Officiële uitgave van het Koninkrijk der Nederlanden sinds 1814.

Transcriptie

1 STAATSCOURANT Officiële uitgave van het Koninkrijk der Nederlanden sinds Nr maart 2011 Regeling van de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport van 28 februari 2011, nr. CIBG-COJ/Farma , houdende wijziging van de bijlage bij de Regeling maximumprijzen geneesmiddelen De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, Gelet op artikel 2 van de Wet geneesmiddelenprijzen; Besluit: ARTIKEL I De bijlage bij de Regeling maximumprijzen geneesmiddelen wordt vervangen door de bijlage bij deze regeling. ARTIKEL II Deze regeling treedt in werking met ingang van 1 april Deze regeling zal met de toelichting in de Staatscourant worden geplaatst. De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, E.I. Schippers. 1 Staatscourant 2011 nr maart 2011

2 TOELICHTING 1. Inleiding Met de Regeling maximumprijzen geneesmiddelen (RMG) zijn, per hoeveelheid en farmaceutische vorm, maximum-apotheekinkoopprijzen vastgesteld voor het te koop aanbieden, verkopen of krachtens verkoop leveren van geneesmiddelen. Op grond van artikel 3, eerste lid, van de Wet geneesmiddelenprijzen (WGP) moet ten minste tweemaal per jaar worden onderzocht of er aanleiding is eerder vastgestelde maximumprijzen voor geneesmiddelen te wijzigen. Uit het ter zake ingestelde onderzoek is gebleken dat actualisering noodzakelijk is. Met deze wijziging worden de maximumprijzen voor de achtentwintigste maal geactualiseerd. De wijzigingsregeling zal in werking treden op 1 april Maximumprijzen, referentieprijslijsten en valutadatums De maximumprijzen zijn, conform artikel 2 WGP, vastgesteld op het rekenkundig gemiddelde van de prijzen van geneesmiddelen in ten minste twee van de vier referentielanden. Bij de vaststelling van de maximumprijzen is gebruikgemaakt van algemeen aanvaarde prijslijsten in de referentielanden zoals aangewezen bij de Regeling referentieprijslijsten geneesmiddelen (RRG). Mede naar aanleiding van de uitspraak van de Afdeling bestuursrechtspraak van de Raad van State (hierna ook: Afdeling), van 28 juli 2010, 1 inzake een procedure ten aanzien van de WGP, is besloten een aanpassing door te voeren ten aanzien van de aangewezen Belgische prijslijst. Verder is de naam van de Franse uitgever geactualiseerd. Een wijziging van de RRG die ertoe strekt deze aanpassingen door te voeren is inmiddels of zal binnenkort worden gepubliceerd in de Staatscourant. Bij de onderhavige actualisering van maximumprijzen zijn de volgende prijslijsten gebruikt: voor België: de prijslijst genaamd Tarief voor Specialiteiten, uitgegeven door de Algemene Pharmaceutische Bond (A.P.B.), te Brussel (hierna: TvS-lijst), zoals die gold op 23 september 2010, en, wat betreft ziekenhuisgeneesmiddelen, de prijslijst genaamd bijlage I van het K.B. van , uitgegeven door het Rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering (RIZIV), te Brussel, zoals die gold op 1 oktober 2010; voor Duitsland: de prijslijst, uitgegeven door de Informationsstelle für Arzneispezialitäten GmbH, te Frankfurt am Main, zoals die gold op 1 oktober 2010; voor Frankrijk: de prijslijst, uitgegeven door Vidal S.A., te Parijs, zoals die gold op 6 oktober 2010; voor het Verenigd Koninkrijk: de prijslijst, uitgegeven door de National Health Service, te Londen, zoals die gold op 27 september De in de Engelse en Belgische prijslijsten opgenomen af-fabrieksprijzen en apotheekverkoopprijzen zijn, conform artikel 2, tweede lid, WGP, omgerekend tot apotheekinkoopprijzen (AIP s). Daarbij zijn de Engelse prijzen vermenigvuldigd met de omrekeningsfactor 1,125 (rekening houdend met een vastgestelde groothandelsmarge in het Verenigd Koninkrijk van 12,5%). De Belgische prijzen voor terugbetaalbare geneesmiddelen, opgenomen in de TvS-lijst, zijn, op basis van de Belgische margeregels, teruggerekend vanaf de prijs af-fabriek, rekening houdend met een groothandelsmarge van: 0,35 euro, als de verkoopprijs af-fabriek, btw niet inbegrepen, van het geneesmiddel lager ligt dan 2,33 euro; 15% van de verkoopprijs af-fabriek van het geneesmiddel, btw niet inbegrepen, als deze prijs hoger ligt dan of gelijk is aan 2,33 euro en lager dan of gelijk is aan 15,33 euro; 2,30 euro + 0,9% van het deel van de verkoopprijs af-fabriek, btw niet inbegrepen, van het geneesmiddel hoger dan 15,33 euro, als die prijs hoger ligt dan 15,33 euro. De Belgische prijzen van de niet-terugbetaalbare geneesmiddelen, opgenomen in de TvS-lijst, zijn teruggerekend rekening houdend met 6% omzetbelasting en een wettelijke (maximum)marge van 31% (gelimiteerd tot ten hoogste 7,44 euro) voor de apotheker. Van de Belgische ziekenhuisgeneesmiddelen die zijn vermeld in de prijslijst van het RIZIV (zonder CNK-PUB-code) zijn de AIP s naar mijn oordeel gelijk aan de daarin opgenomen ex-fabricaprijzen. Hangende een nader onderzoek hiernaar naar aanleiding van enkele zienswijzen heb ik echter 1 Zaaknr /1/H2; LJN BN2649. Het betrof het hoger beroep van Actelion Registration Ltd., te Londen, Verenigd Koninkrijk, en Actelion Pharmaceuticals Nederland B.V., te Woerden, tegen de 19 e en de 21 e herijking. De kern van het geschil was de vraag of naast de lijst genaamd Tarief voor Specialiteiten (TvS-lijst) ook de lijst van het A.P.B. genaamd Tarief voor ziekenhuizen (TvZ-lijst) had moeten worden betrokken in de berekening van de maximumprijzen in het kader van de WGP. 2 Staatscourant 2011 nr maart 2011

3 besloten om de groothandelsmarge die ik toepas op de prijzen van terugbetaalbare geneesmiddelen die zijn opgenomen op de TvS-lijst, vooralsnog overeenkomstig toe te passen ten aanzien van de op de RIZIV-lijst opgenomen ziekenhuisgeneesmiddelen. Met de aanduiding ziekenhuisgeneesmiddelen wordt in dit verband gedoeld op de geneesmiddelen waarvan de prijs voor levering aan ziekenhuizen op de prijslijst staat. Het gaat niet om de vraag of het geneesmiddel alleen geschikt is voor gebruik in een ziekenhuis maar om de vraag of het geneesmiddel op die prijslijst is vermeld zonder CNK-PUBcode. Bij de omzetting van de prijzen op de Engelse prijslijst van Engelse pond in euro s is een koers van 1,17590 euro per 1 pond gehanteerd. Er zijn ook maximumprijzen berekend voor geneesmiddelen die zijn opgenomen in de Beleidsregel Weesgeneesmiddelen in academische ziekenhuizen (BR/CU-2000) en de Beleidsregel Dure Geneesmiddelen (CI-1135), die zijn vastgesteld door de Nederlandse Zorgautoriteit (NZa). Tevens zijn er maximumprijzen berekend voor een aantal parenterale toedieningsvormen. 3. Berekeningsmethode Bij de berekening van maximumprijzen voor geneesmiddelen in Nederland wordt per referentieland het rekenkundig gemiddelde berekend van de prijzen van vergelijkbare geneesmiddelen die in de referentieprijslijsten staan vermeld. Een vergelijkbaar geneesmiddel is in artikel 1, eerste lid, aanhef en onder c, WGP gedefinieerd als: een geneesmiddel met dezelfde werkzame bestanddelen, van dezelfde of nagenoeg dezelfde sterkte en in dezelfde farmaceutische vorm als een ander geneesmiddel. Overeenkomstig artikel 2, tweede lid, WGP is hierbij het uitgangspunt van beleid dat de prijzen van alle geneesmiddelen die op de referentieprijslijsten staan vermeld, bij de berekening worden betrokken. Per referentieland worden de vergelijkbare geneesmiddelen ingedeeld in productgroepen. Vervolgens wordt per referentieland op basis van de naam van de vergelijkbare geneesmiddelen de verpakkingsgrootte met de laagste prijs per eenheid product geselecteerd. Indien de desbetreffende verpakkingsgrootte verscheidene malen met verschillende prijzen in de prijslijst is opgenomen, wordt niet de laagste prijs per eenheid product, maar het gemiddelde van de bij die verpakkingsgrootte vermelde prijzen betrokken bij de prijsberekening. Daarna wordt per referentieland het totaal van de aldus in een bepaalde productgroep opgenomen prijzen gemiddeld. De maximumprijs wordt vastgesteld op het rekenkundig gemiddelde van de referentielandgemiddelden. 4. Biologische geneesmiddelen 4.1. Inleiding In het onderstaande zal uitgebreid worden ingegaan op biologische geneesmiddelen. De reden daarvoor is dat er diverse juridische procedures op grond van de WGP zijn gevoerd waarin de centrale vraag was of van biologische geneesmiddelen met dezelfde werkzame-stofnaam kan worden gezegd dat ze dezelfde werkzame bestanddelen hebben in de zin van de WGP. Bij de vraag of er bij biologische geneesmiddelen sprake is van dezelfde werkzame stof, baseer ik mij hoofdzakelijk op de International Nonproprietary Name (INN) en de Europese Farmacopee, wat ik in het nu volgende zal toelichten. Ik zal in paragraaf 4.2 uiteenzetten wat biologische geneesmiddelen zijn. Ik merk op dat er momenteel discussie bestaat over de vraag of van biologische geneesmiddelen met dezelfde stofnaam kan worden gezegd dat zij dezelfde werkzame stof hebben. Dat is ook tot uitdrukking gekomen in enkele zienswijzen die zijn ingediend in het kader van de uniforme openbare voorbereidingsprocedure met betrekking tot de onderhavige herijking. Ik ben van mening dat de werkzame stof van verschillende biologische geneesmiddelen met dezelfde stofnaam dezelfde is. Volgens de Afdeling bestuursrechtspraak van de Raad van State (hierna: Afdeling) is het zelfs niet nodig dat de werkzame stof van geneesmiddelen identiek is om te kunnen spreken van een vergelijkbaar geneesmiddel in de zin van de WGP. Zij acht het voldoende dat de werkzame stof soortgelijk is. De Afdeling overweegt hierover in haar uitspraak van 6 oktober , inzake het hoger beroep van Janssen-Cilag met betrekking tot de 26 e herijking, in de derde alinea van punt , het volgende: De minister heeft zich ter onderbouwing van zijn standpunt dat sprake is van dezelfde bestanddelen evenwel niet beperkt tot de INN. De minister heeft zich tevens gebaseerd op stukken van de European Medicines Agency (hierna: de EMA), onder meer op het Europees Openbaar Beoordelingsrapport van 2 Zaaknr /1/H2; LJN BN Staatscourant 2011 nr maart 2011

4 Binocrit. Daaruit blijkt dat Binocrit vergelijkbaar is met Eprex en dat de EMA ervan uitgaat dat deze dezelfde, althans soortgelijke werkzame stof bevat en dat de werkzaamheid van Binocrit vergelijkbaar is met de werkzaamheid van Eprex. (Mijn vetmaking.) Dat maximumprijzen worden vastgesteld voor biologische geneesmiddelen is op zichzelf niet nieuw, want al in het verleden werden maximumprijzen vastgesteld voor insulines. Echter, pas vanaf de voorlaatste (26 e ) herijking zijn ook voor andere typen biologische geneesmiddelen maximumprijzen vastgesteld. De uitleg over biologische geneesmiddelen in deze toelichting is van toepassing op zowel biologische geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof die wél een biosimilar-originator-relatie ten opzichte van elkaar hebben als op biologische geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof die géén biosimilar-originator-relatie ten opzichte van elkaar hebben, tenzij anders is aangegeven. Een paar bedrijven hebben zich in zienswijzen beroepen op het conceptstandpunt van het College voor zorgverzekeringen (CVZ), van 17 december , over de mogelijkheid om op grond van het Besluit zorgverzekering preferentiebeleid inzake biologische geneesmiddelen te voeren. Omdat het standpunt thans nog een concept is, achtte ik het niet opportuun om het te betrekken in het onderhavige besluit. Verder hecht ik eraan het antwoord toe te lichten dat ik op 6 december 2010 heb gegeven op Kamervragen van Kamerlid Van Gerven (SP) over het preferentiebeleid van zorgverzekeraar UVIT. Op de tweede vraag ( Is het waar dat biosimilars niet identiek zijn aan biologicals, niet dezelfde werkzame stof bevatten, en er daarom geen sprake is van volledig gelijkwaardige identieke geneesmiddelen in het kader van de Geneesmiddelenwet? Zo nee, kunt u dit motiveren? ) antwoordde ik Ja, Dit komt door het gebruik van levende (genetisch gemodificeerde) cellen of organismen. Hierdoor zijn verschillende productie- batches van een biologisch geneesmiddel van één fabrikant ook niet volledig identiek. Er is echter wel sprake van volledig gelijkwaardige geneesmiddelen. Dit antwoord kan echter niet los worden gezien van het antwoord op de eerste vraag van de heer Van Gerven in dezelfde set van Kamervragen en moet in die context worden gelezen. De eerste zin van het antwoord op de eerste vraag luidde Voor biologische geneesmiddelen kan preferentiebeleid worden gevoerd. Het criterium voor het voeren preferentiebeleid is dezelfde werkzame stof. Graag verwijs ik in dit verband ook naar eerdere antwoorden op Kamervragen over preferentiebeleid en biosimilars Wat zijn biologische geneesmiddelen? Een biologisch geneesmiddel is, op grond van bijlage 1 van Richtlijn 2001/83/EG 5, een geneesmiddel waarvan de werkzame stof een biologische substantie is. Een biologische substantie is een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling van de farmaceutische kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met het productieprocédé en de beheersing ervan. Een belangrijke groep van biologische geneesmiddelen wordt gevormd door de zogenoemde biotechnologische geneesmiddelen. De meeste hiervan zijn geneesmiddelen die als werkzame stof biotechnologisch-bereide hoogzuivere eiwitten bevatten, die zijn gemaakt door levende genetisch gemodificeerde cellen of organismen. Belangrijke groepen biotechnologische geneesmiddelen zijn groeihormoon, insuline, insuline-analoga, TNF-alfablokkers, interferonen, erytropoëtinen en monoklonale antilichamen. De meeste van deze biotechnologische geneesmiddelen zijn kopieën van eiwitten die door het menselijk lichaam worden aangemaakt, zoals somatropine, insuline en interferon. De menselijke DNA-volgorde van het desbetreffende eiwit wordt in het productieorganisme of de productiecel tot expressie gebracht, waarna deze cel het eiwit gaat produceren. Van het menselijke groeihormoon somatropine en van het menselijke hormoon insuline bijvoorbeeld is een aantal kopieën geregistreerd. Een eiwit zoals groeihormoon of insuline is opgebouwd uit aminozuren die samen een lange keten vormen (primaire structuur). Deze aminozuren kunnen onderling onder andere waterstofbruggen of zwavelbruggen vormen (secundaire structuur). Dat is de basis voor de vouwing of ruimtelijke structuur (tertiaire structuur) van het eiwit. Meestal is deze vouwing essentieel voor de werking van 3 Kenmerk: ZA/ Kamerstukken II, vergaderjaar , Aanhangsel, nr. 2679, p e.v., en nr p e.v. 5 Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PB L 311 van , blz. 67). Deze richtlijn is laatstelijk gewijzigd bij Richtlijn 2009/120/EG van de Commissie van 14 september 2009 (PB L 242, van 15 september 2009, p. 3 e.v.). De definitie staat in bijlage 1, deel 1, paragraaf , onder b, derde alinea. 4 Staatscourant 2011 nr maart 2011

5 eiwitten. De vouwing bepaalt of het werkzame deel op de juiste wijze is gevormd. De ruimtelijke structuur van eiwitten kan met diverse technieken worden onderzocht. Het is niet mogelijk dat twee stoffen voldoen aan dezelfde monografie van de Farmacopee of een aanvaarde biosimilar-originator-relatie hebben als de ruimtelijke vouwing verschilt. De betreffende monografie van de Europese Farmacopee (hierna: Farmacopee (waarover meer in paragraaf )) stelt namelijk eisen waaraan alleen kan zijn voldaan als het eiwit de correcte ruimtelijke structuur heeft. Bij de meeste eiwitten is er sprake van een sleutel-slot -relatie. Als de structuur van het werkzame deel van het eiwit niet goed is, zal de binding aan receptor of substraat niet goed zijn. Dit heeft dus een direct gevolg voor de biologische activiteit van het eiwit. Eiwitten met een afwijkende vouwing zullen dan ook een andere activiteit per mg eiwit hebben. Dit komt naar voren in de activiteitstest (potency assay) die verplicht deel uitmaakt van een karakteriseringsonderzoek uitgevoerd bij registratie. Het vormt ook de hoeksteen van de comparability exercise, een vergelijkingsonderzoek dat wordt uitgevoerd bij de ontwikkeling van biologische geneesmiddelen. Een dergelijke comparability exercise wordt gevraagd van een fabrikant na een ingrijpende wijziging in het productieproces of bij de registratie van een biosimilar. Een comparability excercise wordt gevraagd bij de aanvraag van een handelsvergunning voor een biosimilar, niet bij de aanvraag van een handelsvergunning voor een originator. Dat geen comparability exercise is uitgevoerd sluit echter niet uit dat sprake kan zijn van dezelfde werkzame stof: als een werkzame stof wordt gebruikt die is beschreven in een monografie van de Farmacopee, geldt dat als voldoende waarborg om te garanderen dat het dezelfde werkzame stof is. Als er bij twee verschillende producten dezelfde stofnaam wordt vermeld (bijvoorbeeld somatropine) en die stofnaam in de Farmacopee is beschreven dan dienen beide producten te voldoen aan dezelfde Farmacopee-eisen. De registratieprocedure (waarop hierna wordt ingegaan) is in het kader van de WGP van belang, omdat in die procedure wordt getoetst of het betreffende geneesmiddel de werkzame stof bevat die het volgens de fabrikant ervan bevat. Het gaat om het oordeel of de producten dezelfde werkzame stof hebben Registratie Algemeen Voordat een geneesmiddel in Nederland op de markt mag worden gebracht, moet de fabrikant een handelsvergunning krijgen van het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG) of van de Europese Commissie (EC), via het European Medicines Agency (EMA). Dit kan op drie manieren: door een registratieaanvraag voor de hele Europese Unie (Centrale Procedure), door een aanvraag in meerdere EU-lidstaten tegelijk (Decentrale Procedure) of door een nationale aanvraag. De nationale registratie kan worden verkregen door aanvraag in Nederland zelf, of door het geneesmiddel eerst in een andere EU-lidstaat te laten registreren, waarna Nederland deze registratie overneemt (Procedure van Wederzijdse Erkenning). Voor bepaalde biologische geneesmiddelen en geneesmiddelen met een nieuw werkzaam bestanddeel bedoeld voor bepaalde aandoeningen (bijvoorbeeld kanker en diabetes) is het verplicht de Centrale Procedure te volgen. De biologische geneesmiddelen waarvoor de Centrale Procedure verplicht is, zijn die welke zijn ontwikkeld met behulp van een van de volgende biotechnologische procedés: recombinant-dna-technologie; beheerste expressie van genen die coderen voor biologisch actieve eiwitten in prokaryoten en eukaryoten, met inbegrip van omgevormde cellen van zoogdieren; op hybridomen en monoklonale antilichamen gebaseerde methoden. Niet voor alle biologische geneesmiddelen is de Centrale Procedure dus verplicht. Onderdeel van registratie is onder meer om vast te stellen of het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft inderdaad de in de aanvraag genoemde werkzame stof bevat. Hoe complexer het molecuul, hoe diepgaander de onderzoeken op basis waarvan dit wordt beoordeeld. Algemeen kan echter het volgende worden gesteld. Als de betreffende stof is beschreven in een monografie van de Farmacopee (als bulkoplossing of als geneesmiddel) dan is naast de INN en de structuurformule (een bepaalde eiwitsequentie), tevens een minimumkader gegeven voor de wijze waarop die structuur moet zijn bewezen (identification) en de begeleidende stoffen (related proteins, en onzuiverheden). Op basis van de desbetreffende monografie van de Farmacopee kan dan ook worden gesteld dat er sprake is van dezelfde werkzame stof. Van een kopie van een humaan eiwit zal worden onderzocht of het vergelijkbaar is met de humane vorm. Van een aantal eiwitten zijn internationale standaarden beschikbaar om de structuur en biologische activiteit van de werkzame stof mee te vergelijken. Voorts zijn er van een aantal eiwitten 5 Staatscourant 2011 nr maart 2011

6 monografieën van de Farmacopee, waarin structuur en biologische activiteit zijn gedefinieerd. Bij geregistreerde eiwitgeneesmiddelen kan op deze wijze worden geconcludeerd dat het dezelfde werkzame stof bevat als een vastgelegde INN. Als geneesmiddelen met dezelfde INN die zijn gemaakt op basis van dezelfde monografie van de Farmacopee zijn toegelaten als biologisch geneesmiddel, dan betekent dat dat ze dezelfde werkzame stof hebben als andere toegelaten biologische geneesmiddelen met de werkzame stof met dezelfde INN. Daarmee hebben ze dezelfde werkzame bestanddelen in de zin van de WGP en zijn het wat betreft de werkzame bestanddelen vergelijkbare geneesmiddelen in de zin van de WGP. Net als bij chemische geneesmiddelen is het mogelijk om bij biologische geneesmiddelen bij de registratieprocedure te verwijzen naar een referentie-biologisch product. Een product dat op deze wijze is geregistreerd is een biosmilar. De wijze van registreren wordt in het nu volgende toegelicht Registratie van biosimilars Richtlijn 2001/83/EG bepaalt dat indien een biologisch geneesmiddel dat gelijkwaardig is met een referentie-biologisch product, niet voldoet aan de voorwaarden in de definitie van generieke geneesmiddelen, onder meer omdat er andere grondstoffen zijn gebruikt of omdat het biologische geneesmiddel en het referentie-biologische geneesmiddel niet op dezelfde manier worden vervaardigd, de resultaten van passende preklinische of klinische proeven met betrekking tot deze voorwaarden moeten worden overgelegd. Die aanvullende gegevens moeten qua aard en aantal voldoen aan de desbetreffende criteria, als vermeld in bijlage I van Richtlijn 2001/83/EG en in de uitvoerige richtsnoeren die daarop betrekking hebben. De resultaten van andere proeven in het dossier van het referentiegeneesmiddel worden niet overgelegd. 6 Het belangrijkste richtsnoer is de Guideline on Similar Biological Medicinal Products 7. Daarin wordt onder andere concreet beschreven welke onderzoeken moeten worden verricht met biologische geneesmiddelen. In dit richtsnoer staat onder meer het volgende: De werkzame stof van de biosimilar, een eiwit, moet in moleculaire en biologische termen gelijk zijn aan de werkzame stof van referentieproduct (de originator), en dus hetzelfde eiwit hebben. Bijvoorbeeld, een geneesmiddel met de werkzame stof interferon alfa-2a, geproduceerd door bedrijf X, dat claimt dat het geneesmiddel gelijk is aan een ander biologisch geneesmiddel, moet verwijzen naar een originator die ook interferon alfa-2a bevat. Daarom wordt het product niet geregistreerd als biosimilar wanneer de originator de werkzame stof interferon alfa-2b bevat Vergelijkbare geneesmiddelen Algemeen Bij de WGP worden vergelijkbare geneesmiddelen ingedeeld in dezelfde productgroep. Of geneesmiddelen vergelijkbaar zijn in de zin van de WGP hangt af van de vraag of ze dezelfde werkzame bestanddelen (oftewel de werkzame stof), dezelfde of nagenoeg dezelfde sterkte en dezelfde farmaceutische vorm hebben. Dat geneesmiddelen dezelfde werkzame stof hebben betekent niet per se dat ze altijd 100% identiek zijn. Dit geldt wel voor chemische geneesmiddelen, ook als de zoutvorm verschilt. Voor biologische geneesmiddelen is dat niet zo. Eiwitten kunnen na biosynthese nog post-translationele modificaties (bijvoorbeeld glycosylering) ondergaan. Hierdoor kunnen tussen productiecharges van hetzelfde geneesmiddel en ook tussen biosimilar en originator geringe verschillen in de verdeling van verschillende geglycosyleerde vormen optreden. Het is niet de bedoeling van de WGP dat geneesmiddelen met dezelfde werkzame stof per se altijd 100% identiek moeten zijn. Immers, zelfs biologische geneesmiddelen met hetzelfde registratienummer (dezelfde fabrikant, volgens hetzelfde procedé vervaardigd, et cetera) maar die uit verschillende batches komen, zouden dan niet vergelijkbaar zijn in de zin van de WGP, omdat er bij biologische geneesmiddelen altijd kleine verschillen zijn. Daarom wordt in het kader van de WGP bij biologische geneesmiddelen uitgegaan van gelijkwaardigheid, dat wil zeggen dat de INN van de werkzame stof dezelfde is en dat op de werkzame stof dezelfde monografie van de Farmacopee van toepassing is of dat de werkzame stof door de registratieauthori- 6 Art. 10, lid 4, van Richtlijn 2001/83/EG. 7 Van 30 oktober 2005; kenmerk: CHMP/437/04 ( 8 De oorspronkelijke, Engelse tekst luidt als volgt: The active substance of a similar biological medicinal product must be similar, in molecular and biological terms, to the active substance of the reference medicinal product. For example, a medicinal product containing interferon alfa-2a manufactured by Company X claiming to be similar to another biological medicinal product should refer to a reference medicinal product containing as its active substance interferon alfa-2a. Therefore, a medicinal product containing interferon alfa-2b could not be considered as the reference medicinal product (p. 5, derde alinea.). 6 Staatscourant 2011 nr maart 2011

7 teiten als gelijkwaardig is beoordeeld bij een biosimilartoelating. Bij de vraag of er bij biologische geneesmiddelen sprake is van dezelfde werkzame stof, baseer ik mij, zoals gezegd, hoofdzakelijk op de INN en de Farmacopee, wat ik in het nu volgende zal toelichten De INN De INN is de door de World Health Organisation (WHO) toegekende naam, die door alle fabrikanten en registratieautoriteiten wordt gebruikt om de werkzame stof mee aan te duiden. Een INN wordt door de WHO slechts eenmaal toegekend, aan een stof met een vastgelegde moleculaire structuur. De INN wordt verstrekt op verzoek van de producent die de desbetreffende stof heeft ontwikkeld. Binnen de groep biologische geneesmiddelen zijn INN s toegekend aan recombinant eiwitten inclusief monoclonale antistoffen, enzymen, heparines, natuurlijke eiwithormonen en gentherapievectoren. Bij de toepassing van de WGP wordt voor de vraag of geneesmiddelen vergelijkbaar zijn wat betreft de werkzame stof dan ook gekeken naar de INN. Het gebruik van de INN is bestendig beleid sinds het begin van de WGP. Dat is ook gebaseerd op de memorie van toelichting bij de WGP: Van dezelfde werkzame bestanddelen is sprake indien het gaat om een gelijke werkzame stof; er wordt derhalve geen acht geslagen op de vorm waarin de werkzame stof is gebracht (bijvoorbeeld welk zout van de werkzame stof als grondstof is gebruikt). Immers, de werkzame stof bepaalt de therapeutische werkzaamheid. In dit verband zij opgemerkt dat het gaat om werkzame bestanddelen waarvoor dezelfde international non-proprietary name (afgekort: INN) wordt gebruikt De Farmacopee Wil een geneesmiddel met een bepaalde werkzame stof een handelsvergunning krijgen, dan moet het onder meer voldoen aan de desbetreffende monografie van de Farmacopee. De Farmacopee is vastgesteld op grond van een verdrag 10 dat is gesloten in het kader van de Raad van Europa en waarbij zowel Nederland als de EU partij zijn. Blijkens artikel 1 van het verdrag was het doel daarvan om een officiële standaard vast te stellen. In 1975 werd in Richtlijn 75/318/EEG vastgelegd dat de componenten van een geneesmiddel en het verpakkingsmateriaal moeten voldoen aan de monografieën in de Farmacopee. De thans geldende Richtlijn 2001/83/EG bepaalt het volgende over de Farmacopee: Op het kwalitatieve deel van het dossier (de chemische, farmaceutische en biologische informatie) zijn alle monografieën, met inbegrip van de algemene monografieën, en de algemene hoofdstukken van de Farmacopee van toepassing. 11 Richtlijn 2001/83/EG bevat verwijzingen op het gebied van benaming van grondstof, eindproduct, analysemethoden, specificatie, testapparatuur en normen, microbiologische eigenschappen en fabricageproces. De Farmacopee bevat monografieën voor grondstoffen, producten en verpakkingsmaterialen. Uit de bijlage bij Richtlijn 2001/83/EG blijkt dat deze monografieën bindend zijn bij de aanvraag van een handelsvergunning. 12 De huidige editie van de Farmacopee bevat ruim tweeduizend monografieën. Een monografie beschrijft de stof, de testen en ook de eraan gerelateerde eisen waarmee de kwaliteit van de grondstof of het product kan worden getoetst. Daarnaast zijn verwijzingen naar apparatuur en referentiestandaarden opgenomen. Op deze manier is een openbaar totaalpakket beschikbaar waarvan iedereen gebruik kan maken die betrokken is bij bereiding, registratie en controle van geneesmiddelen. Als je de monografie volgt, leiden de resultaten tot de conclusie of een stof wel of niet de stof is waar de monografie over gaat. De Farmacopee geeft de standaard voor geneesmiddelen in Europa. Veel biologische geneesmiddelen zijn beschreven in monografieën van de Farmacopee. Het voldoen van het biologische geneesmiddel en/of haar werkzame stof aan deze monografieën is een eis in het kader van de aanvraag van de handelsvergunning. 13 De monografieën van bijvoorbeeld recombinant eiwitten definiëren niet alleen de eiwitstructuur maar leggen ook eisen vast ten aanzien van zuiverheid, sterkte en biologische activiteit. De mate van detail waarop een monografie de structuur vastlegt, is afhankelijk van de karakteriseerbaarheid van het product. Bij bijvoorbeeld recombinant eiwitten ligt in elk geval de eiwitstructuur volledig vast. Indien glycosylering aan de orde is worden in elk geval de biologisch belangrijke eigenschappen en de verdeling in fracties vastgelegd. Indien een recombinant eiwit in de Farmacopee is beschreven dan geeft dat aan dat de geneesmiddelen van verschillende fabrikanten die dat recombinant eiwit als werkzame stof hebben aan elkaar gelijk zijn. 9 Kamerstukken II, vergaderjaar , , nr. 3, p. 24, laatste alinea. 10 Het betreft de Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia (Verdrag inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee). 11 Bijlage 1, Inleiding en algemene beginselen, punt 5, van Richtlijn 2001/83/EG. 12 Zie ook onder het kopje Legal Framework. 13 Zie o.m. bijlage 1, Inleiding en algemene beginselen, punt 5, van Richtlijn 2001/83/EG. 7 Staatscourant 2011 nr maart 2011

8 Zoals gezegd is de 3-dimensionale structuur (de vouwing van het eiwit) meestal essentieel voor de werking van eiwitten. Die 3-dimensionale structuur ontstaat tijdens het productieproces en wordt betrokken in de tests die voortvloeien uit de Farmacopee. Het is niet mogelijk dat twee stoffen voldoen aan dezelfde monografie van de Farmacopee of een aanvaarde biosimilar-originator-relatie hebben als de ruimtelijke vouwing verschilt. Als voorbeeld kan worden genoemd somatropine. De Farmacopee geeft een gedetailleerde definitie van de stof somatropine. Hierbij worden niet alleen een structuur en een gehalte voorgeschreven maar er worden ook criteria gehanteerd voor onzuiverheden en de aanwezigheid van verwante verbindingen. De somatropine uit onder meer Genotropin, Humatrope, Norditropin, Omnitrope, Zomacton en NutropinAq voldoet aan deze gedetailleerde definitie. De producten met de werkzame stof somatropine worden bij hun toelating dus getoetst aan dezelfde wettelijke eisen. Als een etiket van een binnen de EU goedgekeurd geneesmiddel bijvoorbeeld vermeldt dat dat product 6 mg somatropine bevat dan liggen zowel de hoeveelheid als de identiteit van dit bestanddeel onomstotelijk vast. Ten slotte, immunogeniteit staat los van de vraag of sprake is van het werkzame bestanddeel en wordt gewoonlijk bepaald door onzuiverheden. Naast de INN en de Farmacopee sla ik in voorkomende gevallen acht op de documentatie die de fabrikant bij de registratieautoriteiten heeft aangeleverd in het kader van de aanvraag van een handelsvergunning (te weten de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) en de registertekst) en op de (samenvattingen van de) European public assessment reports (EPAR s) voor de desbetreffende geneesmiddelen. 5. Pleisters met gereguleerde afgifte Vanaf deze herijking wordt de sterkte van pleisters met gereguleerde afgifte voor systemische toediening niet langer bepaald op basis van de totale hoeveelheid werkzame stof per pleister maar op basis van de afgiftesnelheid. De aanleiding daarvoor is de uitspraak van de Afdeling, van 15 september , in de Mundipharma-zaak. De Afdeling deed haar uitspraak na het standpunt van het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG) over de kwestie te hebben gevraagd. Het standpunt dat het CBG innam heeft de Afdeling overgenomen. Het CBG is van mening dat onder de sterkte van transdermale pleisters met gereguleerde afgifte voor systemische toediening moet worden verstaan de afgiftesnelheid van het werkzame bestanddeel. Het CBG verwijst daarbij naar de Guideline on the categorisation of extension applications, versus variations applications en naar A guideline on summary of product characteristics, van de Europese Commissie. De totale hoeveelheid werkzame stof fungeert als een reservoir, waarvan een gedeelte via een membraam met een gelijkmatige afgiftesnelheid aan de huid wordt afgegeven. Afgifte van de totale hoeveelheid werkzame stof wordt niet beoogd. Daarom ligt het naar het oordeel van de Afdeling niet in de rede de sterkte van pleisters met gereguleerde afgifte voor systemische toediening uit te drukken in de totale hoeveelheid werkzame stof. 6. Franse HIP s Naar aanleiding van de uitspraak van de rechtbank s-gravenhage, van 18 november , werd besloten dat nader onderzoek nodig was naar het betrekken van de in de Franse prijslijst, destijds uitgegeven door de Société d Éditions Medico-pharmaceutiques S.A., SEMP Vivendi, (thans uitgegeven door Vidal S.A.) vermelde hospitaalapotheekinkoopprijzen (HIP s) in de vaststelling van de maximumprijzen in het kader van de WGP. De rechtbank overwoog in die uitspraak dat het gelet op de wetsgeschiedenis en de jurisprudentie in beginsel in de rede ligt om een op een prijslijst vermelde HIP te beschouwen als een prijs voor het leveren aan (rechts)personen die bevoegd zijn tot het afleveren van geneesmiddelen aan particuliere gebruikers als bedoeld in artikel 2, tweede lid, WGP. De rechtbank voegde daaraan echter de volgende overweging toe: De wijze waarop de hip tot stand komt en door wie de nodige gegevens daarvoor worden aangeleverd is ondoorzichtig en kennelijk afhankelijk van willekeurige omstandigheden. Onder die omstandigheden acht de rechtbank het betrekken van op de Franse prijslijst vermelde hip s bij de berekening van de maximumprijs van een geneesmiddel conform artikel 2 van de WGP in strijd met het verbod van willekeur en het motiveringsbeginsel. 14 Zaaknr /1/H2; LJN BN7006; het betrof het hoger beroep van Mundipharma, te Amersfoort, tegen de 26 e herijking. 15 Reg.nr.: AWB 08/7438 BESLU; LJN BK3700. Het betrof het beroep van Novo Nordisk B.V., te Alphen aan den Rijn, tegen de 23 e herijking. 8 Staatscourant 2011 nr maart 2011

9 Hangende het onderzoek waren de in de genoemde Franse prijslijst vermelde HIP s niet betrokken in de berekening van de maximumprijzen van geneesmiddelen in het kader van de 27 e herijking. Inmiddels is het onderzoek afgerond. De conclusie neemt de bezwaren van de rechtbank weg. Het uitgangspunt is in Frankrijk dat de HIP s tot stand komen door vraag en aanbod, zonder overheidsingrijpen. Daarop bestaan twee uitzonderingen: 1) ziekenhuisgeneesmiddelen die worden afgeleverd aan niet-gehospitaliseerde patiënten; 16 2) dure ziekenhuisgeneesmiddelen. 17 Voor de onder 1) en 2) bedoelde ziekenhuisgeneesmiddelen stelt het Comité économique des produits de santé (hierna: Comité) de prijzen vast, hetzij ambtshalve, hetzij op voorstel van de fabrikant; de betrokken Franse ministers kunnen, indien zij daartoe aanleiding zien, verzet plegen tegen door het Comité vastgestelde prijzen en prijzen vaststellen die in de plaats komen van die welke het Comité heeft vastgesteld. 18 De prijzen van andere ziekenhuisgeneesmiddelen zijn geen prijzen die officieel worden vastgesteld doch prijzen die tot stand komen door onderhandeling tussen de fabrikant en het ziekenhuis. Vidal neemt in de Franse prijslijst, in de tabel T0L, met een code UCD, alleen de prijzen op van de onder 1) en 2) bedoelde ziekenhuisgeneesmiddelen, zoals die zijn gepubliceerd in het Franse Journal Officiel. Dat zijn namelijk vaste prijzen, die een wettelijke basis hebben en een reëel beeld geven van het prijsniveau, terwijl de prijzen voor de overige ziekenhuisgeneesmiddelen in de praktijk variabel zijn. Dat de Franse prijslijst voor de vergoeding van geneesmiddelen wordt gebruikt is in het kader van de WGP niet relevant. Het gaat erom dat de prijslijst AIP s bevat (of prijzen die daaraan gelijk zijn) dan wel tot AIP s kunnen worden omgerekend. En dat is het geval. Er is dus geen sprake van dat het ondoorzichtig en kennelijk afhankelijk van willekeurige omstandigheden is hoe de HIP tot stand komt en door wie de nodige gegevens daarvoor worden aangeleverd. 7. RIZIV-lijst In verschillende zienswijzen zijn opmerkingen gemaakt over de aard van de prijzen op de RIZIV-lijst en het ontbreken van een groothandelsmarge. Enkele opmerkingen vergen nader onderzoek. Gezien de strakke termijnen van de WGP is het niet mogelijk om dit onderzoek af te ronden vóór de vaststelling van de 28 e herijking van de maximumprijzen. Daarom heb ik besloten om vooralsnog, hangende dit onderzoek, de groothandelsmarge die ik toepas op de prijzen van geneesmiddelen die zijn opgenomen op de TvS-lijst, overeenkomstig toe te passen ten aanzien van de op de RIZIV-lijst opgenomen ziekenhuisgeneesmiddelen. Daarnaast is in verschillende zienswijzen bezwaar gemaakt tegen gebruikmaking van de RIZIV-lijst omdat de wijziging van de RRG die strekte tot de aanwijzing van de RIZIV-lijst op het moment waarop de kennisgeving van de 28 e herijking van de maximumprijzen die plaatsvond in het kader van de uniforme openbare voorbereidingsprocedure (hierna: voorbereidingsprocedure) nog niet in werking was getreden. Enerzijds wordt betwijfeld of de wijziging van de RMG (de 28 e herijking) wel rechtsgeldig is; anderzijds wordt gesteld dat de werking van de voorbereidingsprocedure wordt belemmerd. Voor de rechtsgeldigheid van de 28 e herijking is echter niet vereist dat de wijziging van de RRG in werking was getreden op het moment van de kennisgeving, maar is vereist dat deze wijziging van de RRG in werking is getreden op het moment waarop de 28e herijking in werking treedt. Waar het om gaat, is wat op het moment van inwerkingtreding geldend recht is. Voorts is in de kennisgeving vermeld dat voor België andere referentieprijslijsten zijn gebruikt, welke lijsten voor welke producten zijn gebruikt, hoe de selectie is gemaakt en dat bij de 28 e herijking voor het eerst conform de nieuwe aanwijzing is gewerkt. Daardoor was het voor belanghebbenden mogelijk om na te gaan of bijvoorbeeld de juiste kolom of tabel is gebruikt en om de prijzen uit de RIZIV-lijst die zijn betrokken in de berekening van de maximumprijzen te verifiëren. Bovendien konden belanghebbenden de gebruikte prijslijsten gedurende de zienswijzeperiode inzien. Van de RIZIV-lijstprijzen worden de producten zonder CNK-PUB-code meegenomen. Dit zijn de prijzen voor aflevering van een product door een ziekenhuisapotheker. Als het product ook door de openbare apotheker wordt geleverd, staat het tevens op de TvS-lijst. In dat geval worden de prijzen gemiddeld. Van onevenredige benadeling van fabrikanten van de productgroepen die in België alleen voor 16 O.g.v. art. L van de code de la sécurité sociale. 17 O.g.v. art. L van de code de la sécurité sociale. 18 O.g.v. art. L en L van de code de la sécurité sociale. 9 Staatscourant 2011 nr maart 2011

10 ambulante of hospitaalpatiënten worden vergoed, is dan ook geen sprake. Dat geneesmiddelen in ziekenhuizen worden toegediend betekent niet dat ze niet aan de patiënt worden afgeleverd. Toedienen en afleveren zijn juridisch gezien onderscheiden aspecten. 8. Uniforme openbare voorbereidingsprocedure en voorhangprocedure Op de voorbereiding van een besluit tot wijziging van de bijlage bij de RMG is de uniforme openbare voorbereidingsprocedure, bedoeld in afdeling 3.4 van de Algemene wet bestuursrecht (Awb), van toepassing, ex artikel 2, eerste lid, derde volzin, WGP. Daarom wordt een ontwerpregeling tot wijziging van de bijlage bij de RMG, conform artikel 3:12, tweede lid, Awb, ter kennisgeving in de Staatscourant gepubliceerd. Tevens wordt de ontwerpregeling, conform artikel 3:11, eerste lid, Awb, na publicatie in de Staatscourant, gedurende een periode van zes weken ter inzage gelegd. Gedurende deze periode hadden belanghebbenden de gelegenheid hun zienswijze over de voorgenomen maximumprijzen kenbaar te maken. De mogelijkheid voor belanghebbenden om in het kader van de uniforme openbare voorbereidingsprocedure een zienswijze naar voren te brengen, biedt hun niet alleen de gelegenheid de juistheid van de voorgenomen maximumprijzen te controleren en aan de orde te stellen, maar ook de mogelijkheid voor het aandragen van argumenten en informatie die aanleiding kunnen zijn om de bij de ontwerpregeling gepubliceerde maximumprijzen te wijzigen. Op verzoek is informatie verstrekt over de voorgenomen maximumprijzen en de berekening daarvan. Tot slot wordt opgemerkt dat de ontwerpregeling, overeenkomstig artikel 2 WGP, in het kader van de voorhangprocedure, is voorgelegd aan beide Kamers der Staten-Generaal. 9. Wijzigingen ten opzichte van de in de ontwerpregeling vermelde prijzen Op 27 december 2010 is de ontwerpregeling tot wijziging van de Regeling maximumprijzen geneesmiddelen (RMG) in het kader van de 28 e herijking (hierna: ontwerpregeling) gepubliceerd in de Staatscourant. 19 Er is een aantal wijzigingen doorgevoerd ten opzichte van de in de ontwerpregeling vermelde prijzen. Dit is zowel ambtshalve gebeurd als naar aanleiding van zienswijzen. Ambtshalve is besloten de maximumprijs van een aantal productgroepen te wijzigen ten opzichte van de in de ontwerpregeling vermelde prijs. Het gaat om de maximumprijs van de volgende productgroepen: CIPROFLOXACIN-250-MG-TABLET; CIPROFLOXACIN-500-MG-TABLET; GLATIRAMER-20-MG/ML-INJ.VLOEISTOF, WWSP; TAMSULOSIN-.4-MG-CAPSULE, MET GEREGULEERDE AFGIFTE. Daarnaast was het product Salbutamol 100 redihaler 100mcg/do spb 200d+inh (RVG 26971) abusievelijk ingedeeld in de productgroep SALBUTAMOL-0,1-MG-AEROSOL; het is nu ingedeeld in de productgroep SALBUTAMOL-0,1-MG-AEROSOL BAI en krijgt daarom een andere maximumprijs. Verder is er een aantal zienswijzen ingediend. Onder meer naar aanleiding daarvan is besloten de maximumprijs van een aantal productgroepen te wijzigen ten opzichte van de in de ontwerpregeling vermelde prijs. Het gaat om de volgende productgroepen: FENTANYL-0.1-MG-NEUSSPRAY; GLYCERYL TRINITRATE-10-MG/24H-PLEISTER, DERMAAL; GLYCERYL TRINITRATE-5-MG/24H-PLEISTER, DERMAAL; INSULINS, ASPART-30-IE/ML-INJ.VLOEISTOF WWSP-INSULINS, ASPART INTERM-70-IE/ML- INJ.VLOEISTOF WWSP; ESOMEPRAZOL-10-MG-POEDER/GRANULAAT, ORAAL; AZACITIDINE-100-MG-POED.V. INJECTIE, FLACON; MESALAZINE-1200-MG-TABLET MET GEREGULEERDE AFGIFTE; TACROLIMUS-.5-MG-CAPSULE; TACROLIMUS-1-MG-CAPSULE; TACROLIMUS-5-MG-CAPSULE; Ten slotte is naar aanleiding van een zienswijze in de productgroep PANTOPRAZOLE-20-MG-TABLET, MAAGSAPRESISTENT geen maximumprijs vastgesteld voor de producten Pantoprazol sandoz tablet msr 20mg otc en Pantozol control tablet msr 20mg. 19 Stcrt. 2010, Staatscourant 2011 nr maart 2011

11 10. Beroepsmogelijkheid Degene wiens belang rechtstreeks is betrokken bij de vaststelling van een maximumprijs kan daartegen binnen zes weken na de dag waarop deze regeling tot wijziging in de Staatscourant is geplaatst, beroep instellen bij de sector bestuursrecht van de rechtbank s-gravenhage. Het beroepschrift moet, op grond van artikel 6:5 van de Algemene wet bestuursrecht, zijn ondertekend en moet ten minste bevatten de naam en adres van de indiener, de dagtekening, de omschrijving van het besluit waartegen het beroep is gericht, zo mogelijk een afschrift van dit besluit, en de gronden waarop het beroep berust. Van de indiener van een beroepschrift wordt griffierecht geheven. Nadere informatie over de hoogte van het griffierecht en de wijze van betalen wordt door de griffie van de rechtbank verstrekt. De Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport, E.I. Schippers. 11 Staatscourant 2011 nr maart 2011

12 BIJLAGE Maximum prijzen dd ABACAVIR-20-MG/ML-OPLOSSING/SUSPENSIE, ORAAL EU/1/99/112/002 Ziagen drank 20mg/ml ABACAVIR-300-MG-TABLET EU/1/99/112/001 Ziagen tablet 300mg ABATACEPT-250-MG-POED. V. INFUSIE, FLACON EU/1/07/389/001 Orencia infpdr flacon 250mg ACAMPROSATE-333-MG-TABLET, MAAGSAPRESISTENT Campral tablet msr 333mg 33770//18220 Campral tablet msr 333mg 34963//18220 Campral tablet msr 333mg ACARBOSE-100-MG-TABLET Glucobay 100 tablet 100mg 23840//12605 Glucobay 100 tablet 100mg ACARBOSE-50-MG-TABLET Glucobay 50 tablet 50mg 23839//12604 Glucobay 50 tablet 50mg ACEBUTOLOL-200-MG-TABLET Acebutolol pch tablet 200mg 18899= Acebutolol actavis tablet 200mg 20708= Acebutolol a tablet 200mg 22366= Acebutolol cf tablet 200mg 22890= Acebutolol rp tablet 200mg 24096= Acebutolol sandoz tablet 200mg 7318 Sectral tablet 200mg ACEBUTOLOL-400-MG-TABLET Acebutolol pch tablet 400mg 22367= Acebutolol cf tablet 400mg 7650 Sectral tablet 400mg ACECLOFENAC-100-MG-TABLET Biofenac tablet omhuld 100mg 28367//19207 Biofenac tablet omhuld 100mg 31041//19207 Biofenac tablet omhuld 100mg ACENOCOUMAROL-1-MG-TABLET 18669= 4464 Acenocoumarol pch tablet 1mg 21245= Acenocoumarol pch tablet 1mg 21245= Acenocoumarol pch tablet 1mg pot 4464 Acenocoumarol sandoz tablet 1mg 4464 Acenocoumarol sandoz tablet 1mg pot Acenocoumarol cf tablet 1mg ACETAZOLAMIDE-250-MG-TABLET 643 Diamox tablet 250mg 9291 Acetazolamide sandoz tablet 250mg ACETYLSALICYLIC ACID-100-MG-TABLET, MAAGSAPRESISTENT Aspirine protect ec tablet msr 100mg 30828//20952 Aspirine ec tablet msr 100mg ACETYLSALICYLIC ACID-25-MG-CAPSULE, MET GEREGULEERDE AFGIFTE-DIPYRIDAMOLE-200-MG Asasantin retard capsule mga 25/200mg 30543//21171 Asasantin retard capsule mga 25/200mg 31421//21171 Asasantin retard capsule mga 25/200mg per ml per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk 12 Staatscourant 2011 nr maart 2011

13 32300//21171 Asasantin retard capsule mga 25/200mg 33850//21171 Asasantin retard capsule mga 25/200mg ACICLOVIR-200-MG-TABLET Aciclovir cf tablet 200mg Aciclovir sandoz tablet 200mg Aciclovir pch tablet 200mg Aciclovir rp tablet 200mg Aciclovirum tablet 200mg ACICLOVIR-30-MG/G-OOGZALF Aciclovir rp oogzalf 30mg/g tube 4,5g 9248 Zovirax oogzalf 30mg/g tube 4,5g ACICLOVIR-40-MG/ML-OPLOSSING/SUSPENSIE, ORAAL Zovirax suspensie 40mg/ml ACICLOVIR-400-MG-TABLET Aciclovir cf tablet 400mg Aciclovir sandoz tablet 400mg Aciclovir pch tablet 400mg Aciclovir rp tablet 400mg Aciclovirum tablet 400mg ACICLOVIR-800-MG-TABLET Aciclovir cf tablet 800mg Aciclovir rp tablet 800mg Aciclovir sandoz tablet 800mg Aciclovir pch tablet 800mg ACIPIMOX-250-MG-CAPSULE 15314= Nedios capsule 250mg 26454//13159 Olbetam capsule 250mg ACITRETIN-10-MG-CAPSULE Neotigason capsule 10mg 24561//13103 Neotigason capsule 10mg 25929//13103 Neotigason capsule 10mg ACITRETIN-25-MG-CAPSULE Neotigason capsule 25mg 24562//13104 Neotigason capsule 25mg 25930//13104 Neotigason capsule 25mg 26642//13104 Neotigason capsule 25mg ADALIMUMAB-50-MG/ML-INJ.VLOEISTOF, WWSP EU/1/03/256/003 Humira 40 injvlst 50mg/ml wwsp 0,8ml EU/1/03/256/008 Humira 40 injvlst 50mg/ml pen 0,8ml ADAPALENE-1-MG/G-HUIDGEL //32496 Differin gel 1mg/g Differin gel 1mg/g 35205//32496 Differin gel 1mg/g ADEFOVIR-10-MG-TABLET EU/1/03/251/001 Hepsera tablet 10mg AGALSIDASE BETA-35-MG-POED. V. INFUSIE, FLACON EU/1/01/188/001 Fabrazyme infusiepoeder flacon 35mg AGALSIDASE BETA-5-MG-POED. V. INFUSIE, FLACON EU/1/01/188/004 Fabrazyme infusiepoeder flacon 5mg ALEMTUZUMAB-30-MG/ML-INFUUSVLOEISTOF, FLACON EU/1/01/193/002 Mabcampath infvlst concentraat 30mg/ml flacon 1ml per stuk per g per ml per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk per ml per g per stuk per stuk per stuk per ml 13 Staatscourant 2011 nr maart 2011

14 ALENDRONIC ACID-10-MG-TABLET Fosamax tablet 10mg Alendroninezuur pch tablet 10mg ALENDRONIC ACID-70-MG-TABLET //26202 Fosamax tablet 70mg Fosamax tablet 70mg Alendroninezuur mylan tablet 70mg Alendroninezuur actavis tablet 70mg Alendroninezuur rp tablet 70mg Alendroninezuur cf tablet 70mg Alendroninezuur pch tablet 70mg Alendroninezuur sandoz tablet 70mg Alendroninezuur a tablet 70mg ALFACALCIDOL MG-CAPSULE Alfacalcidol pch capsule 0,25mcg 29586//8318 Alfacalcidol capsule 0,25mcg 8318 Etalpha leo capsule 0,25mcg ALFACALCIDOL-.001-MG-CAPSULE Alfacalcidol pch capsule 1mcg 29585//7603 Alfacalcidol capsule 1mcg 7603 Etalpha leo capsule 1mcg ALFACALCIDOL-.002-MG/ML-OPLOSSING/SUSPENSIE, ORAAL 9284 Etalpha leo druppels 2mcg/ml ALFUZOSIN-10-MG-TABLET, MET GEREGULEERDE AFGIFTE Alfuzosine hcl pch retard tablet mva 10mg Xatral xr tablet mva 10mg Alfuzosine hcl cf tablet mva 10mg Alfuzosine hcl sandoz retard tablet mva 10mg Alfuzosine hcl mylan retard tablet mva 10mg Alfuzosine hcl rp tablet mva 10mg Alfuzosine hcl actavis retard tablet mva 10mg ALFUZOSIN-2.5-MG-TABLET Xatral tablet 2,5mg Alfuzosine hcl pch tablet 2,5mg ALGLUCOSIDASE ALFA-50-MG-POED. V. INFUSIE, FLACON EU/1/06/333/002 Myozyme infusiepoeder flacon 50mg ALISKIREN-150-MG-TABLET EU/1/07/405/003 Rasilez tablet filmomhuld 150mg EU/1/07/405/022 Rasilez tablet filmomhuld 150mg ALISKIREN-300-MG-TABLET EU/1/07/405/013 Rasilez tablet filmomhuld 300mg EU/1/07/405/032 Rasilez tablet filmomhuld 300mg ALIZAPRIDE-50-MG-TABLET Litican tablet 50mg ALLOPURINOL-100-MG-TABLET Allopurinol nyco tablet 100mg Allopurinol actavis tablet 100mg 21495= 6846 Allopurinol cf tablet 100mg Allopurinol rp tablet 100mg 28893= Allopurinol mylan tablet 100mg Allopurinol apotex tablet 100mg 5431 Zyloric tablet 100mg 6846 Allopurinol sandoz tablet 100mg ALLOPURINOL-200-MG-TABLET Zyloric tablet 200mg per stuk per stuk per stuk per stuk per ml per stuk per stuk per st per stuk per stuk per stuk per stuk per stuk 14 Staatscourant 2011 nr maart 2011