1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Transcriptie

1 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 1 van NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Quetiapine Auro 25 mg, filmomhulde tabletten Quetiapine Auro 100 mg, filmomhulde tabletten Quetiapine Auro 200 mg, filmomhulde tabletten Quetiapine Auro 300 mg, filmomhulde tabletten 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke tablet van 25 mg bevat 25 mg quetiapine (als fumaraat). Hulpstof met bekend effect: Lactosemonohydraat, overeenkomend met 5,3 mg watervrije lactose. Elke tablet van 100 mg bevat 100 mg quetiapine (als fumaraat). Hulpstof met bekend effect: Lactosemonohydraat, overeenkomend met 21,2 mg watervrije lactose. Elke tablet van 200 mg bevat 200 mg quetiapine (als fumaraat). Hulpstof met bekend effect: Lactosemonohydraat, overeenkomend met 42,3 mg watervrije lactose. Elke tablet van 300 mg bevat 300 mg quetiapine (als fumaraat). Hulpstof met bekend effect: Lactosemonohydraat, overeenkomend met 63,5 mg watervrije lactose. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Quetiapine Auro 25 mg, filmomhulde tabletten zijn rond, met een doorsnede van 5,5 mm, biconvex, lichtoranje en aan één kant gegraveerd met Q. Quetiapine Auro 100 mg, filmomhulde tabletten zijn rond, met een doorsnede van 8,5 mm, biconvex, geel en aan één kant gegraveerd met Q. Quetiapine Auro 200 mg, filmomhulde tabletten zijn ovaal, met een afmeting van 16 mm x 8,2 mm, biconvex, wit en aan één kant gegraveerd met Q. Quetiapine Auro 300 mg, filmomhulde tabletten zijn ovaal, met een afmeting van 19 mm x 7,6 mm, biconvex, wit en aan één kant gegraveerd met Q en aan de andere kant gegraveerd met KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Quetiapine Auro is geïndiceerd voor

2 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 2 van 26 - De behandeling van schizofrenie. - De behandeling van een bipolaire stoornis: - voor de behandeling van matige tot ernstige manische episoden bij een bipolaire stoornis - voor de behandeling van ernstige depressieve episoden bij een bipolaire stoornis - voor de preventie van recidieven van manische of depressieve episoden bij patiënten met een bipolaire stoornis, die voorheen hebben gereageerd op behandeling met quetiapine 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Voor elke indicatie geldt een ander doseringsschema. Daarom dient men er zeker van te zijn dat de patiënten duidelijke informatie krijgen over de juiste dosering voor hun aandoening. Volwassenen Voor de behandeling van schizofrenie Voor de behandeling van schizofrenie dient Quetiapine Auro tweemaal daags te worden toegediend. De totale dagelijkse dosis gedurende de eerste vier dagen van de behandeling is 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) en 300 mg (dag 4). Vanaf dag 4 dient de dosis te worden getitreerd tot het gewoonlijk werkzame dosering van 300 tot 450 mg/dag. Afhankelijk van de klinische respons en de tolerantie van de individuele patiënt kan de dosering worden aangepast binnen het bereik van 150 tot 750 mg/dag. Voor de behandeling van matige tot ernstige manische episoden bij een bipolaire stoornis Voor de behandeling van manische episoden bij een bipolaire stoornis dient Quetiapine Auro tweemaal daags te worden toegediend. De totale dagelijkse dosis gedurende de eerste vier dagen van de behandeling is 100 mg (dag 1), 200 mg (dag 2), 300 mg (dag 3) en 400 mg (dag 4). Verdere dosisaanpassingen tot 800 mg/dag op dag 6 dienen in stappen van niet meer dan 200 mg/dag plaats te vinden. De dosis kan worden aangepast op geleide van de klinische respons en de tolerantie van de individuele patiënt binnen het doseringsbereik van 200 tot 800 mg/dag. De gebruikelijke werkzame dosis ligt tussen 400 en 800 mg/dag. Voor de behandeling van grote depressieve episoden bij een bipolaire stoornis Quetiapine Auro dient tweemaal daags te worden toegediend voor het slapen gaan. De totale dagelijkse dosis gedurende de eerste vier dagen van de behandeling is 50 mg (dag 1), 100 mg (dag 2), 200 mg (dag 3) en 300 mg (dag 4). De aanbevolen dagelijkse dosis is 300 mg. In klinisch onderzoek werd geen voordeel gezien bij de groep die 600 mg kreeg in vergelijking met degenen die 300 mg gebruikten (zie rubriek 5.1). Individuele patiënten kunnen baat hebben bij een dosis van 600 mg. Doseringen hoger dan 300 mg dienen gestart te worden door artsen met ervaring in de behandeling van bipolaire stoornissen. Bij individuele patiënten, als de tolerantie een probleem kan zijn, heeft klinisch onderzoek aangetoond dat een dosisverlaging tot minimaal 200 mg overwogen kan worden. Preventie van recidieven bij een bipolaire stoornis Ter voorkoming van recidieven van manische, gemengde of depressieve episoden bij een bipolaire stoornis dienen patiënten die bij een acute behandeling hiervan op quetiapine hebben gereageerd, de behandeling met dezelfde dosering voort te zetten. Afhankelijk van de klinische respons en de

3 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 3 van 26 tolerantie van de individuele patiënt kan de dosis worden aangepast binnen het bereik van 300 tot 800 mg/dag tweemaal daags. Het is belangrijk de laagst mogelijke effectieve dosering te gebruiken als onderhoudstherapie. Ouderen Zoals bij alle antipsychotica moet quetiapine met voorzichtigheid worden gebruikt bij ouderen, vooral tijdens de initiële doseringsperiode. De titratiesnelheid en de dagelijkse therapeutische dosis moeten mogelijk lager zijn dan die bij jongere patiënten, afhankelijk van de klinische respons en de tolerantie van de individuele patiënt. De gemiddelde plasmaklaring van quetiapine was bij oudere patiënten 30-50% lager dan bij jongere patiënten. Bij patiënten ouder dan 65 jaar met depressieve episoden in het kader van een bipolaire stoornis zijn de werkzaamheid en veiligheid niet vastgesteld. Pediatrische populatie Quetiapine Auro wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens die het gebruik in deze leeftijdsgroep rechtvaardigen. De beschikbare gegevens uit placebogecontroleerd klinisch onderzoek met quetiapine staan vermeld in de rubrieken 4.4, 4.8, 5.1 en 5.2. Verminderde nierfunctie Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Verminderde leverfunctie Quetiapine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever. Daarom moet quetiapine met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een bekende leverfunctiestoornis, vooral tijdens de initiële doseringsperiode. Patiënten met een bekende leverfunctiestoornis dienen te beginnen met 25 mg/dag. Afhankelijk van de klinische respons en de tolerantie van de individuele patiënt dient de dosis dagelijks te worden verhoogd in stappen van mg/dag tot een werkzame dosis, afhankelijk van de klinische respons en de verdraagbaarheid van de individuele patiënt. Wijze van toediening Quetiapine Auro kan met of zonder voedsel worden toegediend. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Gelijktijdige toediening van cytochroom P450 3A4-remmers zoals HIV-proteaseremmers, azoleantimycotica, erythromycine, clarithromycine en nefazodon is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Aangezien quetiapine bij diverse indicaties gebruikt wordt dient rekening gehouden te worden met het veiligheidsprofiel m.b.t. de diagnose van de individuele patiënt en de toegediende dosis.

4 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 4 van 26 Pediatrische populatie: Quetiapine Auro wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren onder de 18 jaar vanwege een gebrek aan gegevens die het gebruik in deze leeftijdsgroep rechtvaardigen. Klinisch onderzoek met quetiapine heeft aangetoond dat, naast het bekende veiligheidsprofiel dat bij volwassenen is vastgesteld (zie rubriek 4.8), bepaalde bijwerkingen vaker voorkwamen bij kinderen en jongeren dan bij volwassenen (verhoogde eetlust, verhoogd serumprolactine, braken, rhinitis en flauwvallen), of verschillende implicaties hebben voor kinderen en adolescenten (extrapyramidale symptomen en prikkelbaarheid), en één bijwerking die niet eerder bij volwassenen werd waargenomen (verhoogde bloeddruk). Ook zijn veranderingen in de thyroïdfunctietesten bij kinderen en jongeren waargenomen. Bovendien zijn de veiligheidsimplicaties van de behandeling met quetiapine op de groei en rijping op de lange termijn na 26 weken niet onderzocht. Het is niet bekend wat de implicaties zijn voor de cognitieve en gedragsontwikkeling op de lange termijn. In placebogecontroleerd onderzoek bij kinderen en jongeren werd quetiapine in verband gebracht met een verhoogde incidentie van extrapyramidale symptomen (EPS) in vergelijking met placebo bij patiënten die werden behandeld voor schizofrenie, bipolaire manie en bipolaire depressie (zie rubriek 4.8). Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening: Een depressie bij een bipolaire stoornis wordt in verband gebracht met een verhoogd risico van suïcidale gedachten, zelfbeschadiging en suïcide (met suïcide verband houdende voorvallen). Dit risico blijft bestaan totdat een significante remissie optreedt. Aangezien er mogelijk geen verbetering optreedt in de eerste weken van de behandeling of langer, dienen patiënten zorgvuldig gevolgd te worden totdat een verbetering optreedt. De ervaring in de praktijk leert dat het risico van suïcide kan toenemen tijdens de eerste stadia van herstel. Bovendien dienen artsen rekening te houden met het mogelijke risico van met suïcide verband houdende voorvallen na abrupt staken van de behandeling met quetiapine, als gevolg van de bekende risicofactoren van deze aandoening. Andere psychische aandoeningen waarvoor quetiapine wordt voorgeschreven kunnen ook in verband worden gebracht met een verhoogde kans op met suïcide samenhangende voorvallen. Bovendien kunnen deze aandoeningen comorbide zijn met zware depressieve episoden. Bij de behandeling van patiënten met andere psychische aandoeningen moeten daarom dezelfde voorzorgen in acht worden genomen als bij de behandeling van patiënten met zware depressieve episoden. Het is bekend dat patiënten met een voorgeschiedenis van met suïcide samenhangende voorvallen, of patiënten die vóór het begin van de behandeling een aanzienlijke mate van zelfmoordgedachten hadden, een hoger risico hebben van zelfmoordgedachten of zelfmoordpogingen, en zij moeten tijdens de behandeling zorgvuldig worden gevolgd. In een meta-analyse van placebogecontroleerde klinische onderzoeken van antidepressiva bij volwassen patiënten met psychische aandoeningen werd aangetoond dat er bij patiënten jonger dan 25 jaar een verhoogd risico was van suïcidaal gedrag bij gebruik van antidepressiva in vergelijking met placebo. Naast de behandeling met geneesmiddelen is een zorgvuldige controle van patiënten nodig, vooral degenen met een verhoogd risico, en met name aan het begin van de behandeling en na verandering van de dosering. De patiënten (en hun verzorgers) dienen attent te worden gemaakt op de noodzaak

5 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 5 van 26 om te letten op klinische verergering, suïcidaal gedraag of zelfmoordgedachten en ongewone gedragsveranderingen, en medisch advies in te winnen zodra deze symptomen zich voordoen. Bij kortere placebogecontroleerde klinische onderzoeken van patiënten met zware depressieve episoden bij een bipolaire stoornis, werd een verhoogd risico van met suïcide samenhangende voorvallen waargenomen bij jongvolwassen patiënten (jonger dan 25 jaar) die met quetiapine werden behandeld, in vergelijking met placebo (resp. 3,0% en 0%). Metabole risicofactoren: Gezien de in klinisch onderzoek waargenomen veranderingen in het gewicht, de bloedglucose (zie hyperglykemie) en lipiden moeten de metabole parameters van patiënten (inclusief degenen met normale waarden bij aanvang) worden beoordeeld op het moment van de start van de behandeling en veranderingen in deze parameters moeten regelmatig worden gecontroleerd tijdens de behandeling. Verslechtering van hun metabole risicoprofiel moet behandeld worden waar dit klinisch aangewezen is (zie ook rubriek 4.8). Extrapiramidale symptomen: Bij patiënten die werden behandeld voor ernstige depressieve episoden bij bipolaire stoornissen (zie rubriek 4.8 en 5.1) werd quetiapine in placebogecontroleerd klinisch onderzoek bij volwassen patiënten in verband gebracht met een verhoogde incidentie van extrapiramidale symptomen (EPS) in vergelijking met placebo. Het gebruik van quetiapine is in verband gebracht met het ontstaan van acathisie, die gekenmerkt wordt door een subjectief onaangename of storende rusteloosheid en de behoefte om veel te bewegen, vaak met een onvermogen om stil te zitten of staan. Dit komt het vaakst voor in de eerste weken van de behandeling. Bij patiënten die deze symptomen krijgen kan een dosisverhoging schadelijk zijn. Tardieve dyskinesie: Als er tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie ontstaan dient dosisverlaging of staken van de behandeling met quetiapine overwogen te worden. De symptomen van tardieve dyskinesie kunnen verergeren of zelfs voor het eerst optreden na staken van de behandeling (zie rubriek 4.8). Slaperigheid en duizeligheid: De behandeling met quetiapine is in verband gebracht met slaperigheid en daaraan verwante symptomen zoals sedatie (zie rubriek 4.8). In klinisch onderzoek voor de behandeling van patiënten met een bipolaire stoornis traden deze symptomen meestal binnen de eerste 3 dagen op en waren ze voornamelijk licht tot matig ernstig. Bij patiënten die ernstige slaperigheid ervaren kan een frequenter contact nodig zijn gedurende minimaal 2 weken vanaf het moment dat de slaperigheid ontstaat, of totdat de symptomen verbeteren en staken van de behandeling mogelijk overwogen moet worden. Orthostatische hypotensie: De behandeling met quetiapine is in verband gebracht met orthostatische hypotensie en daarmee verbande houdend duizeligheid (zie rubriek 4.8) die, net als slaperigheid, meestal optreedt tijdens de eerste titratieperiode. Hierdoor kan vaker onbedoeld letsel (vallen) optreden, vooral bij ouderen. Daarom dient patiënten aangeraden te worden voorzichtig te zijn totdat ze gewend zijn aan de mogelijke effecten van het geneesmiddel.

6 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 6 van 26 Quetiapine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een bekende cardiovasculaire aandoening, een cerebrovasculaire aandoening of met andere aandoeningen die een gevoeligheid voor hypotensie veroorzaken. Dosisverlaging of een meer geleidelijke titratie dient te worden overwogen als orthostatische hypotensie optreedt, vooral bij patiënten met een onderliggende cardiovasculaire aandoening. Toevallen: In gecontroleerde klinische onderzoeken was er geen verschil in de incidentie van insulten bij patiënten die met quetiapine of met placebo werden behandeld. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de incidentie van insulten bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten. Zoals bij alle antipsychotica is voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met een voorgeschiedenis van insulten (zie rubriek 4.8). Maligne neuroleptisch syndroom: Het maligne neuroleptisch syndroom is in verband gebracht met de behandeling met antipsychotica, inclusief quetiapine (zie rubriek 4.8). De klinische manifestaties zijn o.a. hyperthermie, veranderde psychische toestand, spierstijfheid, autonome instabiliteit en verhoogd creatinefosfokinase. In een dergelijk geval dient de behandeling met quetiapine te worden gestaakt en moet een passende medische behandeling worden gegeven. Ernstige neutropenie en agranulocytose: Er is soms ernstige neutropenie (neutrofielen <0,5 X 10 9 /l) gemeld in klinisch onderzoek met quetiapine. De meeste gevallen van ernstige neutropenie traden binnen enkele maanden na het begin van de behandeling met quetiapine op. Er bestond geen duidelijk verband met de dosering. Uit ervaringen nadat het middel in de handel is gebracht bleek dat sommige gevallen fataal waren. Mogelijke risicofactoren voor neutropenie zijn o.a. bestaande lage witte bloedcellenwaarden (WBC) en een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte neutropenie. Echter, sommige gevallen deden zich voor bij patiënten zonder reeds bestaande risicofactoren. De behandeling met quetiapine dient te worden gestaakt bij patiënten bij wie het aantal neutrofielen <1,0 X 10 9 /l is. De patiënten dienen te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van een infectie, en het aantal neutrofielen moet worden gevolgd (tot deze 1,5 X 10 9 /l overschrijden) (zie rubriek 5.1). Neutropenie dient overwogen te worden bij patiënten met een infectie of koorts, vooral in het ontbreken van klaarblijkelijke predisponerende factor (en) en moeten worden behandeld waar dat klinisch aangewezen is. Patiënten moet worden geadviseerd om het verschijnen van tekenen/symptomen die overeenkomen met agranulocytose of infectie (bijvoorbeeld koorts, zwakte, lethargie, of een zere keel) op enig moment tijdens de behandeling met quetiapine onmiddellijk te melden. Bij deze patiënten moet onmiddellijk het leukocytenaantal en het absoluut aantal neutrofielen (ANC) geteld worden, vooral in de afwezigheid van predisponerende factoren Interacties: Zie ook rubriek 4.5.

7 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 7 van 26 Gelijktijdig gebruik van quetiapine en een krachtige leverenzyminductor zoals carbamazepine of fenytoïne veroorzaakt een aanzienlijke afname van de plasmaconcentraties van quetiapine, wat het effect van quetiapine kan beïnvloeden. Bij patiënten die worden behandeld met een leverenzyminductor mag een behandeling met quetiapine alleen worden begonnen als de betrokken arts van oordeel is dat de voordelen van quetiapine opwegen tegen de risico s van het staken van de behandeling met de leverenzyminductor. Het is belangrijk dat elke verandering in de behandeling met de enzyminductor geleidelijk verloopt, en zonodig kan de enzyminductor worden vervangen door een niet-inducerend geneesmiddel (bv. natriumvalproaat). Gewicht: Er is gewichtstoename gemeld bij patiënten die met quetiapine behandeld waren, en dit dient gecontroleerd en behandeld te worden voor zover klinische relevant, en in overeenstemming met de gebruikte richtlijnen voor antipsychotica (zie rubriek 4.8 en 5.1). Hyperglykemie: In zeldzame gevallen is hyperglykemie en/of ontstaan of exacerbatie van diabetes gemeld, die soms gepaard ging met ketoacidose of coma, inclusief enkele gevallen met een fatale afloop (zie rubriek 4.8). In sommige gevallen werd een voorafgaande toename van het lichaamsgewicht gemeld; dit kan een predisponerende factor zijn. Er wordt de geëigende klinische controle aangeraden, in overeenstemming met de richtlijnen voor antipsychotica. Patiënten die met antipsychotica worden behandeld, inclusief quetiapine, moeten worden geobserveerd op tekenen en symptomen van hyperglykemie (zoals polydipsie, polyurie, polyfagie en zwakte), en patiënten met diabetes mellitus of risicofactoren voor diabetes mellitus dienen regelmatig gecontroleerd te worden op verslechtering van de glucosecontrole. Het gewicht dient regelmatig te worden gecontroleerd. Lipiden: Er is in klinisch onderzoek met quetiapine een stijging van de hoeveelheid triglyceriden, LDL- en totaalcholesterol waargenomen, en een daling van HDL-cholesterol (zie rubriek 4.8). De veranderde lipideconcentraties dienen behandeld te worden waar dit klinisch aangewezen is. Verlenging van het QT-interval: In klinisch onderzoek en bij gebruik in overeenstemming met de SPC was er geen verband tussen quetiapine en een blijvende verlenging van het absolute QT-interval. Nadat het middel in de handel is gebracht werd er met quetiapine een verlengd QT-interval gemeld bij therapeutische doseringen (zie rubriek 4.8) en overdosering (zie rubriek 4.9). Zoals bij alle antipsychotica is voorzichtigheid geboden als quetiapine wordt voorgeschreven aan patiënten met een cardiovasculaire ziekte of bij wie QTverlenging in de familie voorkomt. Voorzichtigheid is eveneens geboden als quetiapine wordt voorgeschreven met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, of tegelijk met neuroleptica, vooral bij ouderen, en bij patiënten met congenitaal verlengd QT-syndroom, congestief hartfalen, cardiale hypertrofie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie (zie rubriek 4.5). Cardiomyopathie en Myocarditis Cardiomyopathie en myocarditis zijn gemeld in klinische studies en tijdens de post-marketing ervaring, maar een causaal verband met Quetiapine is niet vastgesteld. De behandeling met Quetiapine moet worden herzien bij patiënten met verdenking op cardiomyopathie of myocarditis. Staken van de behandeling:

8 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 8 van 26 Er zijn acute onttrekkingssymptomen beschreven zoals slapeloosheid, misselijkheid, hoofdpijn, diarree, braken, duizeligheid en prikkelbaarheid na abrupt staken van de behandeling met quetiapine. Aangeraden wordt de behandeling geleidelijk af te bouwen over een periode van ten minste een tot twee weken (zie rubriek 4.8). Oudere patiënten met een dementiële psychose: Quetiapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van een dementiële psychose. In gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek naar enkele atypische antipsychotica werd in de populatie met dementie een ongeveer drievoudige toename van cerebrovasculaire bijwerkingen waargenomen. Het mechanisme achter deze risicoverhoging is niet bekend. Een verhoogd risico voor andere antipsychotica of andere patiëntengroepen kan niet worden uitgesloten. Quetiapine moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verhoogd risico van een beroerte. In een meta-analyse van atypische antipsychotica is gemeld dat oudere patiënten met een dementiële psychose een grotere kans hebben op overlijden dan de placebogroep. In twee placebogecontroleerde onderzoeken van 10 weken met dezelfde patiëntenpopulatie (n=710; gemiddelde leeftijd: 83 jaar; spreiding: jaar) was de incidentie van mortaliteit bij patiënten die quetiapine kregen 5,5% versus 3,2% bij de placebogroep. De patiënten in deze onderzoeken overleden door uiteenlopende oorzaken die consistent waren met de verwachtingen voor deze patiëntengroep. Bij oudere patiënten met dementie duiden deze gegevens niet op een causaal verband tussen de behandeling met quetiapine en het overlijden. Dysfagie: Bij gebruik van quetiapine is dysfagie gemeld (zie rubriek 4.8). Quetiapine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een risico van aspiratiepneumonie. Constipatie en intestinale obstructie Constipatie is een risicofactor voor intestinale obstructie. Obstipatie en darmobstructie zijn gemeld bij quetiapine (zie rubriek 4.8 Bijwerkingen). Dit is inclusief fatale meldingen bij patiënten die een verhoogd risico hebben op intestinale obstructie, inclusief diegene die bij het ontvangen van meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd de darmmotiliteit verminderen en / of geen symptomen van constipatie melden. Patiënten met intestinale obstructie/ileus moeten nauwgezette controles en dringende zorg krijgen. Veneuze trombo-embolie (VTE): Bij gebruik van antipsychotica zijn gevallen van veneuze trombo-embolie (VTE) gemeld. Aangezien patiënten die antipsychotica gebruiken vaak verkregen risicofactoren voor VTE hebben, dienen alle mogelijke risicofactoren voor VTE te worden geïdentificeerd vóór en tijdens de behandeling met quetiapine, en er dienen preventieve maatregelen genomen te worden. Pancreatitis: In klinisch onderzoek en nadat het middel in de handel is gebracht is pancreatitis gemeld. In de meldingen nadat het middel in de handel is gebracht hadden veel patiënten factoren waarvan bekend is dat ze samenhangen met pancreatitis, zoals verhoogde triglyceriden (zie rubriek 4.4 Lipiden), galstenen en alcoholgebruik; de risicofactoren waren niet in alle gevallen een verstorende factor. Aanvullende informatie:

9 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 9 van 26 De informatie over quetiapine in combinatie met divalproex of lithium bij acute matige tot ernstige manische episoden is beperkt; de combinatiebehandeling werd echter goed verdragen (zie rubriek 4.8 en 5.1). De gegevens tonen een additief effect in week 3 aan. Foutief gebruik en misbruik Gevallen van foutief gebruik en misbruik zijn gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij het voorschrijven van quetiapine aan patiënten met een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik. Lactose: Quetiapine Auro bevat lactosemonohydraat. Patiënten met de zeldzame erfelijke galactoseintolerantie, de Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gezien de primaire effecten van quetiapine op het centrale zenuwstelsel dient quetiapine met voorzichtigheid te worden gebruikt in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen en alcohol. Cytochroom P450 (CYP) 3A4 is het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor de door cytochroom P450 gemedieerde metabolisatie van quetiapine. In een interactieonderzoek bij gezonde vrijwilligers leidde een gelijktijdige toediening van quetiapine (dosering van 25 mg) en ketoconazol, een CYP3A4-remmer, tot een vijf- tot achtvoudige toename van de AUC van quetiapine. Op basis hiervan is gelijktijdig gebruik van quetiapine en CYP3A4-remmers gecontra-indiceerd. Ook wordt aanbevolen geen grapefruitsap te drinken tijdens het gebruik van quetiapine. In een onderzoek met meervoudige doses naar de farmacokinetiek van quetiapine, dat werd toegediend voorafgaand aan en tijdens de behandeling met carbamazepine (een bekende leverenzyminductor), veroorzaakte de gelijktijdige toediening van carbamazepine een significant verhoogde klaring van quetiapine. Deze verhoogde klaring verminderde de systemische blootstelling aan quetiapine (gemeten d.m.v. de AUC) tot gemiddeld 13% van de blootstelling tijdens de toediening van alleen quetiapine, hoewel er bij enkele patiënten een groter effect werd waargenomen. Als gevolg van deze interactie kunnen lagere plasmaconcentraties optreden, die van invloed kunnen zijn op het effect van quetiapine. Gelijktijdige toediening van quetiapine en fenytoïne (een andere microsomale enzyminductor) leidde tot een sterk toegenomen klaring van quetiapine (ongeveer 450%). Bij patiënten die worden behandeld met een leverenzyminductor mag een behandeling met quetiapine alleen worden begonnen als de arts van oordeel is dat de voordelen van quetiapine opwegen tegen de risico s van het staken van de behandeling met de leverenzyminductor. Het is belangrijk dat elke verandering in de behandeling met de enzyminductor geleidelijk verloopt, en zonodig kan deze worden vervangen door een niet-inducerend geneesmiddel (bv. natriumvalproaat) (zie rubriek 4.4). Na gelijktijdige toediening van de antidepressiva imipramine (een bekende CYP 2D6-remmer) of fluoxetine (een bekende CYP 3A4- en CYP 2D6-remmer) was de farmacokinetiek van quetiapine niet significant veranderd.

10 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 10 van 26 De farmacokinetiek van quetiapine was niet significant veranderd na gelijktijdige toediening met de antipsychotica risperidon of haloperidol. Gelijktijdig gebruik van quetiapine en thioridazine veroorzaakte een verhoogde klaring van quetiapine met ongeveer 70%. De farmacokinetiek van quetiapine was niet veranderd na gelijktijdige toediening met cimetidine. De farmacokinetiek van lithium was niet veranderd na gelijktijdige toediening met quetiapine. In een 6 weken durende, gerandomiseerde, studie van lithium en quetiapine tabletten met verlengde afgifte versus placebo en quetiapine tabletten met verlengde afgifte bij volwassen patiënten met acute manie, werd een hogere incidentie van extrapiramidale bijwerkingen (in het bijzonder tremor), slaperigheid en gewichtstoename waargenomen bij de lithium toevoeging vergeleken met de placebo groep (zie rubriek 5.1). De farmacokinetiek van natriumvalproaat en quetiapine onderging geen klinisch relevante verandering wanneer deze middelen gelijktijdig werden toegediend. In een retrospectieve studie bij kinderen en volwassenen die valproaat, quetiapine of beiden ontvingen is een hoger incidentie van leucopenie en neutropenie gevonden bij de gecombineerde groep versus de monotherapie groep. Er is geen formeel interactieonderzoek uitgevoerd met de gebruikelijke cardiovasculaire middelen. Voorzichtigheid is geboden als quetiapine tegelijk wordt gebruikt met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze een stoornis van het elektrolytenevenwicht kunnen veroorzaken of het QT-interval kunnen verlengen. Er zijn vals-positieve uitkomsten gemeld bij enzym-immunoassays voor methadon en tricyclische antidepressiva bij patiënten die quetiapine gebruikten. Bij twijfelachtige immunoassaywaarden wordt aanbevolen de uitkomsten met een geschikte chromatografiemethode te bevestigen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Eerste trimester De matige hoeveelheid gepubliceerde gegevens van blootstelling tijdens de zwangerschap (dwz tussen zwangerschapsuitkomsten), met inbegrip van individuele rapporten en een aantal observationele studies wijzen niet op een verhoogd risico op misvormingen als gevolg van de behandeling. Echter, op basis van alle beschikbare gegevens, kan een definitieve conclusie niet worden getrokken. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Daarom mag quetiapine alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als de voordelen van de behandeling opwegen tegen de mogelijke risico s. Derde trimester Neonaten die tijdens het derde trimester van de zwangerschap zijn blootgesteld aan antipsychotica (waaronder Quetiapine), lopen risico op bijwerkingen na de bevalling waaronder extrapiramidale symptomen en/of onttrekkingsverschijnselen die kunnen variëren in ernst en in duur. Er zijn meldingen van agitatie, hypertonie, hypotonie, tremor, slaperigheid, ademnood of voedingsstoornis. Pasgeborenen moeten daarom nauwlettend worden gecontroleerd. Borstvoeding

11 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 11 van 26 Gebaseerd op zeer beperkte gegevens uit gepubliceerde rapporten over excretie van quetiapine in de moedermelk, lijkt uitscheiding van quetiapine bij therapeutische doses inconsistent te zijn. Wegens gebrek aan betrouwbare gegevens, moet een beslissing worden genomen of men de borstvoeding staakt of om de behandeling met quetiapine te staken, rekening houdend met het voordeel van borstvoeding voor het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw stop te zetten. Vruchtbaarheid De effecten van quetiapine op de menselijke vruchtbaarheid is niet beoordeeld. Effecten met betrekking tot verhoogde prolactine niveaus werden waargenomen bij ratten, maar deze zijn niet direct relevant voor de mens (zie rubriek 5.3 Gegevens uit het preklinisch). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Gezien het primaire effect op het centrale zenuwstelsel kan quetiapine invloed uitoefenen op activiteiten waarbij waakzaamheid is vereist. Patiënten moet daarom worden aangeraden om geen voertuigen te besturen of machines te bedienen totdat hun individuele gevoeligheid voor dit effect bekend is. 4.8 Bijwerkingen De meest frequent gemelde bijwerkingen met quetiapine ( 10%) zijn slaperigheid, duizeligheid, hoofdpijn, droge mond, onttrekkingsverschijnselen, verhogingen in serum triglyceriden, verhoging van totaal cholesterol gehalte (voornamelijk LDL-cholesterol), verlaging in HDL cholesterol, gewichtstoename, verminderd hemoglobine en extrapiramidale symptomen. De incidentie van met quetiapine verband houdende bijwerkingen is in onderstaande tabel vermeld in overeenstemming met de indeling die wordt aanbevolen door de Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III werkgroep 1995). Tabel 1 Bijwerkingen geassocieerd met de behandeling met quetiapine De frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld: Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed- en lymfestelsela andoeningen Zeer vaak Vaak Soms Zelden Zeer zelden Niet bekend Verlaagd Agranulocy hemoglobine tose Leukopenie 1,28, verlaagd aantal neutrofielen, toegenomen aantal eosinofielen 27 Thrombocytope nie, anemie, verminderd aantal bloedplaatjes 13 Neutropenie 1 Immuunsyst eemaandoen ingen Overgevoelighei d (inclusief allergische huidreacties) Anafylactische reactie 5

12 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 12 van 26 Endocriene aandoeninge n Hyperprolactin emie 15, afname van totaal T 4 24, afname van vrij T 4 24, afname van totaal T 3 24, toename van TSH 24 Afname van vrij T 3 24, hypothyroïdie 21 Inadequate secretie van antidiuretisch hormoon Voedingsen stofwisseling sstoornissen Verhoogde serumtriglycer idespiegels 10, 30, verhoogd total cholesterol (voornamelijk LDLcholesterol) 11,3 0, verlaagd Toegenomen eetlust, verhoogd bloedglucose tot hyperglykemisc he concentraties 6, 30 Hyponatriëmie 19, diabetes mellitus 1, 5 Metabolisc h syndroom 29 Verergering van reeds bestaande diabetes HDLcholesterol 17, 30, gewichtstoena 8, 30 me Psychische stoornissen Zenuwstelsel aandoeninge n Duizeligheid 4, 16, slaperigheid 2, 16, hoofdpijn extrapyramida le symptomen 1, 21, Abnormale dromen en nachtmerries, zelfmoordgeda chten en zelfmoordgedra g 20 Dysartrie Insult 1, restlesslegs-syndroom, tardieve dyskinesie 1, 5 4, 16 Syncope Slaapwand elen en daaraan verwante reacties zoals praten in de slaap en slaapgerela teerde eetstoornis Hartaandoe ningen Tachycardie 4, palpitaties 23 Verlenging van het QT-interval 1, 12, 18 Bradycardie 32

13 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 13 van 26 Oogaandoen ingen Wazig zien Bloedvataan doeningen Orthostatische Veneuze 4, 16 hypotensie thromboembolie 1 Ademhaling sstelsel-, borstkas- en mediastinum aandoeninge n Maagdarmst elselaandoe ningen Lever- en galaandoeni ngen Droge mond Dyspnoe 23 Obstipatie, dyspepsie, braken 25 Verhoogde serumtransami nasen, alanine aminotransfera se (ALT) 3, verhoogde gamma-gtspiegels 3 Rhinitis Dysfagie 7 Verhoogde serum aspartaataminotr ansferase (AST) 3 Pancreatitis 1, Intestinale obstructie/i leus Geelzucht 5, hepatitis Huid- en onderhuidaa ndoeningen Skeletspierst elsel- en bindweefsel aandoeninge n Angio-oedeem 5, Stevens- Johnsonsyndroom 5 Rhabdomyolyse Toxische epidermale necrolyse, Erythema multiforme Nier- en urinewegaa ndoeningen Zwangersch ap, puerperium en perinatale periode Urineretentie Neonatale ontwenning ssyndroom 31

14 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 14 van 26 Voortplantin gsstelsel- en borstaandoe ningen Algemene aandoeninge n en toedieningsp laatsstoornis sen Onderzoeke n Onttrekkingsv erschijnselen 1, 9 Lichte asthenie, perifeer oedeem, prikkelbaarheid, pyrexie Seksuele stoornis Priapisme, galactorroe, zwelling van de borsten, menstruatie stoornis Maligne neuroleptis ch syndroom 1, hypothermi e Verhoogd creatininef osfokinase in het bloed 14 (1) Zie rubriek 4.4 (2) Er kan slaperigheid optreden, doorgaans in de eerste twee weken van de behandeling, die gewoonlijk verdwijnt als de behandeling met quetiapine wordt voortgezet. (3) Bij enkele patiënten die quetiapine kregen zijn asymptomatische stijgingen van serumtransaminasen (ALT, AST) of gamma-gt waargenomen (van normaal tot > driemaal de bovengrens van normaal). Deze stijgingen waren doorgaans reversibel wanneer de behandeling met quetiapine werd voortgezet. (4) Zoals alle antipsychotica met een alfa-1-adrenerge blokkerende werking kan quetiapine vaak orthostatische hypotensie veroorzaken, die gepaard gaat met duizeligheid, tachycardie en, bij enkele patiënten, met syncope, met name tijdens de titratieperiode aan het begin van de behandeling (zie rubriek 4.4). (5) De berekening van de frequentie van deze bijwerkingen komen uit gegevens nadat het middel in de handel is gebracht. (6) Nuchtere bloedglucosewaarden 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l) of een niet-nuchtere bloedglucosewaarde 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l) in ten minste één geval. (7) Een verhoogde frequentie van dysfagie na behandeling met quetiapine versus placebo werd alleen in klinisch onderzoek naar bipolaire depressie waargenomen. (8) Op basis van een toename van > 7% van het lichaamsgewicht t.o.v. aanvang. Treedt voornamelijk op tijdens de eerste weken van de behandeling bij volwassenen. (9) Bij acute placebogecontroleerde klinische onderzoeken met monotherapie naar de onttrekkingssymptomen werden de onderstaande ontwenningsverschijnselen het meest frequent waargenomen: slapeloosheid, misselijkheid, hoofdpijn, diarree, braken, duizeligheid en prikkelbaarheid. De incidentie van deze reacties was 1 week na staken van de behandeling significant afgenomen. (10) Triglyceriden 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) (patiënten 18 jaar) of 150 mg/dl ( 1,694 mmol/l) (patiënten < 18 jaar) in ten minste één geval. (11) Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) (patiënten 18 jaar) of 200 mg/dl ( mmol/l) (patiënten < 18 jaar) in ten minste één geval. Zeer vaak werd een verhoging van LDL-

15 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 15 van 26 cholesterol van 30 mg/dl ( 0,769 mmol/l) waargenomen De gemiddelde verandering bij patiënten waarbij deze toename optrad was 41,7 mg/dl ( 1,07 mmol/l). (12) Zie onderstaande tekst. (13) Bloedplaatjes 100 x 10 9 /l in ten minste één geval. (14) Gebaseerd op meldingen van bijwerkingen in klinisch onderzoek van een verhoging van creatinefosfokinase in het bloed die geen verband hield met het maligne neuroleptisch syndroom. (15) Prolactinespiegels (patiënten > 18 jaar): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) bij mannen; > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/l) bij vrouwen. (16) Kan leiden tot vallen. (17) HDL-cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) bij mannen; < 50 ml/dl (1,282 mmol/l) bij vrouwen op enig moment. (18) Incidentie van patiënten met een QTc-verandering van < 450 msec tot 450 msec met een toename van 30 msec. In placebogecontroleerd onderzoek met quetiapine is de gemiddelde verandering en de incidentie van patiënten met een klinisch significante verandering vergelijkbaar met quetiapine t.o.v. placebo. (19) Verandering van > 132 mmol/l tot 132 mmol/l in ten minste één geval. (20) Tijdens behandeling met quetiapine of vlak na staken van de behandeling zijn gevallen van zelfmoordgedachten of zelfmoordgedrag gemeld (zie rubriek 4.4 en 5.1). (21) Zie rubriek 5.1 (22) In alle onderzoeken, inclusief open-label verlengingen, trad bij 11% van de patiënten met quetiapine in ten minste één geval een verlaagd hemoglobine op tot 13 g/dl (8,07 mmol/l) bij mannen en 12 g/dl (7,45 mmol/l) bij vrouwen. Bij deze patiënten was de gemiddelde maximale daling van het hemoglobine op enig moment -1,50 g/dl. (23) Deze meldingen kwamen vaak voor bij de behandeling van tachycardie, duizeligheid, orthostatische hypotensie en/of onderliggende cardiale/respiratoire ziekte. (24) Op basis van veranderingen van de normale uitgangswaarde tot mogelijk klinisch relevante waarden op enig moment na het begin van het onderzoek, in alle onderzoeken. De veranderingen van totaal T 4, vrij T 4, totaal T 3 en vrij T 3 zijn gedefinieerd als < 0,8 x LLN (pmol/l), en de verandering van TSH is > 5 IE/ml op enig moment. (25) Gebaseerd op de toegenomen frequentie van braken bij oudere patiënten ( 65 jaar). (26) Verandering van de hoeveelheid neutrofielen van 1,5 x 10 9 aan het begin tot < 0,5 x 10 9 op enig moment tijdens de behandeling en gebaseerd op patiënten met ernstige neutropenie (<0,5 x 109 / L) en infectie tijdens alle quetiapine klinisch onderzoek (zie rubriek 4.4). (27) Op basis van veranderingen van de normale uitgangswaarde tot mogelijk klinisch relevante waarden op enig moment na het begin van het onderzoek, in alle onderzoeken. Veranderingen van de hoeveelheid eosinofielen worden gedefinieerd als > 1 x 10 9 cellen/l op enig moment. (28) Op basis van veranderingen van de normale uitgangswaarde tot mogelijk klinisch relevante waarden op enig moment na het begin van het onderzoek, in alle onderzoeken. Veranderingen van leukocytenwaarden worden gedefinieerd als 3 x 10 9 cellen/l op enig moment. (29) Gebaseerd op meldingen van metabolisch syndroom uit alle klinische onderzoeken met quetiapine. (30) In klinisch onderzoek werd bij sommige patiënten een verergering waargenomen van meer dan één van de metabole factoren van gewicht, bloedglucose en lipiden (zie rubriek 4.4). (31) Zie rubriek 4.6 (32) Kan optreden bij of vlak na de start van de behandeling en kan worden geassocieerd met hypotensie en / of syncope. De frequentie is gebaseerd op de gemelde bijwerkingen van bradycardie en soortgelijke voorvallen in alle klinische studies met quetiapine.

16 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 16 van 26 Er zijn tijdens het gebruik van neuroleptica gevallen van QT-verlenging, ventriculaire aritmie, plotseling onverklaarbaar overlijden, hartstilstand en torsade de pointes gemeld, die worden beschouwd als klasse-effecten. Pediatrische populatie Bij kinderen en jongeren moet met dezelfde bijwerkingen rekening worden gehouden als de bijwerkingen die hierboven voor volwassenen zijn beschreven. In onderstaande tabel zijn de bijwerkingen samengevat die met een hogere frequentie voorkomen bij kinderen en jongeren (10 17 jaar) dan bij de volwassen populatie, of bijwerkingen die bij volwassenen niet zijn geïdentificeerd. Tabel 2 Vermeld bijwerkingen bij kinderen en adolescenten die worden geassocieerd met quetiapine welke vaker of niet voorkomen bij volwassenen De frequenties van de bijwerkingen zijn als volgt ingedeeld: Zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, <1/10), soms ( 1/1.000, <1/100), zelden ( 1/10.000, <1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen Zeer vaak Verhoogd prolactine 1 Verhoogde eetlust Vaak Zenuwstelselaandoeningen Extrapiramidal symptoms 3,4 Syncope Bloedvataandoeningen Verhoogde bloeddruk 2 Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Rhinitis Maagdarmstelselaandoeningen Braken Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Prikkelbaarheid 3 (1) Prolactinespiegels (patiënten < 18 jaar): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) bij mannen; > 26 µg/l (< 1130,428 pmol/l) bij vrouwen op enig moment. Bij minder dan 1% van de patiënten trad een verhoging tot een prolactinespiegel > 100 µg/l op. (2) Gebaseerd op veranderingen boven de klinisch significante drempel (overgenomen uit de National Institues of Health criteria) of toenames van > 20 mmhg voor de systolische of van > 10 mmhg voor de diastolische bloeddruk op enig moment in twee acute (3-6 weken durende) placebogecontroleerde onderzoeken bij kinderen en jongeren.

17 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 17 van 26 (3) NB: De frequentie is consistent met die bij volwassenen, maar zou bij kinderen en jongeren andere klinische implicaties kunnen hebben dan bij volwassenen. (4) Zie rubriek 5.1. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands bijwerkingen centrum Lareb (Website: Overdosering Symptomen In het algemeen kwamen de gemelde symptomen en klachten voort uit een versterking van de bekende farmacologische effecten van de werkzame stof, dat wil zeggen, slaperigheid en sedatie, tachycardie en hypotensie. Overdosering kan leiden tot QT-verlenging, aanvallen, status epilepticus, rhabdomyolyse, ademhalingsdepressie, urineretentie, verwardheid, delirium, en / of agitatie, coma en de dood. Patiënten met een reeds bestaande ernstige cardiovasculaire ziekte kunnen een verhoogd risico lopen van de effecten van een overdosis. (Zie rubriek 4.4, Orthostatische hypotensie) Behandeling van overdosering Er is geen specifiek antidotum tegen quetiapine. In gevallen van ernstige symptomen moet worden overwogen of er sprake is van betrokkenheid van meerdere geneesmiddelen, en worden maatregelen voor intensieve zorg aanbevolen, o.a. het vrijmaken en -houden van de luchtwegen, het zorgen voor zuurstofvoorziening en beademing, en controle en ondersteuning van het cardiovasculaire systeem. Gebaseerd op openbare literatuur, kunnen patiënten met een delirium en agitatie en een duidelijke anticholinerge syndroom worden behandeld met fysostigmine, 1-2 mg (onder continue ECGmonitoring). Dit is niet aanbevolen als standaard behandeling, vanwege mogelijke negatieve effect van physostigmine op de cardiale geleiding. Physostigmine kan worden gebruikt wanneer er geen ECG afwijkingen zijn geconstateerd. Physostigmine mag niet gebruikt worden in geval van ritmestoornissen, enige mate van hartblok of QRS-verbreding. Hoewel de preventie van absorptie bij overdosering niet is onderzocht, kan maagspoeling geïndiceerd zijn bij ernstige intoxicatie, en deze dient zo mogelijk binnen een uur na inname toegepast te worden. Toediening van actieve kool dient overwogen te worden. Bij overdosering van quetiapine dient refractaire hypotensie behandeld te worden met de geëigende maatregelen, zoals intraveneuze vloeistof en/of sympathomimetica. Gebruik van epinefrine en dopamine dient vermeden te worden, aangezien de bètastimulering de hypotensie kan verergeren bij door quetiapine veroorzaakte alfablokkering. De patiënt moet zorgvuldig geobserveerd en gecontroleerd worden totdat herstel is opgetreden.

18 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 18 van FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: Antipsychotica ATC-code: N 05 AH 04 Werkingsmechanisme Quetiapine is een atypisch antipsychoticum. Quetiapine en de actieve humane plasmametaboliet norquetiapine reageren met een breed scala aan neurotransmitterreceptoren. Quetiapine en norquetiapine vertonen affiniteit voor serotonine in de hersenen (5HT 2 ) en dopamine-d1- en D2- receptoren. Men veronderstelt dat deze combinatie van receptorantagonisme met een hogere selectiviteit voor 5HT 2 - dan voor D 2 -receptoren bijdraagt aan de antipsychotische eigenschappen en de geringe neiging van quetiapine om extrapiramidale bijwerking (EPS) te veroorzaken. Quetiapine en norquetiapine hebben geen merkbare affiniteit met benzodiazepine receptoren maar een hoge affiniteit voor histaminerge en adrenerge α 1 -receptoren, een matige affiniteit voor adrenerge α 2 en en matig tot hoge affiniteit met verschillende muscarinereceptoren. Remming van de norepinefrine transporter (NET) en partiële agonist actie op 5HT1A locaties door norquetiapine kunnen bijdragen aan de therapeutische werkzaamheid van quetiapine als een antidepressivum. Farmacodynamische effecten Quetiapine is werkzaam in testen voor antipsychotische activiteit, zoals de geconditioneerde vermijdingsresponstest. Het middel blokkeert ook de werking van dopamine-agonisten, zoals uit gedragsmatige of elektrofysiologische metingen is gebleken, en het verhoogt de concentraties van dopaminemetabolieten, een neurochemische index van D 2 -receptorblokkade. In preklinisch voorspellend onderzoek naar EPS, heeft in tegenstelling tot de typische antipsychotica quetiapine een atypisch werkingsprofiel. Na chronische toediening veroorzaakt quetiapine geen dopamine-d 2 -receptorovergevoeligheid. Bij werkzame dopamine-d 2 -receptorblokkerende doses veroorzaakt quetiapine slechts een geringe katalepsie. Quetiapine vertoont selectiviteit voor het limbisch systeem, doordat het na chronische toediening een blokkade veroorzaakt van de mesolimbische depolarisatie, maar niet van de dopaminerge neuronen van het nigrostriatale systeem. Bij voor haloperidol gesensibiliseerde of niet-voorbehandelde Cebus-apen vertoonde quetiapine minimale dystonische effecten na acute en chronische toediening (zie rubriek 4.8). Klinische werkzaamheid Schizofrenie In drie placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij schizofrene patiënten die variabele doses quetiapine gebruikten, vertoonden geen verschillen tussen quetiapine en placebo behandelde groepen wat betreft de incidentie van EPS of het gelijktijdige gebruik van anticholinergica. In een placebogecontroleerd onderzoek met de evaluatie van de vaste doses van quetiapine over het bereik van 75 tot 750 mg/dag werd geen bewijs gevonden in de toename van EPS en het gelijktijdige gebruik van anticholinergica. In blinde klinische onderzoeken is de werkzaamheid op lange termijn van quetiapine met versnelde vrijgifte in het voorkomen van schizofrenie recidieven niet gecontroleerd. In open onderzoeken met patienten met schizofrenie was quetiapine effectief met behoud van de klinische verbetering bij patienten die een eerste reactie op de behandeling toonden gedurende de behandelde therapie, dit suggereert enkele langdurige werkzaamheid.

19 1.3.1 Samenvatting van de Productkenmerken Rev.nr Pag. 19 van 26 Bipolar stoornis In vier placebogecontroleerde klinische onderzoeken met doses quetiapine tot 800 mg/dag voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes, twee met monotherapie en als combinatie therapie bij lithium of divalproex, waren er geen verschillen tussen de met quetiapine behandelde groepen en de placebogroepen wat betreft de incidentie van EPS of het gelijktijdige gebruik van anticholinergica. Twee onderzoeken met monotherapie van quetiapine naar de behandeling van matige tot ernstige manische episoden toonden in week 3 en week 12 een betere werking aan van quetiapine dan van placebo wat betreft de vermindering van manische symptomen. Er zijn geen gegevens beschikbaar uit langetermijnonderzoek die effectiviteit aangeven dat quetiapine daaropvolgende manische of depressieve episoden kan voorkomen. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over quetiapine in combinatie met divalproex of lithium voor de behandeling van acute matige tot ernstige manische episoden in week 3 en week 6, echter een combinatietherapie werd goed verdragen. De gegevens lieten een additief effect zien in week 3. Een tweede onderzoek toonde geen additief effect in week 6. Bij responders was de gemiddelde dosis quetiapine in de laatste week ongeveer 600 mg, waarbij de doses van ongeveer 85% van de responders in het doseringsbereik van 400 tot 800 mg/dag lagen. In 4 klinische onderzoeken van 8 weken bij patiënten met matige tot ernstige depressieve episoden bij bipolaire stoornissen I of bipolaire stoornissen II, was quetiapine met onmiddellijke afgifte 300 mg en 600 mg significant beter dan placebo wat betreft de relevante uitkomsten: gemiddelde verbetering op de MADRS en op de respons die wordt gedefinieerd als ten minste 50% verbetering op de MADRStotaalscore vanaf het beginpunt. Er was geen verschil in de omvang van het effect tussen de patiënten die 300 mg quetiapine met onmiddellijke afgifte kregen en degenen die 600 mg kregen. Bij voortzetting van twee van deze onderzoeken werd aangetoond dat langdurige behandeling van patiënten die reageerden op quetiapine 300 mg met onmiddellijke afgifte of 600 mg, effectief was in vergelijking met placebo met betrekking tot depressieve symptomen, maar niet met betrekking tot manische symptomen. In twee onderzoeken met quetiapine in combinatie met stemmingsstabilisatoren naar de preventie van recidieven bij patiënten met manische, depressieve of gemengde episoden was de combinatie met quetiapine, vergeleken met de stemmingsstabilisatoren als monotherapie, beter in staat de tijd tot een terugkerende stemmingsepisode (manisch, gemengd of depressief) te vergroten. Quetiapine werd tweemaal daags toegediend met in totaal 400 mg tot 800 mg per dag als combinatiebehandeling met lithium of valproaat. In een 6 weken durende, gerandomiseerde, studie van lithium en quetiapine tabletten met verlengde afgifte versus placebo en quetiapine tabletten met verlengde afgifte bij volwassen patiënten met acute manie, was het verschil in de gemiddelde verbetering van YMRS tussen de lithium en de placebogroep groep 2,8 punten en het verschil in% responders (gedefinieerd als 50% verbetering van de uitgangswaarde op de YMRS) was 11% (79% in de lithium groep tegenover tot 68% in de placebo groep. In één langetermijnonderzoek (behandeling tot 2 jaar) bij patiënten met bipolaire stoornis I naar de preventie van recidieven bij patiënten met manische, depressieve of gemengde episoden was quetiapine beter dan placebo in staat de tijd tot recidivering van elke (manische, gemengde of