3 door Liesbeth Koenen De sombere toekomst van antibiotica Tuberculose is een groot drama aan het worden Als het zo doorgaat, sterven we hier straks weer massaal aan longontstekingen, tyfus, kraamvrouwenkoorts en andere infecties. De bacteriën die ongevoelig zijn voor antibiotica rukken op, en het is maar helemaal de vraag of er nieuwe medicijnen gaan komen. De noodklok wordt geluid op een themamiddag van de KNAW. De kuur helemaal afmaken? Dat is nog blijven hangen uit de tijd dat ik jong was, maar je moet antibiotica slikken tot de infectie over is, en dan stoppen. Ze hebben namelijk effect op álle bacteriën, dus bijvoorbeeld ook op je eigen darmflora. Daar komt nog bij dat je antibiotica uitplast, en het dus in het milieu terechtkomt, al denk ik niet dat de concentratie gauw kwaad kan. Maar eigenlijk ben ik wel blij dat veel mensen als ze zich beter gaan voelen, vergeten verder te slikken. Hoogleraar medische microbiologie dr. Christina Vandenbroucke-Grauls (52) haalt onmiddellijk een advies onderuit dat het nou net bijna tot volkswijsheid geschopt had. Het niet afmaken van antibioticakuren leidt op zich niet tot resistentie. En het is ook al niet waar dat je door vaak antibiotica te slikken je eigen risico om er ongevoelig voor te worden erg verhoogt. Maar wat voor de enkeling goed is of weinig kwaad kan, heeft voor de bevolking als geheel vaak wél vergaande consequenties. En dat is nog maar een van de niet kinderachtige dilemma s in de strijd om het behoud van werkzame medicijnen tegen bacteriën die gevaarlijke ontstekingen veroorzaken. De kwestie is uiterst urgent. Vandenbroucke-Grauls is op 21 juni de eerste spreker op een KNAW-themamiddag die de omineuze titel De sombere toekomst van antibiotica meekreeg. Het is een moeilijk te bevatten gedachte dat voor nieuwe generaties misschien weer dagelijkse werkelijkheid wordt wat in de westerse wereld eigenlijk alleen nog voortleeft in oude boeken en de overlevering: langzaam wegkwijnende tuberculosepatiënten, kinderen met een longontsteking die op eigen kracht door wat de crisis heette heen moeten komen, mensen die sterven aan ontstoken wonden, geslachtsziekten, roodvonk, tyfus, kraamvrouwenkoorts en nog veel meer infectieziekten. Toch is dat waarheen we hard op weg zijn.
4 Hoe kan dat? Zeker is dat antibiotica niet meer de wondermiddelen zijn die ze waren. Hoewel? Ze zijn dat nooit helemaal geweest. De huidige problemen waren deels van meet af aan te voorzien. Bij de eerste groep van vijftien patiënten op wie in 1942 penicilline, het eerste antibioticum, getest werd, zat al iemand bij wie het niet werkte. Die persoon bleek geïnfecteerd met een bacterie die resistent was tegen penicilline, en overleed. Ook de allereerste mens die penicilline kreeg toegediend, haalde het niet. Dat was een kwestie van dosering. Het ging om een Engelse politieagent die aan de schram van een Ik heb jarenlang met opgetrokken schouders op de klap zitten wachten rozenstruik gruwelijke infecties en abcessen had overgehouden. Op 12 februari 1941 begon de behandeling waar hij enorm van opknapte. Waarna zijn toestand toch weer verslechterde. Omdat er niet meer penicilline beschikbaar was in de begintijd moest er maar liefst tweeduizend liter sap van de schimmel Penicillium chrysogenum gekweekt worden om voldoende penicilline voor één ernstige infectie te winnen ging hij dood. De optimale behandelingstermijn is niet altijd duidelijk. We weten dat het nodig is lang door te gaan bij ernstige of diepgelegen ontstekingen. Dus bijvoorbeeld bij tuberculose, of endocarditis dan is de binnenkant van het hart ontstoken, of bij ontstekingen in het bot, vertelt Vandenbroucke-Grauls in haar werkkamer op het VU Medisch Centrum, waar ze, net als aan het Academisch Medisch Centrum, hoofd is van de afdeling Medische Microbiologie en Infectiepreventie. Maar voor een doorsnee-ontsteking weet niemand het. Ooit is afgesproken een kuur tien dagen te laten duren. Een kwestie van overlevering, traditie en ervaring, waar op zichzelf niets tegen is. Dat dat toch niet altijd hoeft, is nog niet doorgedrongen tot de bijsluiters. Ziekenhuisbacterie Maar het verkeerde middel, of een middel in een te lage dosering kan wél leiden tot resistentie. Dan krijg je dat de ene bacterie wel doodgaat, en de andere niet. De bacterie die overleeft, wordt resistent. Vandenbroucke-Grauls schetst hoe dat gaat: Antibiotica kunnen verschillende aangrijpingspunten hebben. Sommige verstoren de opbouw van de celwand van de bacterie, andere de vermenigvuldiging van het DNA. Maar dan bouwt een bacterie zijn celwand net een klein beetje anders, en dan werkt het antibioticum niet meer. Er zijn zelfs bacteriën die de antibiotica naar buiten pompen voordat ze hun werk kunnen doen. Veel resistente bacteriën bestaan allang, en door mutaties komen er ook nieuwe bij. Ze bestrijden kan op twee manieren volgens Vandenbroucke-Grauls. Allereerst door als het ware de ratrace met ze aan te gaan. Passen de bacteriën zich aan, dan pas je de antibiotica ook weer aan. Je kunt aan de oude groepen antibiotica sleutelen. Dat is eerst rendabel, maar je weet ook zeker dat ze op termijn weer resistente bacteriën zullen opleveren, legt ze uit. Of je ontwikkelt iets heel nieuws. Dat kan, het metabolisme van bacteriën is zo complex dat je op allerlei momenten zou kunnen ingrijpen. En een heel nieuwe aanpak lijkt inmiddels bittere noodzaak geworden. Dat heeft alles te maken met het antibioticum vancomycine, het enige middel dat nog ingezet kan worden tegen de beruchte, vooral in ziekenhuizen opduikende MRSA-bacterie. MRSA staat voor methicilline resistente Staphylococcus aureus, met andere woorden: het is een stafylokokbacterie die ongevoelig is voor het antibioticum meticilline, dat zelf ook al ontwikkeld was als antwoord op bacteriën die resistent waren voor penicilline. Besmetting met stafylokokken kan vooral bij mensen met een verzwakte conditie heel gevaarlijk zijn. Direct een goed, werkzaam antibioticum kunnen geven (dat wil bijvoorbeeld zeggen als het om de MRSA-bacterie gaat: vancomycine) is van levensbelang. Vrije markt Ik heb jarenlang met opgetrokken schouders op de klap zitten wachten, vertelt Vandenbroucke-Grauls. Vancomycine is al in 1956 uitgevonden, en er werd altijd van gezegd dat resistentie onmogelijk was. Maar omdat ook dat middel in de celwand aangrijpt, wijs ik er al vanaf halverwege de jaren tachtig op dat dit een bron van grote zorg is. Op het laatst ging ik zelf twijfelen: de jaren tachtig gingen voorbij, de jaren negentig, maar het gebeurde niet. Uiteindelijk kwam het er toch van: in 2002 is er voor het eerst een patiënt beschreven die een infectie had met een Staphylococcus aureus die resistent was tegen vancomycine. En de stafylokokken waarmee ze besmet was, hadden hun resistentie overgenomen van enterokokken, dus van een andere bacteriesoort uit de vrije natuur. Aan dat resistentiemechanisme komen minstens vijf genen te
5 pas, dus je denkt dat kan bijna niet, maar drie maanden later werd de tweede patiënt al beschreven. En in Praag, waar ik net bij een conferentie ben geweest, hoorde ik van de derde. Dit is het begin. De claim dat resistentie tegen vancomycine onmogelijk was, kwam vooral van de farmaceutische industrie. De totale afhankelijkheid van die industrie is een kernprobleem, benadrukt ook de organisator en dagvoorzitter van de themamiddag prof. Jos van der Meer, hoofd van de afdeling Interne Geneeskunde van het Universitair Medisch Centrum St. Radboud in Nijmegen. Hij is internist en infectioloog, en licht telefonisch wat achtergronden toe: De industrie heeft niet veel zin om nieuwe antibiotica te ontwikkelen. Een cholesterolverlager maken die je vervolgens veertig jaar moet slikken, brengt veel meer op. Maar ik denk dat je het toch aan de markt moet overlaten. De farmaceutische industrie is de groep die het geld dan kan opbrengen. Kijk maar naar het voormalig Oostblok. Dat heeft tussen laten we zeggen 1945 en 1995 nooit een antibioticum voortgebracht. Pearl Harbor Geld, de economie. Uiteindelijk draait het daar allemaal om, zegt ook Vandenbroucke-Grauls: Het hele proces is ontzettend duur geworden in vergelijking tot de tijd dat penicilline werd ontdekt. Toen het bleek te werken bij muizen werd het binnen een paar maanden aan mensen gegeven. Nu heb je allerlei clinical trials, en moet je bijvoorbeeld ook bewijzen dat het nieuwe middel beter werkt dan wat er al was. Het gevolg is onder meer dat de farmaceutische industrie antibiotica uitbrengt met het breedst mogelijke spectrum, dus met een zo breed mogelijke werking. Terwijl een smal spectrum, waarbij alleen de bacterie die kwaad doet wordt aangepakt, niet alleen beter is voor de patiënt, maar ook het ontstaan van resistentie tegengaat. Is het eigenlijk niet ongelooflijk dat de commercie bepaalt welke geneesmiddelen er komen? Vandenbroucke-Grauls knikt, schokschoudert even en zegt: Ja, je zou zeggen dat het een staatszaak zou moeten zijn, maar de overheid heeft daar vrijwel nooit iets voor gevoeld. Ze haalt de geschiedenis van de ontwikkeling van penicilline aan, die officieel begint bij de Schot Alexander Fleming. Penicilline staat te boek als zo ongeveer de beroemdste toevallige wetenschappelijke ontdekking aller tijden: Fleming zag in de zomer van 1928 tot zijn verbazing dat in een van de petrischaaltjes waarin hij stafylokokken kweekte een aangewaaide schimmel (Penicillium chrysogenum, vandaar penicilline) gegroeid was, waaromheen de stafylokokken verdwenen waren. Fleming heeft zich indertijd niet helemaal gerealiseerd wat hij in handen had, zegt Vandenbroucke-Grauls. Het waren Florey en Chain, een arts en een biochemicus, die jaren later van Flemings vondst een medicijn probeerden te maken. Maar Engeland was net in oorlog, en er belangstelling op regeringsniveau voor krijgen bleek erg moeilijk. Ze zijn toen naar de Verenigde Staten gegaan. Na Pearl Harbor bleek de overheid daar graag bereid te investeren in de ontwikkeling van penicilline. Medicijnen voor soldaten werden van nationaal belang geacht. Het was zelfs het belangrijkste project na het Manhattanproject, waaruit de atoombom voortgekomen is. Vrij snel lukte het om penicilline in flinke hoeveelheden te produceren.
6 Vandenbroucke-Grauls: Florey ging vervolgens zelf naar Noord-Afrika, waar hij de troepen penicilline toediende. Het werkte niet alleen tegen infecties van oorlogswonden, maar het was ook een wondermiddel tegen gonorroe. Onder andere daaraan ging het leger ten onder. Dat is toen voorgelegd aan Churchill, en die stuurde een telegram dat ze vooral moesten doen wat het beste was om militair voordeel mee te behalen. Dat hebben ze toen geïnterpreteerd als: ook de soldaten met geslachtsziekte moeten het middel krijgen. Maar dit is wel het enige geval dat ik ken waar de overheid bepalend was voor de ontwikkeling van een medicijn. Het was ook een wondermiddel tegen gonorroe Sindsdien zijn de belangen van de farmaceutische industrie vaak tegengesteld aan die van de volksgezondheid. Van der Meer maakt zich bijvoorbeeld grote zorgen over wat er na de val van de muur gebeurd is: De farmaceutische industrie is op grote schaal antibiotica gaan dumpen in het Oostblok. Vaak antibiotica met een zeer breed spectrum waaraan meestal geen behoefte was. En juist die middelen oefenen een sterke selectiedruk uit op de aanwezige micro-organismen, met als gevolg het verschijnen van resistente stammen. De precieze gegevens kun je nergens vinden, maar de toename van resistentie gaat daar buitengewoon snel. Dit soort marketingpraktijken zijn iets waar ik me druk over maak. Russische gevangenissen Vandenbroucke-Grauls heeft uiteindelijk de meeste hoop gevestigd op het ontwikkelen van vaccins. Maar daar zit weer zo n catch 22: als de industrie vaccins maakt, is het de vraag of dat kosteneffectief is, want als mensen ingeent zijn worden ze niet ziek en neemt dus de omzet van antibiotica af. Maar gebeurt het niet, dan staat ons heel wat horreur te wachten, bijvoorbeeld met tuberculose. Tuberculose is een van de grote drama s in de wereld aan het worden, zegt Vandenbroucke-Grauls. Je moet daar drie middelen tegen slikken, en als je er daar af en toe een van vergeet, of als je te vroeg stopt, zorgt dat voor de ontwikkeling van resistentie. Op dat Europese congres in Praag heb ik weer heel veel gehoord. Wat me bijvoorbeeld is bijgebleven is een streek in Rusland waar de helft van de tbc-gevallen resistent blijkt te zijn. Daar word je koud van. Eerst heb je resistentie voor een paar medicijnen, maar dan ontwikkelt zich multiresistentie. Een bron zijn de gevangenissen, waar mensen bovenop elkaar zitten, en elkaar allemaal besmetten. In hoeverre resistente bacteriestammen de kans krijgen zich te verspreiden hangt natuurlijk sterk af van de omstandigheden. Maar die hangen op hun beurt meestal weer af van de cultuur en opnieuw van geld, de economie, betoogt Vandenbroucke-Grauls: Er is hier vrij veel ruimte tussen mensen. Ook al is Nederland dichtbevolkt, we wonen niet bovenop elkaar in slechte omstandigheden. Of neem de MRSA-bacterie. Die komt hier relatief heel weinig voor. Ik sprak laatst een Britse arts, en die had in zijn ziekenhuis 150 besmettingen per maand! Wij hadden er in heel Nederland in 2002 vijfhonderd, en in 2003 duizend. Die toename zit waarschijnlijk deels in een nieuwe richtlijn die meer besmettingen detecteert. Maar het is een economische kwestie. Je hebt hier geloof ik op elke zes patiënten één verpleegkundige. In Italië is dat achttien of iets dergelijks, en ga je in Afrika kijken dan doet de familie de verzorging. Dan heb je vanzelf al veel meer kans een besmetting op te lopen. Op de plank Waarom de cultuur in bijvoorbeeld Nederland en Scandinavië zo behoudend is ten aanzien van antibioticagebruik kan ze niet zeggen, maar het is een feit dat er in heel Zuid-Europa veel meer antibiotica gebruikt worden, en dat het daar dikwijls gewoon in de apotheek te koop is, zelfs als dat officieel niet mag. Vandenbroucke-Grauls: In Frankrijk moet je met een pil naar huis, anders heb je een slechte dokter. Voor de arts zijn er overigens vaak echte dilemma s, zegt Vandenbroucke-Grauls: Iemand krijgt koorts, je vermoedt een infectie, maar het kan ook iets heel anders zijn, en je weet bovendien nooit meteen of het een virale of een bacteriële infectie is. Daarvoor moeten er eerst kweken gemaakt worden, en dat kost tijd. Tegen een virale infectie helpen antibiotica niet. Onnodig antibiotica geven draagt bij aan het resistentieprobleem, maar aan het bed speelt dat niet. Voor de patiënt kan het gevaarlijk zijn te wachten. Of die is in elk geval beroerd. Moet je dan toch meteen antibiotica geven voor het geval het een bacteriële infectie is? Het is intussen een keihard feit dat er in andere landen veel meer resistentie voorkomt dan hier. De conservatieve houding (Vandenbroucke-Grauls: Nederland is een ramp voor de farmaceutische bedrijven.wij
7 zeggen: mooi, een nieuw middel, dankjewel, en vervolgens zetten we het op de plank ) werpt absoluut vruchten af. Toch is het de vraag hoe lang het nog lukt het aantal resistente bacteriën hier binnen de perken te houden. Neem bijvoorbeeld de uitbreiding van de Europese Unie, waarvan te verwachten valt dat die veel meer mensen uit de Oostbloklanden hierheen zal brengen, omdat ze hier makkelijker kunnen komen werken. En die zullen beslist resistente bacteriën meebrengen. Omdat er niet meer penicilline beschikbaar was, ging hij dood moeten de luisteraars zitten. De Nederlandse autoriteiten moeten de andere EU-partners overtuigen.wij houden het hier echt niet ten eeuwigen dage droog. Er is pionierswerk voor de samenleving te verrichten, waarbij de academische wereld het voortouw moet nemen bij het beïnvloeden van de Verenigde Staten van Europa. Wij moeten de discussie op gang brengen, vandaar ook dat het goed is dat het een KNAW-themamiddag is geworden. Vandenbroucke-Grauls zal er in ieder geval nog weer een kreet over naar de farmaceutische industrie doen uitgaan. Dat is onder andere waarom Van der Meer een grote taak voor Nederland ziet. Omdat het hier relatief goed gaat, lijkt zo n themamiddag misschien gauw preken voor eigen parochie, zegt hij, maar ik denk dat we de rest van de wereld kunnen bekeren. In Zuid- en Oost-Europa