Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009-2010 Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom Hannelore Van der Veken Promotor: Prof. Dr. M. Temmerman Copromotor: Dr. K. Roelens Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom i

Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom ii

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar 2009 2010 Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom Hannelore Van der Veken Promotor: Prof. Dr. M. Temmerman Copromotor: Dr. K. Roelens Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom iii

Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom iv

Voorwoord In deze scriptie hoop ik een duidelijk beeld te scheppen over de rol van antibiotica bij de preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/ p-prom. Alvorens deze scriptie aan te vatten, zou ik graag een aantal mensen bedanken die het realiseren van deze scriptie mee mogelijk maakten. Vooreerst zou ik graag mijn promotor Prof. Dr. Marleen Temmerman bedanken omdat zij de kans schiep dat ik mij kon verdiepen in deze boeiende thematiek van de verloskunde. Vervolgens gaat mijn dank uit naar mijn copromotor, Dr. Kristien Roelens. Bij aanvang van deze scriptie zette zij mij op het goede pad door het thema toe te lichten en mij wegwijs te maken in de grote literatuurstroom. Haar tips, suggesties en constructieve feedback waren een helpende hand en hielden me op het juiste spoor. Zij was steeds bereikbaar voor vragen en volgde kordaat mijn vorderingen op. Bedankt voor deze leerrijke interactie. Tot slot wil ik ook mijn mama, zus en vriend bedanken voor hun onvoorwaardelijke steun. Hannelore Van der Veken, 2 de master geneeskunde Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom v

Inhoudstabel 1. Abstract... 1 2. Inleiding... 3 2.1 Vroeggeboorte: een belangrijk verloskundig probleem met grootschalige invloed op de de publieke gezondheid... 3 2.2 Verband tussen infectie en vroeggeboorte... 6 2.2.1 Rol van infectie in het proces van vroeggeboorte... 6 2.2.2 Oorsprong en lokalisatie van de infectie... 8 2.2.3 Tijdstip van infectie... 10 2.2.4 Pathofysiologie... 10 3. Methodologie... 12 4. Resultaten... 14 4.1 Indicaties gebruik van antibiotica... 14 4.2 Antibiotica ter preventie van dreigende vroeggeboorte/p-prom... 14 4.2.1 Genito-urethrale tractus... 14 4.2.1.1 Bacteriële Vaginose... 15 4.2.1.2 Groep B Streptokokken... 21 4.2.1.3 Genitale Mycoplasma... 21 4.2.1.4 Trichomonas Vaginalis... 21 4.2.1.5 Chlamydia Trachomatis... 22 4.2.2 Systemische infectie... 22 4.2.2.1 Asymptomatische bacteriurie... 22 4.2.2.2 Periodontitis... 23 4.3 Antibiotica bij behandeling dreigende vroeggeboorte en p-prom... 25 4.3.1 p-prom... 25 4.3.2 Preterme contracties (Preterm Labor)... 32 5. Discussie... 37 5.1 Antibiotica bij p-prom... 37 5.2 Antibiotica bij preterme arbeid... 38 5.3 Antibiotica ter preventie van dreigende vroeggeboorte/pprom... 38 6. Referentielijst... 40 Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom vi

1.Abstract Inleiding: De incidentie van vroeggeboorte daalt niet ondanks de medische vooruitgang. Ongeveer 3/4 van de vroeggeboorten kent een spontaan begin en de evidentie dat deze arbeid geassocieerd is met een inflammatoir proces, stijgt. Micro-organismen stijgen op via de vagina en bereiken de steriele uterus; andere mogelijkheden zijn hematogene uitzaaiing, iatrogene contaminatie (amniocentese) en retrograde besmetting via de tubae. Intra-uteriene activatie van prostaglandines en phospholipase A2 door micro-organismen kunnen preterme contracties of p-prom veroorzaken. Hoewel het logisch en evident lijkt dat antibiotica in staat is om dit mechanisme af te remmen, en op die manier het vroeggeboortecijfer te doen dalen, ligt het voordeel van antibiotica in de preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte en p-prom niet in alle situaties voor de hand. Er is consensus betreffende het gebruik van antibiotica na p-prom. Het debat gaat over profylactisch antibioticagebruik bij vrouwen met vaginale infecties en over antibioticagebruik bij vrouwen in vroegtijdige arbeid. Methodologie: De artikels werden verzameld via de databank van Pubmed. De eerste zoekopdrachten die verricht werden, waren gericht op het nagaan van de beschikbaarheid van literatuur met betrekking tot het concept vroeggeboorte, waarbij algemeen verkennende zoektermen zoals preterm birth, infection and preterm birth, antibiotics and preterm birth werden gebruikt. De geselecteerde overzichtsliteratuur werd doorgelezen en op basis daarvan werd de opbouw van de scriptie bepaald. Deze opbouw bestaat uit drie grote delen nl. epidemiologie van vroeggeboorte, rol van infectie in het proces van vroeggeboorte en rol van antibiotica bij preventie/behandeling van dreigende vroeggeboorte/ p-prom. Resultaten: In dit deel van de scriptie werd nagegaan waar antibiotica van profylactisch en/of therapeutisch nut kan zijn in de preventie en/of behandeling van dreigende vroeggeboorte/ p-prom. Er werden drie onderzoeksgroepen onderscheiden, zijnde (1) vrouwen met een infectie t.h.v. de genitale tractus of een systemische infectie (2) vrouwen met p-prom en (3) vrouwen in preterme arbeid met intacte vliezen. In de groep van vrouwen met p-prom waren de meeste studies het eens over het therapeutisch nut van antibiotica en pleit men voor behandeling. In de groep van vrouwen in preterme arbeid met intacte vliezen blijkt antibioticabehandeling niet gerechtvaardigd op basis van de overwegend negatieve resultaten. In de groep met infectie t.h.v. de genitale tractus of een systemische infectie blijkt antibioticagebruik in een aantal gevallen geïndiceerd te zijn in het kader van preventie van vroeggeboorte. Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 1

Conclusie: Wanneer de drie afzonderlijke onderzoeksgroepen zijnde (1) vrouwen met een infectie t.h.v de genitale tractus of een systemische infectie (2) vrouwen met p-prom en (3) vrouwen in preterme arbeid met intacte vliezen beschouwd worden, kunnen we besluiten dat momenteel enkel bij vrouwen met p-prom gepleit wordt voor routinebehandeling met antibiotica aangezien de resultaten in deze groep overwegend positief zijn in tegenstelling tot de andere onderzoeksgroepen waarbij de resultaten sterk verdeeld zijn. In de groep van asymptomatische laag risico zwangere vrouwen met een infectie t.h.v de genitale tractus zijn er onvoldoende studies die bevestigen dat screening en behandeling van deze vrouwen een significante reductie geeft van het vroeggeboortecijfer. Echter, in de hoogrisico groep zijn resultaten overwegend positief waardoor behandeling in deze subgroep gerechtvaardigd is zolang verder onderzoek het tegendeel niet uitwijst. In de groep van vrouwen in preterme arbeid met intacte vliezen is er onvoldoende evidentie voorhanden die profylactische toediening van antibiotica rechtvaardigt. Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 2

2. Inleiding 2.1 Vroeggeboorte: een belangrijk verloskundig probleem met grootschalige invloed op de publieke gezondheid Internationaal wordt geboorte gedefinieerd als het ter wereld brengen van een foetus van 500 gram of meer, ongeacht het feit of de foetus levend geboren wordt. Volgend de WGO spreekt men van vroeggeboorte wanneer kinderen geboren worden op meer dan 20 weken en op minder dan 37 weken (F. Zegers-Hochschild et al., 2009). De incidentie van vroeggeboorte in Europa en andere geïndustrialiseerde landen varieert tussen de 5 en 9%. In België worden jaarlijks 6 tot 7% van de kinderen te vroeg geboren. Hoewel er de laatste jaren intensief onderzoek gebeurt naar de oorzaken en mogelijke behandelingsmodaliteiten van vroeggeboorte, blijft het percentage stijgen. In 1981 bedroeg het vroeggeboortecijfer in de Verenigde Staten 9,5%. Dit cijfer steeg tot 12,7% in 2005. Dit is een toename van 38% op 25 jaar en wordt o.a. verklaard door het toegenomen aantal meerlingenzwangerschappen t.g.v. vruchtbaarheidsbehandelingen en door de toename van obstetrische interventies (Goldenberg et al., 2008). Vroeggeboortes kunnen ingedeeld worden in 2 grote groepen: enerzijds de iatrogene vroeggeboorte i.e. geïnduceerde vroeggeboorte omwille van maternele of foetale complicaties (hypertensieve aandoeningen) en anderzijds de spontane vroeggeboorte. Binnen de spontane vroeggeboorte onderscheidt men de vroegtijdige arbeid met intacte membranen en preterm premature rupture of the membranes (p-prom) (Goldenberg et al., 2008). Figuur 1: Obstetric precursors of preterm birth (Uit: Robert L Goldenberg, Jennifer F Culhane, Jay D Iams, Roberto Romero Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371: 75 84) Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 3

Men spreekt van Preterm Premature Rupture Of the Membranes wanneer de vliezen breken ten minste één uur voor het starten van de arbeid met het verlies van amnionvocht tot gevolg en dit vóór de 37 ste zwangerschapsweek. Onder preterme arbeid wordt verstaan: het optreden vóór de 37 ste zwangerschapsweek van uteriene contracties (pijnlijke, bij palpatie voelbare opspanningen van de uterus die langer duren dan 30 seconden en die terugkomen met een frequentie van minstens 4 per 30 minuten) die aanleiding geven tot cervicale veranderingen. De incidentie van vroeggeboorte is niet gelijkmatig verdeeld, maar hangt af van een aantal risicofactoren (Slattery and Morrison, 2002). Ten eerste speelt de socio-economische status (SES) een belangrijke rol bij vroeggeboorte. De SES is een complex begrip dat gebruikt wordt om sociale ongelijkheid te definiëren en wordt gewoonlijk gemeten a.d.h.v. het inkomen en/of graad van educatie. Een lage socio-economische status wordt geassocieerd met een verhoogd risico op vroeggeboorte. Plausibele verklaringen zijn slechtere voedingsgewoonten, een hoger sigarettenverbruik, het frequenter voorkomen van genitale infecties, een fysiek zware job en stress. Daarnaast speelt de etnische achtergrond een belangrijke rol. In de Verenigde Staten en in het Verenigd Koninkrijk ligt het vroeggeboortecijfer bij zwarte vrouwen dubbel zo hoog als bij blanke vrouwen, onafhankelijk van hun socio-economische status. De oorzaak van deze discrepantie is niet duidelijk. De leeftijd is ook een onafhankelijke risicofactor voor vroeggeboorte. De incidentie van vroeggeboorte bij blanke vrouwen is het laagst wanneer zij hun eerste kind verwachten tussen 20 en 24 jaar en de volgende kinderen tussen 25 en 29 jaar. Voor zwarte vrouwen ligt dit tussen 25 en 29 jaar voor zowel het eerste kind als de volgende kinderen. Vrouwen die bevallen van hun eerste kind wanneer zij jonger zijn dan 20 jaar hebben een verhoogd risico op vroeggeboorte Ook een relatief hoge leeftijd van de zwangere vrouw is een risicofactor voor vroeggeboorte. Vrouwen boven 35 jaar hebben twee maal zoveel kans op vroeggeboorte vergeleken met vrouwen tussen 18 en 35 jaar (Pickering and Deeks, 1991). Middelenmisbruik tijdens de zwangerschap verhoogt het risico op vroeggeboorte. Roken is een onafhankelijke risicofactor die de kans op vroeggeboorte vergroot. De kans op een geboorte vóór 37 weken is 1,2 keer zo groot bij rooksters vergeleken met niet-rooksters. Roken verhoogt ook de kans op loslating van de placenta en vroegtijdig breken van de vliezen (Kline et al., 1989). Daarnaast is aangetoond dat misbruik van (genees)middelen gedurende de zwangerschap het risico op vroeggeboorte verhoogt, maar het is onduidelijk of dit verhoogde risico het gevolg is van het gebruik van het middel dan wel van ongunstige socio-economische factoren. Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 4

De gynaecologische en obstetrische voorgeschiedenis spelen ook een rol bij het risico op vroeggeboorte. Een voorgeschiedenis van vroeggeboorte is een belangrijke risicofactor voor vroeggeboorte tijdens de volgende zwangerschappen. Het herhalingsrisico bij vrouwen die reeds een vroeggeboorte in de voorgeschiedenis hadden, bedraagt 15 tot 50%. De oorzaken van dit herhalingsrisico zijn niet duidelijk. Persisterende of recurrente intra-uteriene infecties zijn een mogelijke verklaring voor repetitieve spontane vroeggeboorten. Meerlingenzwangerschappen zijn verantwoordelijk voor 12-27% van alle vroeggeboorten. De laatste twintig jaar is de incidentie van meerlingenzwangerschappen sterk gestegen, voornamelijk door het toenemende gebruik van de kunstmatige bevruchtingstechnieken. Tenslotte niet onbelangrijk en voor een groot deel het onderwerp van deze scriptie, is de rol van infectie in het proces van vroeggeboorte. Micro-organismen kunnen vanuit de vagina naar de uterus opstijgen. Daar worden zij herkend door receptoren die inflammatoire cytokines loslaten die op hun beurt de loslating van prostaglandines en matrix-degrading enzymes mediëren. Zij veroorzaken uteriene contracties en degradatie van de extracellulaire matrix t.h.v. de foetale membranen, wat leidt tot vroegtijdige arbeid en p-prom (cf infra). Vroeggeboorte is één van de belangrijkste oorzaken van perinatale morbiditeit en mortaliteit in de geïndustrialiseerde landen en brengt een aanzienlijke maatschappelijke kost met zich mee. Zuigelingen die (veel) te vroeg geboren worden en zich op de rand van levensvatbaarheid bevinden, overleven vaker door de toename van technologische neonatale interventiemogelijkheden. Vóór het wijdverspreid gebruik van geassisteerde ventilatie waren de overlevingskansen van baby s vóór 28 weken geboren quasi nihil. Zij overleden aan respiratoire stress door de afwezigheid van surfactant. Tegenwoordig overleven deze baby s door het gebruik van antenatale corticoïden, geassisteerde ventilatie, en exogene toediening van surfactant (Saigal et Doyle; 2008). De overlevingskansen en uitkomsten van de prematuur zijn vnl. afhankelijk van de zwangerschapsduur. De uitkomst voor een neonaat geboren op meer dan 32 weken zijn dezelfde voor de à terme baby s. De meeste problemen t.g.v. prematuriteit situeren zich bij de 1-2% die geboren wordt op minder dan 28 weken en de 0.4% die geboren wordt op minder dan 24 weken. Het zijn deze extreme prematuren die een belangrijke risicogroep zijn voor gezondheidscomplicaties. Hoewel de meeste organen bij deze pasgeborenen nog niet zijn volgroeid, worden vooral de hersenen en de longen getroffen door de gevolgen van een (extreme) vroeggeboorte. Er ontstaat respectievelijk gevaar op het Respiratory Distress Syndroom (RDS) en intraventriculaire bloedingen (IVH: intraventricular hemorrage) met ernstige schade aan de witte stof (periventriculaire leukomalacie PVL) en handicap tot gevolg (cerebral palsy). Verder komen er frequenter leermoeilijkheden, concentratiestoornissen en gedragsproblemen voor (Bhutta et al; 2002). Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 5

2.2 Verband tussen infectie en vroeggeboorte 2.2.1 Rol van infectie in het proces van vroeggeboorte Reeds meer dan 50 jaar wordt het verband tussen vroeggeboorte en intra-uteriene infectie vermoed. In 1950 stelden Knox en Hoerner de hypothese voorop dat een infectie ter hoogte van de vrouwelijke genitale tractus in relatie stond met p-prom en vroegtijdige arbeid. Ze toonden aan dat de ogenschijnlijk intacte foetale membranen geïnvadeerd kunnen worden door bacteriën en dat deze bacteriën op die manier het amnionvocht besmetten. Er werd aangetoond dat de foetale membranen in alle premature gevallen tekenen vertoonden van infectie. In 1977 verscheen de vermoedelijk meest invloedrijke publicatie omtrent het verband tussen infectie en vroeggeboorte. Bobitt en Ledger leverden de eerste microbiologische evidentie voor het verband tussen infectie en vroeggeboorte door bacteriën te kweken uit het amnionvocht van 7 op 10 vrouwen met intacte membranen en in preterme arbeid. Zij verichtten een amniocentese bij 10 vrouwen met vroegtijdige arbeid en constateerden dat 7 daarvan een positieve cultuur hadden van het amnionvocht (>1000 bactery colony counts/ml, vnl. anaeroben) (Goldenberg and Culhane; 2003). Het bestaan van een associatie tussen infectie en vroeggeboorte betekent nog niet dat de intra-uteriene infectie de oorzaak is van vroeggeboorte. Uit onderzoek is wel degelijk gebleken dat de relatie tussen intra-uteriene infectie en spontane vroeggeboorte causaal is (Romero et al.; 2002). Dit wordt bewezen aan de hand van de Bradford-Hill criteria: 1. Biologische plausibiliteit: i.e. een acceptabele biologische verklaring voor het effect. Dierexperimenteel onderzoek heeft aangetoond dat de toediening van bacteriën of microorganismen aan zwangere dieren kan leiden tot vroegtijdige arbeid en vroeggeboorte (Romero et al.; 1991). 2. Temporele relatie: i.e. blootstelling aan de factor het effect moet voorafgaan. Observaties suggereren dat infectie vroegtijdige arbeid en vroeggeboorte voorafgaat: a) subklinische invasie van de amnionholte door micro-organismen of intra-uteriene inflammatie in het tweede trimester leidt ofwel tot een spontaan miskraam ofwel tot vroeggeboorte. b) bij patiënten met p-prom die een positieve cultuur van het amnionvocht voor Mycoplasmata ( Ureaplasma urealyticum of Mycoplasma hominis) hadden, was het interval tussen de amniocentese en de geboorte significant korter dan bij vrouwen met steriel amnionvocht (Romero et al.; 1993). Dit suggereert dat patiënten met p- PROM en een microbiële invasie van de amnionholte meer kans hebben op Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 6

vroegtijdige arbeid in vergelijking met vrouwen met een negatieve cultuur van het amnionvocht. c) abnormale kolonisatie van de lagere genitale tractus met micro-organismen (bvb. asymptomatische bacteriurie, bacteriële vaginose) is een risicofactor voor vroeggeboorte. 3. Consistentie en sterkte van associatie: i.e. verschillende studies van een verschillend design in verschillende settings en op verschillende locaties tonen een zelfde effect. Hoe sterker de associatie (bijvoorbeeld, hoe hoger de odds ratio) is, hoe groter de kans op causaliteit. In microbiële studies van de amnionholte is de frequentie van microbiële invasie van de amnionholte in patiënten met p-prom en preterme arbeid in het algemeen consistent (Gonvalves et al.; 2002). 4. Dosis-respons relatie: i.e. de mate van blootstelling is bepalend voor het effect. De ernst van de infectie bepaalt het risico op vroeggeboorte. Het bewijs voor deze relatie is: a) de gemiddelde concentratie van bacteriële endotoxine is hoger bij patiënten in preterme arbeid dan bij patiënten zonder arbeid (Romero et al.; 1988). b) het microbiële inoculum is significant groter bij patiënten met p-prom én in preterme arbeid, dan de patiënten met p-prom maar niet in arbeid (Romero et al.; 1988). c) het aantal abortussen/vroeggeboorten bij zwangere muizen na toediening van Escherichia coli bacteriële endotoxinen toont een duidelijke dosis-respons relatie (Rosenstreich DL; 1985). 5. Specificiteit: niettegenstaande een intra-uteriene infectie voldoende lijkt om vroeggeboorte te veroorzaken, is het niet specifiek aangezien veel vrouwen met een vroeggeboorte te maken krijgen in afwezigheid van een intra-uteriene infectie. De specificiteit van deze relatie is dan ook niet volledig. In het geval van preterme arbeid hebben studies microbiologische, cytologische, biochemische, immunologische en pathologische data geleverd die aangeven dat preterme arbeid een syndroom is en dat infectie één van de oorzaken hiervan kan zijn (Romero et al.; 1993). 6. Experimenten bij mensen: er is bewijs geleverd dat antibiotische behandeling van patiënten met p-prom de latentieperiode verlengt en een reductie geeft van de maternele en neonatale morbiditeit. (cf infra) Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 7

2.2.2 Oorsprong en lokalisatie van de infectie Infecties die gerelateerd zijn aan spontane vroeggeboorte kunnen zich op verschillende plaatsen bevinden: (1) intra-uterien (latent of klinisch), (2) t.h.v. de genito-urethrale tractus en (3) op afstand van de uterus (vb. periodontitis) (Klein and Gibbs, 2005). Een infectie t.h.v. de baarmoeder kan op verschillende plaatsen gelokaliseerd zijn. Mogelijkheden zijn: tussen decidua en foetale vliezen (choriodeciduale infectie), tussen de membranen (chorionamnionitis), in het amnionvocht en tenslotte in de foetus zelf (figuur 2). Studies suggereren dat infectie het vaakst optreedt aangrenzend aan of in de foetale membranen. Bij 50% van de vrouwen die een infectie hebben t.h.v. de foetale vliezen, vindt men bacteriën terug in het amnionvocht. Bij slecht een heel klein percentage is ook de foetus gecontamineerd (Goldenberg and Culhane, 2003). Figuur 2 : Potential Sites of Bacterial Infection within the Uterus (Uit: Goldenberg RL, Hauth JC, Andrews WW. Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med. 2000 May 18;342(20):1500-7) Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 8

Er zijn verschillende manieren waarop micro-organismen de amnionholte en foetus kunnen bereiken: (1) opstijgend vanuit de vagina en cervix, (2) hematogene uitzaaiing via de placenta, (3) retrograde uitzaaiing vanuit de peritoneale holte door de tubae en (4) contaminatie op het ogenblik van invasieve procedures zoals amniocentese, vlokkentest, enz. De meest voorkomende toegangsweg tot de amnionholte is de opstijgende route: organismen stijgen op en bereiken via de cervix de baarmoeder. Daarnaast bestaat er ook een hematogene uitzaaiing. Hoewel deze manier van verspreiding zeldzaam is, moet ze toch vermeld worden. Bacteriën of cytokines kunnen de uterus invaderen via de placenta wanneer de moeder bijvoorbeeld een bacteriëmie heeft. Een belangrijk voorbeeld waarbij hematogene verspreiding van bacteriën en cytokines mogelijk is, zijn aandoeningen van het peridontium. Zij worden veroorzaakt door gram negatieve anaeroben die een bron zijn van endotoxines en lipopolysacchariden. Deze doen de lokale inflammatoire mediatoren (Prostaglandine E2) en cytokines stijgen waardoor systemische inflammatoire mediatoren ook stijgen. Organismen kunnen theoretisch gezien de uterus bereiken via de eileiders hoewel de abdominale holte normaal steriel is. Ten slotte kunnen organismen kunnen binnengebracht worden bij amniocentese. Figuur 3: Toegangswegen tot intra-uteriene infectie (Uit: Robert L Goldenberg, Jennifer F Culhane, Jay D Iams, Roberto Romero Epidemiology and causes of preterm birth. Lancet 2008; 371: 75 84) Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 9

2.2.3 Tijdstip van infectie Een concept dat reeds 20 jaar bestaat maar nu wijdverspreid aanvaard wordt, is dat de causale relatie tussen vroegtijdige arbeid en intra-uteriene infectie niet consistent is gedurende de zwangerschap (Goldenberg and Culhane; 2003). Uit onderzoek is gebleken dat vroeggeboorten op 21-24 weken bijna steeds gepaard gaan met een histologische chorionamnionitis in tegenstelling tot late vroeggeboortes (tussen de 33-36 weken) waar histologische chorionomnionitis slechts bij 10% kon aangetoond worden (Russell et al.; 1979). Andere studies die een positieve amnioncultuur als merker voor een intra-uteriene infectie namen, toonden aan dat 60% van de vrouwen met contracties op 23-24 weken bacteriën had in het amnionvocht vergeleken met slechts 20% op 33-34 weken (Watts et al.; 1992). Uit deze studies volgt de wetenschappelijk evidentie dat vroege (<30 weken) vroeggeboorten meer geassocieerd zijn met infectie dan late (34-36 weken) vroeggeboorten. Er is nog geen wetenschappelijke verklaring voor deze bevinding. 2.2.4 Pathofysiologie Data afkomstig van dierlijke (in vitro) en menselijke studies geven allen een consistent beeld van hoe een bacteriële infectie resulteert in spontane arbeid (Goldenberg et al.; 2000). Bacteriën die zich ter hoogte van de choriodeciduale ruimte bevinden, laten endo- en exotoxines los waardoor de decidua en de foetale membranen cytokines produceren zoals Tumor Necrosis Factor α (TNF α), Interleukine 1-α en -β, Interleukine-6, -8 en Granulocyte Colony Stimulating factor. Deze cytokines stimuleren de productie en loslating van prostaglandines en veroorzaken chemotaxis van neutrofielen die op hun beurt metalloproteïnasen (MMP s) aanmaken. De prostaglandines stimuleren contracties van het myometrium en de metalloproteïnasen beschadigen de foetale vliezen waardoor ze ruptureren. Daarnaast remodelleren ze het collageen in de cervix waardoor deze verzacht. In normale omstandigheden inactiveert het prostaglandine dehydrogenase de prostaglandines die aangemaakt worden in het chorion en amnion waardoor zij het myometrium niet kunnen binnendringen en geen contracties kunnen veroorzaken. Wanneer er echter een infectie is t.h.v. de vliezen, daalt de activiteit van de dehydrogenasen waardoor de concentratie van prostaglandines stijgt. Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 10

Ten slotte speelt de foetus zelf ook een rol in het pathofysiologisch mechanisme. Wanneer de foetus geïnfecteerd is, zal de productie van het corticotropine-releasing hormoon t.h.v. de foetale hypothalamus en placenta stijgen. Dit leidt tot een verhoogde foetale corticotropine vrijstelling en een stijging van de cortisol productie t.h.v. de bijnier. De stijgende cortisol spiegels zorgen op hun beurt voor een stijging van het prostaglandine. Figuur 4: Mechanismen van vroeggeboorte (Uit: Goldenberg R.L., Hauthe J.C., Andrews W.W.: Intrauterine infection and preterm delivery. N Engl J Med., 2000, 342, 1500-7). Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 11

3. Methodologie De eerste zoekopdrachten die in Pub Med werden uitgevoerd, waren gericht op het nagaan van de beschikbaarheid van literatuur met betrekking tot het concept vroeggeboorte. Algemeen verkennende zoektermen zoals preterm birth, infection and preterm birth, antibiotics and preterm birth werden ingevoerd in Pub Med. Dergelijke zoektermen gaven te veel resultaten (respectievelijk >30.000, >3000 en 975 resultaten) waardoor het nodig was de zoekopdracht te verfijnen. Limits zoals review, English en humans werden toegepast en de zoekresultaten verminderden naar respectievelijk 3000, 536 en 151. Desalniettemin de reductie van de zoekresultaten moesten de zoektermen nog meer gespecifieerd worden aangezien er nog steeds te veel niet relevante zoekresultaten werden weergegeven. Om dit te verwezenlijken werden de zoektermen nu ingevoerd op basis van de literatuur nodig voor één van de drie grote afzonderlijke entiteiten van de scriptie nl. epidemiologie van vroeggeboorte, rol van infectie in het proces van vroeggeboorte en rol van de behandeling met antibiotica. Literatuur werd specifiek gezocht per onderdeel. Voor het eerste deel dat handelt over de epidemiologie van vroeggeboorte werd in Pub Med gezocht m.b.v. zoektermen zoals: epidemiology of preterm birth, causes of preterm birth, predictors of preterm birth, mortality and morbidity of preterm birth. Er werd geen afbakening gemaakt in tijd en geen limieten toegepast. Elk artikel waarvan de titel relevant leek, werd geselecteerd en nadien werd de abstract doorgelezen. Een verdere selectie werd doorgevoerd op basis van de relevantie van het artikel en kwaliteit van het tijdschrift (Lancet, JAMA, ). Er werden een tiental artikels geselecteerd. Na grondig doorlezen werden er een aantal artikels verworpen wegens te weinig relevant of te gedetailleerd, de andere artikels werden behouden. Uiteindelijk werden een vijftal artikelen voor dit onderdeel behouden. Voor de epidemiologische cijfers i.v.m. vroeggeboorte van België werd beroep gedaan op de officiële gegevens van het SPE (Studiecentrum Perinatale Epidemiologie). Voor het tweede deel, de rol van infectie in het proces van vroeggeboorte, werden in Pub Med volgende zoektermen gebruikt: infection and preterm birth, intra-uterine infection and preterm delivery, infection and preterm premature rupture of the membranes, chorionamnionitis and preterm birth. Ook hier werden limits English, review and humans toegepast. Er werden te veel zoekresultaten gevonden: vb. infection and preterm birth gaf meer dan 500 resultaten. De zoekterm werd aangepast tot the role of infection in preterm birth en dit leverde veel minder (120) en specifiekere resultaten op. Elk artikel waarvan de titel te kennen gaf de gezochte associatie te bespreken, werd geselecteerd. Er werden een 20-tal artikels geselecteerd en op basis van relevantie, tijdschrift en gerenommeerde auteursnamen zoals Goldenberg en Romero. Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 12

Referenties van een aantal reviewartikelen werden gebruikt om de zoekopdracht verder te verfijnen en dieper in te gaan op de pathofysiologische mechanismen. Voor het laatste en belangrijkste deel rol van antibiotica ter preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom werd uitgebreid literatuuronderzoek verricht. In eerste instantie werd gezocht met de zoekterm antibiotics and preterm birth om een overzicht te krijgen van de beschikbare literatuur. Dit leverde bijna 1000 resultaten op. Om de zoekopdracht specifieker en overzichtelijk te maken werd een onderscheid gemaakt tussen het profylactisch gebruik van antibiotica ter preventie van vroeggeboorte en het therapeutisch gebruik bij p-prom of vroegtijdige arbeid. Oorspronkelijke zoektermen waren: prophylactic antibiotics and preterm birth, preterm premature rupture of the membranes and antibiotics en preterm labour and antibiotics. De zoekterm prophylactic antibiotics and preterm birth leverde een 75-tal resultaten op. Op basis van een Cochrane review (2002) werd de zoekopdracht verder uitgebreid met zoektermen zoals antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy, antibiotics for ureaplasma in pregnancy, enz. Voor elke vaginale infectie werd literatuur opgezocht met het zwaartepunt op de bacteriële vaginose. Bij bacteriële vaginose werden enkel gerandomiseerde studies geïncludeerd waarin de antibioticabehandeling werd vergeleken met een placebobehandeling of geen behandeling of waar verschillende antibioticabehandelingen met elkaar werden vergeleken. Voor de antibioticabehandeling bij p-prom werd de zoekterm preterm premature rupture of the membranes and antibiotics gebruikt. Enkel Randomized Clinical Trials waarin antibioticabehandeling werd vergeleken met placebobehandeling werden geïncludeerd. Tot slot werd voor de antibioticabehandeling na vroegtijdige arbeid beroep gedaan op de zoekterm preterm labour and antibiotics. Inclusiecriteria waren: (1) gerandomiseerde studies waarbij antibioticabehandeling werd vergeleken met placebobehandeling of geen behandeling (2) vrouwen tussen de 20 en 36 weken zwangerschap. Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 13

4. Resultaten 4.1 Indicaties gebruik antibiotica De evidentie betreffende de etiologische rol van intra-uteriene en ook extra-uteriene infecties in het proces van vroeggeboorte, leidde onderzoekers al snel tot de vraag of toediening van antibiotica aan zwangere vrouwen de zwangerschapsduur zou kunnen verlengen en op die manier in staat is zou zijn om de het aantal vroeggeboorten te reduceren. Het onderzoek naar het potentieel van antibiotica in de behandeling van vrouwen met verhoogd risico op vroeggeboorte is aanzienlijk, maar de resultaten zijn niet consistent. In deze scriptie onderscheiden we 3 onderzoeksgroepen waar antibioticagebruik mogelijks profylactisch en/of therapeutisch nut kan hebben: (1) ter preventie van vroeggeboorte bij vrouwen met een infectie t.h.v. de genitale tractus of een systemische infectie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen enerzijds laag risico vrouwen (vrouwen zonder voorgeschiedenis van vroeggeboorte) en anderzijds hoog risico vrouwen (vrouwen met een voorgeschiedenis van vroeggeboorte). (2) bij p-prom (3) bij vroegtijdige arbeid Deze drie onderzoeksgroepen werden allen geïncludeerd omdat zij hetzelfde doel beogen, namelijk het reduceren van het aantal vroeggeboorten. 4.2 Antibiotica ter preventie van dreigende vroeggeboorte/p-prom 4.2.1 Genito-urethrale tractus Kolonisatie van de genito-urethrale tractus met bepaalde micro-organismen is geassocieerd met een verhoogd risico op vroeggeboorte, maar niet alle micro-organismen t.h.v. de genitale tractus veroorzaken vroegtijdige arbeid. Micro-organismen zoals Escherichia coli, Listeria monocytogenes en Streptococcus viridans kunnen betrokken zijn in chorionamnionitis, maar draagsters van deze kiemen hebben geen verhoogd risico op vroeggeboorte. Infecties tijdens de zwangerschap waarover evidentie bestaat dat er een verhoogd risico op vroeggeboorte en p-prom is, zijn asymptomatische bacteriurie, Chlamydia Trachomatis, Trichomonas vaginalis en bacteriële vaginose. We zullen in dit deel nagaan of behandeling van deze infecties tijdens de zwangerschap het vroeggeboortecijfer kan doen dalen. Rol van antibiotica bij preventie en behandeling van dreigende vroeggeboorte/p-prom 14