UvA-DARE (Digital Academic Repository) Intraarterial treatment for acute ischemic stroke Berkhemer, O.A. Link to publication

UvA-DARE (Digital Academic Repository) Intraarterial treatment for acute ischemic stroke Berkhemer, O.A. Link to publication Citation for published version (APA): Berkhemer, O. A. (2016). Intraarterial treatment for acute ischemic stroke General rights It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Disclaimer/Complaints regulations If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: http://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible. UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (http://dare.uva.nl) Download date: 15 Dec 2018

Summary 163

164

Summary Summary In the Netherlands, each year acute ischemic stroke is responsible for 25.000 hospital admissions, with a mortality of 8.500 patients per year. To inspire the imagination even more, in the United States of America (USA) on average, every 40 seconds someone develops a stroke. In addition to mortality, ischemic stroke causes physical disability in many patients. Currently stroke is the main cause of disability in high income countries. An ischemic stroke is caused by a clot in the vessels of the brain. Therefore, it is logical that the therapy for stroke could be based on resolving or removing the clot, the socalled reperfusion therapy. Until recently, the only proven reperfusion therapy was intravenous alteplase given within 4.5 hours after symptom onset. Due this narrow time window and contraindications of this therapy, only 1 2% of the patients in the USA are eligible for treatment with intravenous alteplase. In addition, this intravenous therapy is less effective in patients presenting with severe strokes. To provide an alternative, options for removal of the clot with intra arterial treatment were explored. This thesis focussed on providing proof of efficacy and safety of intra arterial treatment in patients presenting with acute ischemic stroke caused by a large vessel occlusion of the anterior circulation (Part I). A secondary aim was to evaluate the treatment effect within different subgroups in order to pave the way for a future of personalized medicine (Part II & III). Chapter 1 is a general introduction and outlines the background and the rationale of the study described in this thesis, the Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands (MR CLEAN) study. The focus of this study was on patients with an acute ischemic stroke caused by a proximal intra cranial large vessel occlusion of the anterior circulation. In MR CLEAN it was tested whether intra arterial treatment plus usual care would be more effective than usual care alone in patients who presented within 6 hours after symptom onset. Results of the study (Part I; Chapter 2) showed that intra arterial treatment was safe and effective, resulting in a shift towards benefit on functional outcome according to the modified Rankin Scale (mrs), without increase in mortality. To resemble every day clinical practice, the MR CLEAN was designed with broad inclusion criteria. The purpose of this broad inclusion was that clinicians would know how to do best for all patients, instead of only in a few selected ones. Unlike most other studies, MR CLEAN did not use neuroimaging parameters to select patients for trial participation. This created the unique opportunity to assess the influence of neuroimaging in patients with acute ischemic stroke cause by a large vessel occlusion. In the second part of this thesis, in Chapter 3, 4 and 5, we describe the effect of scoring different imaging parameters on baseline imaging on the treatment effect found in MR CLEAN. One of these imaging parameters is the Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS), a score describing the degree of cerebral ischemia on noncontrast 165

Computed Tomography (CT). For a long time, the general belief was that patients with ASPECTS score of 7 or less should not be treated based on poor prognosis. However, although the prognostic value of the ASPECTS score on functional outcome is well established, little data was available whether ASPECTS was suitable for patient selection. In a prespecified subgroup analysis we could not find evidence for excluding patients based on baseline ASPECTS (Chapter 3). More recently these results were confirmed by a meta analysis of individual patient data from all the recent published trials. Selection for intra arterial treatment should therefore not be based on ASPECTS alone. In the context of broad inclusion, also patients that presented with a co existing extracranial carotid lesion were eligible for inclusion in MR CLEAN. This enabled us to conduct a prespecified subgroup analysis in patients presenting with extracranial carotid disease. Since the natural history of this subset of patients is very poor, it was believed that the therapy in this subgroup could be less effective. However, we found that intra arterial treatment was at least as effective in patients with extracranial carotid disease as in patient without extracranial carotid disease (Chapter 4). Therefore, if intra arterial treatment is possible, it should not be withheld from patients with an extracranial carotid lesion. Lastly, besides patient selection based on ASPECTS and carotid lesions, a third exclusion criterion for intra arterial treatment is based on the amount of intracranial collateral flow. Collateral flow provides a varying degree of blood flow to brain tissue when the primary supply pathways fail. It is possible to assess the extent of the collaterals on baseline Computed Tomography Angiography (CTA). Prior studies showed that patients with an acute ischemic stroke without collaterals have a poor prognosis. We showed that the benefit of intra arterial treatment was greatest in patients with good collaterals on baseline CTA. Treatment benefit appeared less and may even be absent in patients with absent or poor collaterals on baseline CTA (Chapter 5). To improve the efficacy of the treatment additional research is needed to further elucidate the role of collaterals for patient selection. It can be argued that the compensating effect of collaterals may delay conversion from hypoperfused salvageable tissue into infarct core. If so, one may anticipate a treatment benefit beyond the current 6 hour time window for patients with good collaterals while in patients with absent collaterals early treatment may still lead to a substantial benefit. In our opinion, at this moment exclusion of all patients with absent collaterals from treatment is not justified. The last part of this thesis, Chapter 6 and 7, covers the effect of time and anaesthetic management in the MR CLEAN study. Meta analyses from trials on the effect of intravenous therapy with alteplase showed that treatment effect is highly time dependant. A strong inverse relationship was found between good outcome and time from symptom onset to the start of the therapy. Results from a previous study on intra arterial treatment (IMS III) also showed that with an increased duration from symptom onset to reperfusion the likelihood of good 166

Summary functional outcome in the intervention arm decreased. In Chapter 6, we assessed whether time modified the treatment effect in MR CLEAN. Our results showed that the absolute risk difference for a good outcome was reduced by 6% for every hour of delay between symptom onset and reperfusion. However we found no reason to withhold treatment within the 6 hour time window. Intra arterial treatment should be started as soon as possible. The anesthetic approach is most often based on the experience and preference of the interventionist or the team of the center where the treatment is conducted. In a recent survey among neurointerventional practitioners, 49% of respondents reported to use general anesthesia during intra arterial treatment. In our data we found only a significant treatment effect in patients treated with intra arterial treatment without general anesthesia (Chapter 7). This is in line with a recently published systematic review and meta analysis of case series, but our results need to be confirmed in randomized clinical trials. Three of these trials are currently randomizing patients between different anaesthetic approaches. The main conclusion of this thesis is that in patients with acute ischemic stroke caused by a proximal intracranial occlusion of the anterior circulation, intra arterial treatment given within 6 hours after stroke onset is safe and effective. Together with the results from the other recently published trials and the subsequent meta analysis, intraarterial treatment has been added to the standard of care for acute ischemic stroke and it has been incorporated in national and international guidelines. Intra arterial treatment will have an enormous impact on health care systems and on the health and quality of life of countless patients across the globe. 167

168

Nederlandse samenvatting 169

170

Nederlandse samenvatting Nederlandse samenvatting Elk jaar worden in Nederland 25.000 mensen in het ziekenhuis opgenomen met een acuut herseninfarct. Per jaar overlijden er, alleen al in Nederland, 8.500 mensen aan een deze ziekte. Om tot de verbeelding te spreken is ooit voor de Verenigde Staten (VS) uitgerekend dat daar elke 40 seconde iemand een beroerte krijgt. Naast overlijden zorgt een herseninfarct vaak voor een blijvende lichamelijke handicap. Het is op dit moment de hoofdoorzaak van invaliditeit in de Westerse samenleving. Een herseninfarct wordt veroorzaakt door een stolsel in de bloedvaten van de hersenen. De behandeling van een infarct kan zodoende bestaan uit het oplossen of verwijderen van het stolsel, de zogenaamde reperfusie therapie. Tot voorkort was de enig bewezen reperfusie therapie erop gericht om het stolsel op te lossen met behulp van alteplase. Dit ontstollingsmiddel moet binnen 4.5 uur na het ontstaan van de symptomen intraveneus worden toegediend. Door dit korte tijdsvenster en de vele contra indicaties van het medicijn, bleek eerder al in de VS dat slechts 1 2% van de patiënten met een herseninfarct in aanmerking komt voor deze behandeling. Daarnaast blijkt de intraveneuze therapie minder effectief te zijn bij mensen met veel neurologische uitval. Om deze patiënten een alternatief te kunnen bieden werden de afgelopen jaren opties voor het verwijderen van het stolsel onderzocht. Het verwijderen van een stolsel kan via de bloedvaten, dit heet intra arteriële therapie. De centrale vraag van dit proefschrift was of de intra arteriële therapie een effectieve en veilige behandeling is voor patiënten met een herseninfarct veroorzaakt door een stolsel in de grote vaten van de voorste circulatie van de hersenen (Deel I). Daarnaast werd als doel gesteld om te kijken naar het behandeleffect binnen bepaalde subgroepen om zo mogelijk in de toekomst een optimale persoonsgebonden therapie aan te kunnen bieden (Deel II en III). Hoofdstuk 1 is een algemene introductie waarin wordt beschreven wat de achtergrond en rationale van de studie is waarop dit proefschrift gebaseerd is, de zogenaamde Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands (MR CLEAN) studie. Deze studie richtte zich op patiënten met een herseninfarct veroorzaakt door een stolsel in de proximale anterieure circulatie, die zich presenteerde binnen zes uur na het ontstaan van de symptomen. In MR CLEAN werd onderzocht of de uitkomst van patiënten beter was wanneer zij naast de gebruikelijke zorg ook de intra arteriële therapie kregen. De studie toonde aan dat de intra arteriële behandeling zowel veilig als effectief was (Deel I; Hoofdstuk 2). Toevoegen van de intra arteriële behandeling resulteerde in een gunstigere functionele uitkomst, gemeten als de modified Rankin Scale (mrs), zonder een verhoging van de mortaliteit. Om de studie zo goed mogelijk te laten aansluiten bij de dagelijks klinische praktijk, werd de MR CLEAN ontworpen als een studie met brede inclusiecriteria. Dit had als doel om de clinicus na afloop van de studie een zo duidelijk mogelijk beeld te geven van 171

wat de beste behandeling zou zijn voor alle patiënten in plaats van alleen voor een zeer selecte groep. In tegenstelling tot in de meeste andere studies, werden er voor de MR CLEAN dan ook vooraf geen patiënten geselecteerd op basis van beeldvorming van de hersenen. Alle patiënten met een aantoonbaar stolsel in de proximaal anterieure circulatie konden deelnemen aan de studie. Dit creëerde een unieke mogelijkheid om achteraf te kijken naar wat het effect geweest zou zijn van patiëntselectie op basis van het scoren van de beeldvorming. In het tweede deel van dit proefschrift, in Hoofdstuk 3, 4 en 5 wordt bij deze effecten stilgestaan. Een van de bekendste scores om de grootte van het herseninfarct te scoren is de zogenaamde Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS). Deze score wordt gebruikt om de mate van ischemie van de hersenen te beschrijven op een Computed Tomography (CT) scan zonder contrast. Over het algemeen werd aangenomen dat vanwege een hun slechte prognose, patiënten met een ASPECTS score van 7 of minder, niet in aanmerking zouden moeten komen voor de intra arteriële behandeling. Echter, hoewel de prognostische waarde van de ASPECTS op de functionele uitkomst goed onderzocht is, was er tot nu toe weinig bekend over de waarde van de score voor patiëntselectie. In MR CLEAN werd er in een vooraf bepaalde subgroep analyse geen bewijs gevonden dat patiënten met een lage ASPECTS score niet in aanmerking zouden moeten komen voor de intra arteriële behandeling (Hoofdstuk 3). Deze resultaten zijn recent bevestigd in een grote meta analyse op basis van de laatste gerandomiseerde onderzoeken. Het lijkt zodoende op dit moment niet terecht om patiënten af te wijzen voor de intra arteriële behandeling op basis van een lage ASPECTS score. Vanwege de brede inclusie van de MR CLEAN studie, werden ook patiënten met een extracraniële arteria carotis interna laesie niet geëxcludeerd. Hierdoor was het mogelijk om achteraf te kijken naar de effectiviteit van de behandeling bij deze specifieke groep patiënten. Omdat het natuurlijk beloop van het herseninfarct bij deze patiëntengroep slecht is, werd gedacht dat de therapie voor hen weinig verschil zou maken. Toch vonden wij dat de intra arteriële behandeling minstens zo effectief was in patiënten met een extracraniële carotis laesie ten opzichte van patiënten zonder deze laesie (Hoofdstuk 4). Indien mogelijk moet de behandeling dus ook gegeven worden aan patiënten met een laesie in de arteria carotis interna. Tenslotte vindt er, naast de selectie op basis van de ASPECTS score en carotis laesies, ook selectie plaats op basis van de hoeveelheid intracraniële bloedstroom door de collateralen. De bloedstroom door de collateralen zorgt in meer of mindere mate voor de bloedvoorziening van het hersenweefsel wanneer het vat dat primair voor de doorbloeding zou moeten zorgen verstopt zit door een stolsel. Het is mogelijk om de hoeveelheid collateralen te onderzoeken op de baseline Computed Tomography Angiography (CTA). Eerdere studies toonden aan dat patiënten met een herseninfarct maar zonder collateralen een slechte prognose hebben. Wij toonden aan dat het effect van de intra arteriële behandeling het grootst was voor patiënten met goede collateralen op de baseline CTA. Het behandeleffect leek minder of zelfs afwezig bij 172

Nederlandse samenvatting patiënten met slechte of afwezige collateralen (Hoofdstuk 5). Om de effectiviteit van de intra arteriële behandeling verder te optimaliseren is zodoende verder onderzoek nodig naar de rol van collateralen. Het is mogelijk dat goede collateralen een zodanig compenserend effect hebben op de bloeddoorstroming van het aangedane hersenweefsel, dat dit weefsel langer vitaal blijft. Als deze theorie klopt, zouden patiënten met voldoende collateralen ook nog een goed effect van de behandeling kunnen ondervinden buiten het huidige tijdsvenster van 6 uur. Patiënten met minder of zelfs afwezige collateralen zouden mogelijk wel profiteren van de intra arteriële behandeling wanneer deze snel na het ontstaan van de klachten uit kan worden gevoerd. Op dit moment is het uitsluiten van patiënten voor de behandeling naar onze mening niet rechtvaardig. In het laatste deel van dit proefschrift, Deel 3 in Hoofdstuk 6 en 7, worden de effecten van tijd en het type anesthesie op de uitkomst van patiënten binnen de MR CLEAN studie beschreven. Meta analyses van studies gericht op het effect van intraveneuze therapie met alteplase toonden al aan dat het behandeleffect sterk afhankelijk is van de tijd waarbinnen behandeld werd. Er werd een omgekeerde relatie gevonden tussen goede uitkomst en de tijd vanaf het ontstaan van de symptomen van een herseninfarct tot het starten van de behandeling. Resultaten uit een eerdere studie naar het effect van intraarteriële behandeling (IMS III) toonde ook aan dat de kans op een goede uitkomst binnen de interventiearm af nam bij een verlengde duur tussen het ontstaan van symptomen en het bereiken van reperfusie. In Hoofdstuk 6 onderzochten wij of deze tijdsduur ook van invloed was op het behandeleffect in MR CLEAN. Onze resultaten toonden aan dat het absolute risico verschil voor een goede uitkomst met 6% werd verminderd voor elk uur vertraging dat optrad tussen het ontstaan van symptomen en reperfusie. Wij vonden geen enkele reden om behandeling niet door te zetten binnen het tijdsvenster van 6 uur, maar voor het optimale behandeleffect zal een snelle reperfusie moeten worden nagestreefd. Het type anesthesie dat rondom de intra arteriële behandeling gegeven wordt is meestal afhankelijk van de ervaring en voorkeur van degene die de interventie uitvoert of van het team binnen het centrum waar de behandeling wordt uitgevoerd. Een recente enquête onder artsen die neuro interventies uitvoeren wees uit dat 49% van hen patiënten onder algehele anesthesie laat brengen voorafgaand aan een intraarteriële behandeling van het herseninfarct. In onze data vonden wij alleen een significant behandeleffect in de patiënten die intra arterieel werden behandeld zonder het gebruik van algehele anesthesie (Hoofdstuk 7). Dit resultaat komt overeen met een recent verschenen systematisch overzicht en meta analyse van een aantal patiënten series over dit ontwerp, maar het zal bevestigd moeten worden in gerandomiseerde studies. Op dit moment lopen er drie gerandomiseerde studies gericht op dit onderwerp. 173

De belangrijkste conclusie van dit proefschrift is dat voor patiënten met een acuut herseninfarct dat veroorzaakt wordt door een stolsel in de grote vaten van de voorste circulatie van de hersenen, de intra arteriële behandeling die binnen 6 uur na aanvang van de symptomen wordt gestart, veilig en effectief is. Samen met de resultaten van andere recent gepubliceerde studies over dit onderwerp en een hieruit voortgevloeide meta analyse, heeft dit ertoe geleid dat naast de gebruikelijk zorg nu ook de intraarteriële behandeling opgenomen is in nationale en internationale richtlijnen als standaardbehandeling van het acute herseninfarct. Op deze manier is de intra arteriële behandeling in toenemende mate van invloed op de gezondheidszorg en, nog veel belangrijker, op de gezondheid en het leven van vele patiënten over de hele wereld. 174