hart- en vaatziekten in het latere leven van nakomelingen versnelt. Aan de methodologie van deze onderzoeken zitten echter een aantal haken en ogen. Er zijn ook publicaties die deze veronderstelling tegenspreken. In hoofdstuk 13 nemen wij zelf de proef op de som. We vergeleken de IMT van nakomelingen van moeders met 241
FH (dus blootgesteld aan een hoog cholesterol voor de geboorte) en zonder FH (dus niet blootgesteld aan een hoog cholesterol voor de geboorte). Sommigen van deze nakomelingen hadden zelf ook FH, anderen niet. De resultaten van dit onderzoek ondersteunen de hypothese dat blootstelling aan een hoog cholesterol tijdens de zwangerschap leidt tot een verhoogd risico op hart- en vaatziekten later in het leven niet. De IMT en het LDL-cholesterol waren in beide groepen gelijk. In hoofdstuk 14 geef ik een samenvatting van dit proefschrift (in het Engels). Tot slot bevat hoofdstuk 15 een algemene discussie van de resultaten beschreven in dit proefschrift. Samen met al eerder gepubliceerd onderzoek vormt dit proefschrift een solide basis voor het op kinderleeftijd starten van statines bij patiënten met FH. Vervolgonderzoek zou zich kunnen richten op de veiligheid van levenslang statinegebruik, het vinden van nieuwe medicijnen die het cholesterol krachtiger kunnen verlagen, de optimale leeftijd waarop behandeling gestart moet worden en optimale behandeldoelen (LDL-cholesterol streefwaarden ) bij kinderen met FH. 242