Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol 062 1 Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol Inleiding Paracetamol is het farmacologisch actieve bestanddeel van een groot aantal vrij en op recept verkrijgbare geneesmiddelen met pijnstillende en koortsverlagende werking. Paracetamol is zeer geschikt bij allerlei vormen van acute pijn: hoofdpijn, kiespijn en dergelijke. Na inname van tabletten in de gebruikelijke therapeutische doseringen veroorzaakt paracetamol weinig bijwerkingen. Paracetamol werd in de jaren vijftig geïntroduceerd als alternatief voor het tot op heden ook nog steeds gebruikte acetylsalicylzuur, omdat het bijwerkingen van de laatste stof, waaronder maagbezwaren, mist (vandaar de gebruikelijke reclameslogan ontziet de maag voor paracetamol bevattende preparaten). In tegenstelling tot acetylsalicylzuur veroorzaakt paracetamol bij eenmalige hoge overdosering echter een mogelijk fatale leverbeschadiging. m deze reden wordt paracetamol met name in de Verenigde Staten en Groot-Brittannië wel gebruikt bij zelfmoordpogingen. Karakterisering Paracetamol is de in Europa meestal gebruikte triviale naam voor de stof N-acetyl-p-aminofenol. In de Verenigde Staten wordt de naam acetaminophen gebruikt. N-acetyl-p-aminofenol is een witte kristallijne stof die smelt bij 170 C en die oplosbaar is in water en diverse organische oplosmiddelen. Zowel in proefdieren als in de mens bezit de stof een pijnstillende en een koortsverlagende activiteit. Deze farmacologische werking wordt waarschijnlijk veroorzaakt door remming van een hormoonsynthetiserend enzymsysteem (het prostaglandinesynthetase) in de hersenen door paracetamol.
062 2 Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol Paracetamol wordt in circa 25 pijnstillende preparaten onder een merknaam en in een onbekend aantal merkloze produkten verwerkt, meestal in hoeveelheden van 250 tot 500 mg per tablet voor volwassenen en 60-100 mg per tablet voor kinderen. Maximaal mogen 5 à 6 tabletten van vrij verkrijgbare paracetamol bevattende preparaten verspreid over de dag worden ingenomen voor een therapeutisch effect. nder toezicht van een arts kan een hogere dosering (tot 4 gram per etmaal) veilig worden toegepast. Na inname van een tablet wordt paracetamol snel opgenomen vanuit het maag-darmkanaal en het bereikt bij volwassenen een maximale concentratie in het bloed na 30 tot 50 minuten. De stof is na ongeveer 7 tot 10 uur uit het lichaam verwijderd. Dit geschiedt voornamelijk door biochemische omzetting (biotransformatie) van de stof in de lever tot farmacologisch inactieve metabolieten zoals sulfaat- en glucuronide conjugaten (figuur 1). Het pijnstillend en koortsverlagend effect van een 500 mg tablet paracetamol houdt ongeveer 3 tot 6 uur aan. Toxiciteit Een eenmalige overdosis van paracetamol veroorzaakt in de mens voornamelijk beschadiging van de lever door het afsterven van levercellen (levernecrose) tussen 24 tot 72 uur na inname. Naast levernecrose is bij circa 5% van een aantal nader onderzochte overdosispatiënten ook beschadiging van de nier geconstateerd. Uit zeer veel onderzoek in proefdieren en bij de mens blijkt dat eenmalig en ook chronisch gebruik van paracetamol in de voor pijnstilling voorgeschreven doseringen geen gevaar voor leverbeschadiging oplevert. Sinds de eerste rapportage van een door paracetamol veroorzaakte fatale leverbeschadiging bij de mens (1966), is er veel onderzoek uitgevoerd naar het mechanisme dat ten grondslag ligt aan deze leverbeschadiging na overdosering. Uit onderzoek in proefdieren en op basis van de gegevens van overdosispatiënten (dat zijn personen die na een overdosis paracetamol ziekte-verschijnselen vertonen) is onder andere duidelijk geworden dat niet paracetamol zelf, maar een in de lever gevormd produkt (een metaboliet) van een biochemische omzetting de levertoxiciteit veroorzaakt. Verder is er op basis van
Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol 062 3 0869-068 HN C HN C HN C 42% 52% -C 6 H 9 6 H -S 3 H glucuronide conjugaat paracetamol N-acetyl-parabenzochinonimine sulfaatconjugaat 4% Cytochroom P-450 systeem HN C H C H SG glutathionconjugaat LEVER BESCHADIGING Figuur1. Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol in de lever. nder invloed van enzymen in de lever wordt paracetamol omgezet in afbraakprodukten, die gemakkelijker via de urine uit het lichaam verwijderd kunnen worden. dergelijk mechanistisch onderzoek een specifieke therapie ontwikkeld die in de kliniek bij overdosispatiënten succesvol wordt toegepast. Mechanisme van levertoxiciteit Het mechanisme van het ontstaan van levertoxiciteit na een overdosering met paracetamol is intensief bestudeerd. Het ontstaan van leverbeschadiging blijkt afhankelijk te zijn van de biotransformatie van de stof; er is aangetoond dat niet paracetamol zelf maar een reactieve metaboliet hiervan de levertoxiciteit veroorzaakt. Na therapeutische doseringen wordt paracetamol in de lever omgezet in
062 4 Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol niet-toxische sulfaat- en glucuronzure conjugaten (respectievelijk 52% en 42% van de toegediende dosis). Een klein gedeelte van de dosis (ongeveer 4%) wordt omgezet in een toxische metaboliet, vermoedelijk het N-acetyl-p-benzochinon-imine. Deze metaboliet wordt normaliter effectief ontgift door een reactie met de thiolgroep van het in de levercellen in hoge concentratie aanwezige tripeptide glutathion (aminozuurvolgorde: γ-glu-cys-gly) tot een glutathionconjugaat. Bij overdosering raken de sulfaat- en glucuronide-afbraakroutes echter verzadigd en treedt er een dermate extensieve vorming van de toxische metaboliet op dat het beschermende glutathion in de levercel verbruikt wordt. nder deze omstandigheden bindt de reactieve metaboliet covalent aan thiolgroepen van eiwitten in de levercel en starten de processen die uiteindelijk leiden tot afsterven van leverweefsel. Levertoxische dosis bij de mens De toxiciteit van paracetamol in de mens is derhalve afhankelijk van de onderlinge verhouding van drie metabole routes van paracetamol. De meeste mensen beschikken over het vermogen om deze reacties uit te voeren, maar de activiteiten van de daarbij betrokken enzymsystemen kunnen per individu variëren. Hierbij moet worden gedacht aan variatie ten gevolge van genetische factoren, leeftijd, sexe, voedingspatroon, ziekte en levensgewoonten (alcohol, roken). Door deze interindividuele variaties in het vermogen tot biotransformatie (omzetting tot metabolieten), is het moeilijk om in het geval van paracetamol één toxische dosis bij de mens vast te stellen. p basis van dierproeven is bijvoorbeeld berekend dat paracetamol in het algemeen vanaf een dosis van 15 gram leverbeschadiging zal veroorzaken. Uit de beschikbare gegevens over overdoseringen bij de mens blijkt echter dat paracetamol soms al bij een dosis van 6,5 gram ernstige leverbeschadiging kan veroorzaken. Behandeling van overdosis p basis van de beschikbare gegevens van overdosering van paracetamol bij de mens, betreffende het verband tussen de bloedconcentratie van paracetamol tussen 4 uur en 16 uur na inname en het later optreden van leverbeschadiging, is een tabel opgesteld, waarmee na bepaling van de bloedconcentratie van paracetamol de kans
Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol 062 5 op leverbeschadiging per individu betrouwbaar kan worden geschat. Bij gevaar voor levertoxiciteit kan, behalve maagspoeling tot een bepaalde tijd (10 uur, volgens sommigen meer dan 24 uur) na inname van een overdosis paracetamol nog met kans op succes worden gestart met een specifieke therapie, bestaande uit behandeling van de patiënt met N-acetylcysteïne. Deze therapie is gebaseerd op de resultaten van uitgebreid onderzoek naar het mechanisme van het ontstaan van de levertoxiciteit van paracetamol: N-acetylcysteïne kan enerzijds direct reageren met de reactieve metaboliet (N-acetyl-para-benzochinon-imine; figuur 1) van paracetamol en anderzijds ook de biosynthese versnellen van zowel glutathion als sulfaat. Deze stoffen zijn respectievelijk betrokken bij de bescherming tegen de reactieve metaboliet van paracetamol (door de vorming van het glutathionconjugaat te versnellen) en bij de metabole afbraak van het paracetamol zelf (door de vorming van het sulfaatconjugaat te versnellen). Samenvattend kan worden gesteld dat paracetamol een veilig geneesmiddel is bij normaal gebruik. Bij eenmalige overdosis kan een beschadiging van de lever optreden. nderzoek naar het mechanisme van ontstaan van de levertoxiciteit in proefdieren heeft een basis gegeven voor de specifieke behandeling van de levertoxiciteit van paracetamol. Toch wordt de laatste jaren veel farmacologisch en toxicologisch onderzoek verricht naar de mogelijkheid van voorkoming van toxiciteit van paracetamol, door de toevoeging van beschermende stoffen aan paracetamolpreparaten en door chemische modificaties in het paracetamolmolecuul aan te brengen waardoor de leverbeschadiging voorkomen wordt en de gewenste farmacologische werking behouden blijft.
062 6 Biotransformatie en toxiciteit van paracetamol Literatuur A. N. P. van Heyst, S. A. Pikaar, Vergiftigingen, pp 52-55, Elsevier, Amsterdam (1984). R. van de Straat, Pharmaceutisch Weekblad, Scientific Edition 10 (1988), 176-177. L. F. Prescott, Drugs, 25 (1983) 290. oktober 1988 Dr. R. van de Straat Vakgroep Farmacochemie Vrije Universiteit Amsterdam