043 1 Cytostatica Inleiding Er wordt de laatste tijd veel aandacht besteed aan mogelijkheden om kanker te voorkomen. Hierbij kan gedacht worden aan veranderingen in ons leefpatroon, bijvoorbeeld stoppen met roken, of de aanwezigheid van bepaalde produkten in ons dagelijks dieet, zoals seleen en sommige vitamines. Deze Chemische Feitelijkheid is echter geheel gewijd aan cytostatica; chemische verbindingen die gebruikt kunnen worden bij de behandeling van kanker. Er is tegenwoordig een scala van cytostatica beschikbaar voor de chemotherapie van kanker. Men kan als belangrijkste groepen onderscheiden: antimetabolieten, alkylerende middelen, antitumor-platinacomplexen, antitumor-antibiotica en tubulineremmers. Een volledig overzicht van cytostatica kan in dit bestek niet gegeven worden. Hiervoor wordt verwezen naar de in de literatuurlijst vermelde publikaties. Wat is kanker? In het menselijk lichaam is voortdurend sprake van het afsterven van cellen, die door nieuwe cellen vervangen worden. Deze nieuwe cellen zijn het resultaat van celdelingsprocessen, waarbij uit één moedercel twee volledig identieke dochtercellen gevormd worden. Daartoe moet de erfelijke informatie die in de celkern opgeslagen ligt en waarvan het DNA (desoxyribonucleïnezuur) de drager is, ook aan beide dochtercellen meegegeven worden. Tijdens het celdelingsproces treedt dan ook een verdubbeling van het DNA op. Niet alle soorten cellen delen even snel. Een kenmerkende eigenschap van kankercellen (tumorcellen) is dat zij zich snel en ongeremd delen, als gevolg van een verstoring in het evenwicht tussen de
043 2 Cytostatica factoren die celdeling bevorderen en die celdeling remmen. Er ontstaat daardoor een invasief groeiende tumor die andere weefsels binnendringt en hun functioneren verstoort. Het is niet precies bekend hoe deze verstoring tot stand komt, maar er zijn wel een aantal factoren (zgn. carcinogenen) aanwijsbaar die het ontstaan van tumoren bevorderen: bijvoorbeeld roken, radioactieve straling, ultraviolet licht, bepaalde chemische stoffen zoals benzeen, aniline en asbest, en bepaalde virussen. Daarnaast gaan een verminderde functie van het afweersysteem en het lijden aan bepaalde ziekten (zoals pernicieuze anaemie, ziekte van Crohn, AIDS) samen met een verhoogde kans op het ontstaan van kanker. Een typerende eigenschap van kwaadaardige tumoren is dat zich cellen van de primaire tumor losmaken, die zich op een andere plaats in het lichaam weer vastmaken en vroeg of laat tot een nieuwe tumor (metastase) kunnen uitgroeien. Hierdoor is behandeling van alleen de primaire tumor vaak niet toereikend om blijvende genezing te bereiken; veel aandacht wordt dan ook besteed aan het vroegtijdig opsporen en behandelen van metastasen. Klinische toepassing van cytostatica Bij de behandeling van kanker staan de arts drie vormen van therapie ten dienste: chirurgie, bestraling (radiotherapie) en cytostatica (chemotherapie). Meestal worden deze therapieën in combinatie met elkaar toegepast. De belangrijkste rol van chemotherapie is het bestrijden van metastasen of restanten tumor die bij chirurgie of bestraling niet volledig weggenomen kunnen worden. Vaak worden cytostatica gegeven in een situatie waarbij nog geen metastasen aantoonbaar zijn, maar er een goede reden is om aan te nemen dat er al micrometastasen gevormd zijn. Deze adjuvant chemotherapie is erop gericht mogelijke metastasen zo vroeg mogelijk te bestrijden en daarmee de kans op uiteindelijke genezing te verhogen. Mede dankzij de invoering van nieuwe cytostatica is in de afgelopen decennia het genezingspercentage voor diverse vormen van kanker sterk verbeterd. Tumoren waarbij tegenwoordig een hoog genezingspercentage bereikt kan worden zijn o.a. acute leukemie (een vorm van bloedkanker), lymfeklierkanker (bijv. ziekte van Hodgkin, en
043 3 Burkitt s lymfoom), en zaadbaltumoren. Tumoren die minder gevoelig zijn maar waarbij wel een langdurige teruggang in tumorgrootte bereikt kan worden, zijn o.a. uitgezaaide borstkanker en kanker van de eierstokken, chronische leukemieën en longkanker van het kleincellige type. Tenslotte zijn er tumoren die niet of nauwelijks reageren op chemotherapie, o.a. tumoren in het hoofd-halsgebied, blaaskanker, maag- en darmkanker, kwaadaardig melanoom (een kwaadaardige vorm van huidkanker), botkanker en longkanker van het plaveiselcel-type. Het zal duidelijk zijn, dat ondanks de aanzienlijke vooruitgang die bij de behandeling van sommige vormen van kanker geboekt is, juist enkele van de meest voorkomende vormen van kanker (long, borst, dikke darm) niet of slecht reageren op cytostatica. Het feit dat de meeste cytostatica gericht zijn op het remmen van celdeling, maakt dat ook normale sneldelende cellen gevoelig zijn voor de inwerking van cytostatica. Dit uit zich dan ook in een aantal vrij algemene bijwerkingen. Zo leidt een remming van het beenmerg tot een gebrek aan bloedcellen, wat o.a. tot infecties en een verhoogde kans op bloedingen leidt. Ook het slijmvlies van het maagdarmkanaal en de haarwortels zijn weefsels die erg gevoelig zijn voor cytostatica. Frequente bijwerkingen die hierop berusten zijn irritatie en ontstekingen van het mondslijmvlies, misselijkheid, braken, diarree en haaruitval. Deze bijwerkingen geven de beperkingen van cytostatische behandeling aan. Bij de toepassing van cytostatica gaat het steeds om een compromis tussen de gewenste effecten op de tumor en de toelaatbaar geachte beschadiging van gezond weefsel. De ruimte tussen deze effecten, de therapeutische breedte, is meestal erg smal en vraagt veel aandacht van de behandelende arts en de verpleegkundigen. Een tweede beperking van de bruikbaarheid van cytostatica is dat bij herhaaldelijk of langdurige blootstelling aan een cytostaticum de tumor ongevoelig kan worden voor het middel; er ontwikkelt zich resistentie. Vaak is overgaan op een ander middel dan de enige oplossing. Middelen die resistentie zouden kunnen opheffen of voorkomen, staan momenteel erg in de belangstelling bij onderzoekers. Gezien de potentiële giftigheid van de meeste cytostatica, dienen artsen, apothekers en verpleegkundigen die geregeld met deze middelen
043 4 Cytostatica in aanraking komen afdoende voorzorgsmaatregelen te nemen om besmetting te voorkomen. Het dragen van handschoenen, beschermende kleding en een mondkapje bij het toebereiden van een cytostaticum en het op verantwoorde wijze afvoeren van restanten en besmet materiaal zijn noodzakelijk. Door hun inwerking op het DNA kunnen vele cytostatica blijvende veranderingen in het erfelijk materiaal teweeg brengen en op langere termijn zelf aanleiding geven tot het ontstaan van kanker. Ontwikkeling van cytostatica Aan de klinische toepassing van cytostatica gaat een omvangrijk ontwikkelingsproces vooraf. In de preklinische fase worden stoffen getest op hun antitumorwerking, zowel in de reageerbuis als in levende dieren. De stoffen voor dit onderzoek kunnen doelbewust ontworpen zijn op basis van kennis van de biochemie van de tumorcel dan wel min of meer willekeurig gekozen zijn uit het totale bestand aan chemische stoffen. Een derde benadering is de synthese van structuurvarianten op reeds bekende cytostatica, teneinde de therapeutische breedte te verbeteren. Het gebruik van getransplanteerde stukjes tumor van humane oorsprong in muizen lijkt veelbelovend als testmodel voor het preklinisch onderzoek van nieuwe cytostatica. Wanneer op basis van preklinisch onderzoek eenmaal een veelbelovende stof gevonden is, volgen een aantal stappen, zoals de ontwikkeling van een geschikte toedieningsvorm en het vaststellen van de algemene toxiciteit in proefdieren, voordat het middel voor het eerst aan patiënten toegediend kan worden. Tot de organisaties die op dit terrein actief zijn behoren o.a. het National Cancer lnstitute (NCI) van de Verenigde Staten, de European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), waarvan het New Drug Development Office in Amsterdam gevestigd is en verschillende nationale kankeronderzoekorganisaties zoals het Koningin Wilhelminafonds. Daarnaast zijn verschillende farmaceutische industrieën actief op dit gebied.
043 5 Overzicht van cytostatica Celdeling gaat samen met een verdubbeling van het DNA in de celkern. Veel cytostatica ontlenen hun remmende werking op kankercellen (of beter gezegd: op sneldelende cellen) aan het feit dat ze ingrijpen op de aanmaak of het functioneren van het DNA. Zowel het DNA zelf als de bouwstenen (nucleotiden) waaruit het DNA gevormd wordt kunnen het doelwit zijn. Antimetabolieten Antimetabolieten werken doordat ze de aanmaakprocessen (metabolisme) van essentiële bestanddelen voor de handhaving en deling van de cel remmen. De antimetaboliet-moleculen nemen zelf de plaats in van de natuurlijke uitgangsstoffen, waardoor er verkeerde produkten gevormd worden die voor de cel niet bruikbaar zijn. Chemisch lijken antimetabolieten altijd sterk op de natuurlijke stof waarvan ze de plaats in het celmetabolisme overnemen. De belangrijkste sub-groepen zijn de foliumzuur-antagonisten en de fluoropyrimidines. Van beide nu een voorbeeld: Methotrexate (MTX; merknamen: Abitrexate, Emthexate, Ledertrexate, Mexate). Tetrahydrofoliumzuur is een onmisbare hulpstof bij de aanmaak van purinenucleotiden en thymidilaat, beide DNA-bouwstenen. Tetrahydrofoliumzuur wordt onder de katalytische invloed van het enzym dihydrofolaat-reductase gevormd uit dihydrofoliumzuur. Dankzij de structuurovereenkomst van MTX met dihydrofoliumzuur blokkeert MTX de toegang van dihydrofoliumzuur tot de actieve plek van dihydrofolaat-reductase. Daardoor wordt de vorming van tetrahydrofoliumzuur sterk geremd; vandaar de naam foliumzuur-antagonisten. 5-Fluorouracil (5-FU; merknamen: Fluorouracil, Fluoro-uracil). In tegenstelling tot vele andere cytostatica is 5-FU doelbewust ontworpen als antitumormiddel. De ontdekking dat tumorcellen efficiënter gebruik maken van uracil voor hun DNA-synthese dan nor-
043 6 Cytostatica HN O F 0869-054 O N H Figuur 1. Structuurformule van 5-fluorouracil; bij uracil ontbreekt het fluoratoom (F). male cellen, leidde tot de synthese van uracil-derivaten met een 5-fluor-substitutie. Op deze manier hoopt men bij voorkeur de DNA-synthese van tumorcellen te remmen boven die van normale cellen. Tegenwoordig is bekend dat 5-FU als zodanig niet werkzaam is, maar in het lichaam omgezet wordt in de overeenkomstige fluorouracil bevattende nucleotiden FUTP en FdUMP, die de antitumoractiviteiten vertegenwoordigen. Met deze gefluorideerde nucleotiden kan geen goed functionerend DNA gemaakt worden. Overige antimetabolieten Verschillende andere antimetabolieten zijn of worden onderzocht op hun antitumoractiviteit. Voorbeelden zijn o.a. cytosine-arabinsoside (cytarabine; Alexan, Cytosan) en 5-azacytidine, die structuurverwantschap vertonen met cytidine; de purineanaloga 6-mercaptopurine (Purinethol) en 6-thioguanine (Lanvis) die gelijkenis vertonen met de natuurlijke purines hypoxanthine en guanine. Alkylerende middelen In tegenstelling tot de klasse van de antimetabolieten hebben de alkylerende middelen een directe werking op het reeds in de cel aanwezige DNA. Het werkingsprincipe van deze middelen berust op een onomkeerbare reactie van de stof of een daaruit gevormd sterk reactief produkt met het DNA. Hierbij worden alkylgroepen gekoppeld aan het DNA. Behalve met het DNA kunnen alkylerende middelen ook reageren met andere verbindingen in een cel zoals eiwitten, aminozuren en glutathion, maar dat is waarschijnlijk minder belangrijk voor de werking.
043 7 Als gevolg van de alkyleringsreactie treden verstoringen op in de functie van het DNA. De in het DNA opgeslagen erfelijke informatie kan niet meer (goed) afgelezen worden, waardoor de overlevingskansen en het vermogen tot deling van de betreffende cel verloren gaan. Een tweede effect is het optreden van breuken in de DNA-ketens. Dit is een gevolg van de herstelmechanismen die door de alkyleringsreactie uitgelokt worden. Bij deze herstelreactie wordt de DNA-keten op de plaats van alkylering doorgeknipt door een in de cel aanwezig enzymsysteem. Tenslotte kunnen in geval van cytostatica met meer dan één alkylerende functie per molecule (bijv. stikstofmosterd) dwarsverbindingen tussen de gepaarde DNA-strengen aangebracht worden, waardoor celdeling onmogelijk wordt. De belangrijkste alkylerende middelen zijn de stikstofmosterd-derivaten en de chloroethylnitrosoureum-derivaten. Stikstofmosterd-derivaten Deze stoffen zijn chemisch afgeleid van de blaartrekkende oorlogsgassen uit de Eerste Wereldoorlog. Stikstofmosterd (merknaam: Mustine) was het eerste alkylerende middel dat klinisch onderzocht werd. In een waterige oplossing is stikstofmosterd een zeer reactieve verbinding die moeilijk hanteerbaar is en daarom niet veel meer toegepast wordt. De bekendste vertegenwoordiger uit deze groep middelen is cyclofosfamide (merknaam: Endoxan). De antitumoractiviteit van cyclofosfamide berust op omzetting in de lever tot het 4-hydroxyderivaat, gevolgd door een aantal verdere omzettingen, waarbij actieve alkylerende produkten gevormd worden. Chloroethylnitrosoureum-derivaten Er wordt verondersteld dat de alkylerende werking van deze verbinding in stappen verloopt: in waterige oplossing ontstaat eerst het reactieve chloroethylcarboniumion dat vervolgens het DNA alkyleert. De bekendste vertegenwoordiger uit deze klasse is lomustine (merknamen: Cecenu. Lucostin).
043 8 Cytostatica Platinacomplexen met antitumorwerking Cisplatin (merknamen: Abiplatin, Platinol, Platistine, Platosin) is een platinacomplex (fig. 2) waarvan de antitumorwerking in 1969 aangetoond werd en dat een belangrijke aanwinst voor de chemotherapie van kanker bleek te zijn. De werking van cisplatin berust op de vorming van een reactief complex in waterige oplossing door uitwisseling van beide chlorides met watermoleculen. Dit complex kan zich covalent binden aan DNA, waardoor veranderingen optreden analoog aan die bij alkylerende middelen. Vooral de vorming van dwarsverbindingen tussen de DNA-ketens lijkt van belang te zijn voor de werking van cisplatin. H 3 N Cl 0869-055 Pt H 3 N Cl Figuur 2. Structuurformule van cisplatin. De klinische toepassing van cisplatin wordt sterk bemoeilijkt door de schadelijke effecten op de nier. Nieuw platinacomplexen zonder de niertoxiciteit van cisplatin, maar met een vergelijkbare antitumorwerking, zijn in een vergevorderd stadium van ontwikkeling. Antibiotica met antitumorwerking Behalve een remmende werking op de groei van micro-organismen hebben sommige antibiotica ook een antitumorwerking. Van deze antibiotica is het werkingsmechanisme niet altijd even goed bekend. Deze groep bevat echter enkele zeer waardevolle middelen voor de praktijk. Bleomycine (merknaam: Bleomycin) bestaat uit een mengsel van structuurverwante peptiden met daaraan gebonden suikers, die als gistingsprodukt van Streptomyces verticullus geïsoleerd worden. De
043 9 antitumoractiviteit berust waarschijnlijk op binding aan het DNA met als gevolg het optreden van breuken in de DNA-ketens. De anthracyclines, waarvan daunorubicine (Cerubidine) en doxorubicine of adriamycine (Adriblastina) de bekendste zijn, nemen tegenwoordig een vooraanstaande plaats in bij de chemotherapie van kanker. Deze stoffen behoren chemisch tot de klasse van de anthrachinonen en worden sterk gebonden aan het DNA. Het antibioticum wordt als het ware ingesloten in de dubbelstrengs DNA-spiraal (intercalatie). Daarnaast kunnen de anthracyclines complexen vormen met tweewaardige kationen, deelnemen aan oxidatie-reductie en direct of indirect reageren met bestanddelen van de celmembraan. Dit laatste is een van de mogelijke verklaringen voor de onherstelbare beschadiging van de hartspier die vaak optreedt met deze middelen. Andere klinisch toegepaste antitumor-antibiotica zijn bijv. mitomycine C (Mutamycin) en dactinomycine (Lyovac Cosmegen). Tubuline-remmers Het cytoplasma van alle cellen bevat een eiwit, het tubuline, dat in evenwicht is met de gepolymeriseerde vorm daarvan, dat het microtubulair systeem vormt. Dit systeem speelt een belangrijke rol in de fase direct voorafgaande aan de werkelijke celdeling. Tubuline-remmers binden zich aan het tubuline en verstoren daardoor de opbouw van het microtubulair systeem. De bekendste tubuline-remmers zijn de vinca-alkaloïden vincristine (Oncovin; Vincrist) en vinblastine (Velbe), geïsoleerd uit de sierheester Vinca rosea en het epipodofyllotoxine VP16 (etoposide; Vepesid), een halfsynthetisch afgeleide van het alruin-extract podofyllotoxine. Wetgeving ten aanzien van cytostatica Evenals gewone geneesmiddelen vallen cytostatica in Nederland onder de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening. Dat betekent dat een
043 10 Cytostatica cytostaticum als geneesmiddel geregistreerd moet worden door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, voor het op de markt gebracht mag worden. In vergelijking met de meeste andere geneesmiddelen, zijn de eisen die aan cytostatica gesteld worden met betrekking tot hun nevenwerkingen minder stringent. Gezien de grote behoefte aan afdoende behandelingsmethoden voor kanker is men hier geneigd meer bijwerkingen te accepteren van een middel dat effectief is. Ook voor produkten die zich nog in experimenteel klinisch onderzoek bevinden geeft de Wet op de Geneesmiddelenvoorziening enige voorschriften. Toekomstperspectief Uit het voorafgaande zal duidelijk zijn dat voor veel vormen van kanker nog geen afdoende therapie voorhanden is. Het verbeteren van de bestaande chemotherapie en het zoeken naar geheel nieuwe cytostatica vormen dan ook een grote uitdaging voor zowel artsen als onderzoekers in de laboratoria. Vooruitgang in de chemotherapie van kanker zal gebaseerd moeten zijn op verdere optimalisering van het gebruik van de bestaande middelen, en het ontwikkelen van geheel nieuwe middelen met een verbeterde therapeutische breedte. Resultaten van fundamenteel onderzoek kunnen mogelijke biochemische doelen voor dergelijke nieuwe middelen aangeven. Wellicht zal het ook mogelijk zijn om cytostatica te ontwikkelen die minder snel aanleiding geven tot het ontstaan van resistentie. Hoopgevende ontwikkelingen zijn te zien op het gebied van de immunotherapie, waarbij het lichaamseigen afweersysteem gemobiliseerd wordt in de strijd tegen kankercellen. De stoffen die dit proces op gang brengen, zoals interferon en interleukine, zijn eigenlijk niet meer als cytostatica te beschouwen. Literatuur B. A. Chabner en C. E. Myers, Clinical Pharmacology of Cancer Chemotherapy, In: Cancer: Principles and Practice of On-
043 11 cology. Eds. V. T. DeVita. S. Hellmann. S. A. Rosenberg; Lippincott, Philadelphia, 1985. D. Th. Sleijfer. Medicamenteuze Therapie. In: Medische Zorg voor de Patiënt met Kanker. Redaktie: B. G. Szabó, E. van der Ploeg en E. S. Brand, Elsevier, Amsterdam/Brussel, 1984. J. H. Mulder en A. T. van Oosterom, Kankerchemotherapie in de praktijk, vijfde herziene druk; Bohn, Scheltema & Holkema, Utrecht/ Antwerpen, 1981. J. M. Dreschler, De Kankerpatiënt, met bijdragen van C. Aalders, C. Hartman en M. Roest; Stafleu, Alphen a/d Rijn, 1985 p. 99 e.v. december 1986 Dr. M. W. Lobbezoo Dr. B. Winograd EORTC-New Drug Development Office, VU Ziekenhuis, Amsterdam