Ascensus testis: Feit of Fictie?

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar Ascensus testis: Feit of Fictie? Pieter VERSYCK Promotor: Prof. Dr. P. Hoebeke Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

2 De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.

3 VOORWOORD Het onderwerp van mijn thesis sprak mij direct aan toen ik de lijst van de te kiezen onderwerpen zag. Het vak urologie hadden we nog niet gekregen, maar ik keek er wel naar uit om het te bestuderen. Het zou een leugen zijn moest ik zeggen dat ik direct wist waarover het echt ging (descensus testis kende ik, maar over een mogelijke ascensus had ik nog nooit gehoord), maar toen ik de uitleg van mijn promotor Prof. Dr. Hoebeke kreeg was ik direct verkocht. Bij dezen wil ik Prof. Dr. Hoebeke dan ook bedanken om mij altijd alles te willen uitleggen waar ik vastliep en de structuur van mijn thesis te helpen bepalen. Ook wil ik hem danken om mijn tussentijdse versies te willen lezen en te verbeteren en om steeds geduldig te willen luisteren als ik problemen had. Naast Prof. Dr. Hoebeke wil ik graag Marilie Verougstraete bedanken om samen met mij namiddagen te vullen door gelijktijdig te werken aan onze thesis, en deze periodes iets vreugdevoller te maken. Eveneens wil ik Jozefien De Clercq, Yasmine Biesemans en mijn mama Marleen Vanbesien bedanken om mijn thesis te herlezen en te verbeteren waar nodig. Ik hoop dat deze thesis een beeld kan geven over een pathologie die tot nog toe weinig werd beschreven, en het een leidraad kan vormen voor mijn promotor om eventueel op basis van mijn masterproef een richtlijn te ontwikkelen voor het behandelen van deze ziekte.

4 INHOUDSOPGAVE Abstract Inleiding Descensus Testis Cryptorchidie Definitie Voorkomen Indeling Risicofactoren Diagnose Behandeling Fertiliteit Testistumor Ascensus Testis Vraagstelling Onderzoeksvraag Subonderzoeksvragen Nulhypothese Materialen en Methode Zoekstrategie Doelstelling Resultaten Aantal beschreven casussen van verworven cryptorchidie Samenvatting resultaten Discussie Ascensus Testis: Feit of Fictie? Kritische reflectie Mogelijke pathogenese Een miskende voorafgaand congenitale cryptorchidie Persisterende processus vaginalis Associatie tussen retractiele testes en verworven niet-ingedaalde testes Endocriene defecten Nervus genitofemoralis Risicofactoren en gevolgen Hypospadias Fertiliteit Testiculaire kanker Diagnose... 27

5 4.6 Prevalentie Mogelijke behandelingen Chirurgie Wait and see Hormonale therapie Conclusie Bibliografie Bijlagen... i Bijlage 1: Gemachtigd gebruik van figuren... i Figuur 1. Schematische voorstelling van de testiculaire indaling.... i Figuur 2. Een hypothetisch model voor de pathogenese van verworven cryptorchidie.... ii Figuur 3. Het testiculair volume bij 38 jongens met verworven niet-ingedaalde testes die spontaan ingedaald zijn tijdens de puberteit.... iii Bijlage 2: Vertrouwelijkheid & Overdracht van Recht Eenzijdige Verklaring... iv

6 ABSTRACT INLEIDING Cryptorchidie is een aandoening waarbij de testis niet is ingedaald in het scrotum en wordt ingedeeld in palpabele en niet palpabele testis. Het kan ook worden ingedeeld in een congenitale en een verworven vorm en deze laatste vorm is ook gekend als ascensus testis. Ascensus testis betreft een testis die vroeger intrascrotaal was, maar niet langer meer gemanipuleerd kan worden naar een stabiele positie in het scrotum. In deze thesis wordt de vraag gesteld Is ascensus testis een bestaand fenomeen?, de subonderzoeksvraag is Wat zijn de mogelijke risicofactoren, pathogenese en behandelingen van ascensus testis, indien het bestaat?. MATERIALEN EN METHODE In deze thesis werden de artikels gevonden via Pubmed, Web Of Science en via de Sneeuwbal methode. Ook werden 2 websites gebruikt en een leerboek urologie. Doelstellingen van deze thesis zijn het bepalen van het al dan niet bestaan van ascensus testis en deze aandoening kritisch evalueren. RESULTATEN Er zijn heel wat case reports over ascensus testis geweest. De eerste resultaten besproken zijn die van Villumsen uit Sindsdien zijn heel wat studies verschenen over jongens met een testis die vooraf door een onderzoeker in het scrotum was vastgesteld en nadien bleek opgestegen te zijn. Het totaal aantal casussen is onmogelijk te bepalen aangezien sommige jongens waarschijnlijk in meerdere studies zijn ingecalculeerd. DISCUSSIE Uit de resultaten kon worden besloten dat ascensus testis bestaat. De resultaten moeten wel met een kritisch oog bekeken worden, aangezien de evidentie niet hoog is en niet alle diagnoses van ascensus testis op dezelfde manier gemaakt zijn. Enkele theorieën zijn naar voor geschoven als mogelijke pathogenese: een miskende voorafgaand congenitale cryptorchidie, een persisterende processus vaginalis, een associatie tussen retractiele testes en verworven cryptorchidie, endocriene defecten en een rol van de nervus genitofemoralis. Een miskende voorafgaand congenitale cryptorchidie zou gelinkt zijn met een te korte zaadstreng. Wanneer de zaadstreng te kort is, echter net lang genoeg is om de testis op een laag-scrotale positie toe te laten, lijkt de testis ingedaald terwijl dit eigenlijk niet het geval is. Bij een persisterende processus vaginalis 1

7 zijn er de mogelijkheden dat die nog patent is of gesloten is, met een fibreuze rest. Een patente processus vaginalis zou een spontane descensus bevorderen. Een abnormale aanhechting van het gubernaculum zou een spontane descensus inhiberen. De associatie tussen retractiele testes en verworven cryptorchidie wordt verklaard door een verstoorde androgene activiteit, wat een effect heeft op de musculus cremaster, die androgeensensitief is. Endocriene defecten (verlaagde testosteronniveaus en androgene activiteit tussen de leeftijd van 3 en 12 maanden) resulteren in het falen van de testis om de normale scrotale positie te behouden. Een deficiënte vrijlating van calcitonine gene-related peptide (CGRP) uit de nervus genitofemoralis postnataal zou leiden tot een residuele fibreuze rest van de processus vaginalis. De diagnose kan worden gesteld op basis van de definitie van Wright. De mogelijke behandelingen zijn chirurgie, wait and see en hormonale therapie. CONCLUSIE Uit de bestudeerde literatuur wordt opgemaakt dat ascensus testis een bestaande entiteit is. De mogelijke pathogenese is nog niet met zekerheid gekend. Een persisterende processus vaginalis lijkt zeer waarschijnlijk. De therapie die op dit moment wordt geadviseerd in deze thesis is een wait and see met eventuele hormonale therapie. Die laatste moet wel nog verder worden onderzocht. 2

8 1. INLEIDING 1.1 DESCENSUS TESTIS Er zijn twee verschillende fasen in de descensus testis. De eerste fase vindt plaats tussen de achtste en vijftiende week van de zwangerschap. In deze fase vindt er een vergroting van het genito-inguinaal ligament of het gubernaculum plaats en een regressie van het ligamentum suspensorium cranialis. De testis blijft dicht bij de toekomstige inguinale regio terwijl het foetale abdomen groeit. Leydig cellen produceren Insuline Like Hormone 3 (Insl3) wat het caudaal gubernaculum stimuleert en dikker maakt. Het coördineren van de ontwikkelende testis tot dichtbij de inguinale abdominale wand wordt eveneens vooral gecontroleerd door het Insl3. Mullarian Inhibiting Substance (MIS) zou ook een rol kunnen hebben in de eerste fase door het stimuleren van het zwellen van het gubernaculum. [1] De tweede fase van de indaling van de testis vereist migratie van het gubernaculum en testis van de inguinale regio naar het scrotum, tussen de 25 e en 31 e week van de zwangerschapsperiode. De nervus genitofemoralis geeft calcitonine gene-related peptide (CGRP) vrij, dit is een neuropeptide die voor een chemotactische gradiënt zorgt om de migratie te begeleiden. Het peritoneum groeit in het gubernaculum om de processus vaginalis te vormen, wat bijgevolg de testis toelaat om de subcutane regio te bereiken in het scrotum binnen een divertikel van het peritoneum. [1] Figuur 1. Schematische voorstelling van de testiculaire indaling. (A) De testis wordt gevormd op de crista urogenitalis, met de caudale pool verankerd aan de abdominale wand door het gubernaculum (G, donkere schaduw). De ductus van Muller (MD) en de ductus van Wolff (WD) 3

9 lopen in de crista. Testosteron (T) en Mullerian Inhibiting Substance (MIS) worden vrijgegeven langs de ductus van Wolff. Het craniale ligamentum suspensorium (CSL) hangt de bovenste pool van de testis vast, maar regresseert als antwoord op testosteron (T). (B) Gedurende de transabdominale fase verdikt het gubernaculum om de testis bij de lies te houden. Insl3 controleert deze fase hormonaal, gestimuleerd door testosteron (T) en/of MIS. (C) gedurende de inguinoscrotale fase groeit het gubernaculum uit de abdominale wand en migreert hij naar het scrotum, dit wordt (alleszins bij knaagdieren) gecontroleerd door CGRP. (Hutson et al. 2010) 1.2 CRYPTORCHIDIE DEFINITIE Cryptorchidie is een niet-ingedaalde testis. Het betreft een niet-scrotale testis, die niet stabiel en blijvend naar het scrotum kan gebracht worden. [2, 3] VOORKOMEN Onvolledige indaling van één of beide testes is de meest voorkomende congenitale afwijking bij jongens, het betreft 2 tot 8%. [4] De oorzaak van cryptorchidie blijft onduidelijk, maar er zijn heel wat zeldzame afwijkingen die aanleiding geven tot niet-ingedaalde testes. Voorbeelden hiervan zijn het prune belly syndrome, posterieure urethrale klep en defecten van de abdominale wand. Deze geven allemaal een verhoogde frequentie van cryptorchidie. De meeste gevallen echter zijn zonder duidelijke oorzaak. Cryptorchidie komt eveneens vaker voor bij neurale buis defecten. [1] Gegevens uit recente studies op een menselijke populatie geven aan dat de prevalentie van afwijkingen van het mannelijk voortplantingsorgaan de laatste vijftig jaar is gestegen. Ook zijn er geografische verschillen opgemerkt, waaruit men theorieën ontwikkelt dat de levensstijl en omgevingsfactoren een nadelig effect hebben op het mannelijk geslachtsorgaan. [5] De helft van deze niet-ingedaalde testes zal wel indalen binnen de 3 maanden na de geboorte. [6] Cryptorchidie is een aangetoonde risicofactor voor latere subfertiliteit en testiculaire kanker. [7-13] Dit is het geval bij zowel unilaterale als bilaterale cryptorchidie. De ratio van vaderschap na unilaterale cryptorchidie is ongeveer twee derde en na bilaterale cryptorchidie minder dan een derde. [1] De RR van testiculaire kanker in alle patiënten met een niet-ingedaalde testis is met een lager risico (RR 2-3) voor patiënten die prepubertaire orchidopexie ondergingen en een hoger risico (2 tot 6 keer meer dan patiënten die prepubertaire correctie ondergingen) bij 4

10 patiënten met bilaterale niet-ingedaalde testes, geassocieerde genito-urinaire anomalieën of late (na de leeftijd van jaar) of helemaal niet gecorrigeerde niet-ingedaalde testes. [11] INDELING Een onderscheid tussen een niet-ingedaalde testis en een retractiele testis moet gemaakt worden. Bij een retractiele testis zullen na zes maanden de mannelijke baby s een orthosympatisch gedreven reflex hebben die de testes omhoog trekt (bijvoorbeeld bij koude). Deze testes bevinden zich meestal wel spontaan in het scrotum en vereisen geen behandeling. Klinisch onderzoek van een specialist kan wel vereist zijn om deze te kunnen onderscheiden, dit is belangrijk aangezien enkel niet-ingedaalde testes moeten behandeld worden.[6] Cryptorchidie kan opgedeeld worden in een palpabele en een niet-palpabele, niet-scrotale testis. Palpabele niet-scrotale testes kunnen gevoeld worden tijdens klinisch onderzoek en zijn ongeveer 80% van de gevallen van cryptorchidie. De testis is gewoonlijk gelokaliseerd aan het einde van het inguinaal kanaal, waar de indaling gestopt is het is vastgeklemd. [14] Daarentegen kan een testis ook niet-palpabel zijn, in deze categorie onderscheiden we agenesie, een abdominale testis en vanishing testis. Bij een agenesie is er simpelweg geen testis. Men spreekt over een abdominale testis wanneer deze nog steeds in de buikholte zit, deze testis kan zowel normaal ontwikkeld als onderontwikkeld zijn. De vanishing testis is wel ingedaald maar tijdens de indaling verloren gegaan, dit kan bijvoorbeeld gebeuren bij een torsio waarbij de vascularisatie is onderbroken. [15] Tot op heden is cryptorchidie evenzeer gecategoriseerd in een congenitale en een verworven vorm, deze laatste ook gekend als ascensus testis. De etiologie van de congenitale cryptorchidie is multifactorieel: zowel hormonen, genen en leefmilieu spelen een rol. [3] Congenitale cryptorchidie wordt gedefinieerd als een niet-ingedaalde testis die vooraf niet ingedaald is geweest, terwijl een verworven cryptorchidie gedefinieerd wordt als een nietingedaalde testis die vooraf ingedaald was. [3] RISICOFACTOREN Risicofactoren zijn observatie van niet-ingedaalde testes door de verzorger bij de geboorte, prematuriteit en een zichtbare scrotale asymmetrie. De kans op een niet-ingedaalde testis is bij alle drie de risicofactoren groter in vergelijking met andere kinderen (respectievelijk 21.4, 26.8 en keer zo groot). [16] 5

11 1.2.5 DIAGNOSE Cryptorchidie is een diagnose gebaseerd op de kliniek. Naar de oorzaak van cryptorchidie moet nog worden gegist, want het blijft de vraag of aangeboren testiculaire afwijkingen resulteren in een gebrek aan indaling of het indalingsproces zelf leidt tot beschadiging.[17] Voor intraabdominale testes is de diagnose gebaseerd op klinisch onderzoek, abdomino-pelvisch ultrasonografie, CT-scan, MRI en diagnostische laparoscopie. [18] BEHANDELING Een behandeling is vereist aangezien de testis een temperatuur nodig heeft die twee à drie graden lager is dan het lichaamstemperatuur, om op een normale wijze spermatozoa aan te maken. Het scrotum is de ideale plek hiervoor, aangezien het daar koeler is dan in de rest van het lichaam. Om deze reden zullen testes die niet ingedaald zijn niet normaal functioneren. [6] Kollin et al. onderzocht het effect van vroege chirurgie (in deze studie was dit op de leeftijd van negen maand) vs. late chirurgie (hier drie jaar). Het finale doel van de behandeling is het verkrijgen van een normale spermatogenese op de volwassen leeftijd. Om dit te meten zouden herhaaldelijke testiculaire biopsies de ideale manier zijn om een succesvolle behandeling te monitoren. Dit is ethisch echter niet verantwoord. In plaats daarvan zouden herhaaldelijke metingen van het testiculair volume als vervanging kunnen dienen aangezien er een goede correlatie is tussen de spermatogene activiteit van een testis en zijn volume bij volwassenen. Om deze reden werd er gefocust op de testiculaire groei voor en na orchidopexie op de leeftijd van 9 maand, of 3 jaar, tot de leeftijd van 4 jaar. Hieruit bleek dat de testiculaire groei nog gedeeltelijk kon gecorrigeerd worden tot de leeftijd van 4 jaar bij chirurgie op 9 maand. Dit was echter niet het geval wanneer de patiënt geopereerd werd aan de leeftijd van drie jaar.[19] Het aantal kiemcellen op het moment van de operatie zou meer prognostische waarde hebben op vlak van fertiliteit dan de leeftijd (zie verder, 1.2.7). [9] Er is meer en meer evidentie dat testes die in het abdomen of het inguinaal kanaal liggen niet bekwaam zijn om spermatozoa te produceren. [4] Bij diagnose van congenitale cryptorchidie bij een pasgeboren jongen, wordt hij best doorverwezen voor de leeftijd van 6 maanden naar een kinderchirurg/-uroloog. Als de testes tegen die tijd zijn ingedaald of kunnen gecategoriseerd worden als retractiel dan wordt aan de ouders gevraagd om op jaarlijkse follow-up te komen gedurende de kindertijd aangezien er een significant risico bestaat op heropstijging van de testis. [4] De incidentie van ascensus van een retractiele testis zou rond de 3.2% zijn. [20] In een studie van Agarwal et al. echter werd een risico van 32% op ascensus van de retractiele testis genoteerd. [21] Als de testis niet ingedaald 6

12 is tegen de leeftijd van zes maand, dan moet de pediatrische chirurg of uroloog een orchidopexie uitvoeren voor de leeftijd van 1 jaar. Chirurgie is aangewezen als cryptorchidie wordt vastgesteld na de leeftijd van zes maand. Dit moet gebeuren door een pediatrisch chirurg of een uroloog wanneer het gaat om een jongen jonger dan 1 jaar met niet-palpabele testes, bilaterale cryptorchidie of een recidief van cryptorchidie. Bij een unilaterale cryptorchidie bij een jongen jonger dan 1 jaar, of bij cryptorchidie gediagnostiseerd bij een jongen ouder dan 1 jaar, mag dit ook gedaan worden door een andere capabele chirurg. [4] FERTILITEIT Zoals reeds hoger vermeld is cryptorchidie een risicofactor voor een verlaagde fertiliteit, en daarom wordt orchidopexie aangeraden wanneer de testis niet is ingedaald voor de leeftijd van zes maanden. In een long-term follow-up studie werd er echter geen correlatie gevonden tussen de leeftijd van orchidopexie en infertiliteitparameters voor patiënten met een geschiedenis van congenitale cryptorchidie. Toch werd er besloten dat na de leeftijd van 1 jaar zeker ook orchidopexie moet gedaan worden aangezien de kans op spontane descensus dan klein is. Orchidopexie moet dan ook uitgevoerd worden ter preventie van torsio en het beter kunnen observeren van de testes vanwege de mogelijkheid op maligniteit in de adolescentie. [13] Hadziselimovic et al. concludeerden in 2007 dat het aantal kiemcellen die aanwezig zijn in de testis op het moment van orchidopexie meer prognostische waarde heeft over de toekomstige fertiliteit dan de leeftijd waarop de operatie gebeurt.[9] TESTISTUMOR Eveneens zoals hoger beschreven heeft een patiënt met een niet-ingedaalde testis een verhoogd risico op testiculaire mailigniteiten. Bij niet-gecorrigeerde abdominale of inguinale cryptorchidie zijn 74% van de maligniteiten seminoma. Orchidopexie zou de kans op seminoma verkleinen waardoor bij patiënten na orchidopexie 64% van de kankers nonseminomateus zijn. [11] In 2003 werd een studie gevoerd door Herrinton et al. die geen verhoogd risico op testiculaire kanker observeerde bij mannen wiens cryptorchidie met succes behandeld was voor de leeftijd van elf jaar (95% CI: 0.08,5.4). Er was echter een 32-voudige kans op testiculaire kanker (95% CI: 4,250) bij mannen wiens cryptorchidie bleef bestaan na deze leeftijd. Men moet wel de opmerking maken dat deze afbakening van leeftijd enigszins arbitrair is.[10] In 2013 rapporteerde een meta-analyse dat jongens met een geïsoleerde cryptorchidie drie keer meer kans hebben op een testistumor, deze vermeldde wel dat er zekere tekortkomingen waren aan de studie, zoals de kans op publicatiebias en het tekort aan hoge kwaliteit evidentie die zich focust op maligniteit bij geïsoleerde cryptorchidie. [12] Een cohortestudie gevoerd door 7

13 Pettersson et al. gepubliceerd in 2007 bestond uit mannen die chirurgisch waren behandeld voor niet-ingedaalde testis en gevolgd werden voor persoonsjaren. Er werden 56 casussen van testiskanker gediagnosticeerd tijdens follow-up. Het relatief risico op testiskanker bij degene die orchidopexie ondergingen voor de leeftijd van 13 jaar bereikt te hebben was 2.23 (95% CI: 1.58,3.06) ten opzichte van de Zweedse algemene populatie. Voor wat degene betreft die behandeld zijn aan de leeftijd van 13 of ouder was het relatief risico 5.40 (95%CI: ). [8] 1.3 ASCENSUS TESTIS Ascensus testis, verworven cryptorchidie, is een term die voor het eerst gebruikt werd door Atwell. [22] Na deze publicatie is er echter betwisting geweest of dit wel werkelijk bestaat. [23] In verworven cryptorchidie kan een testis, die vroeger intrascrotaal lag, niet langer meer gemanipuleerd worden naar een stabiele positie in het scrotum. Deze toestand kan primair zijn, of secundair na een ipsilaterale liesoperatie. Deze laatste situatie wordt een trapped testis genoemd, of iatrogene cryptorchidie. [24] 1.4 VRAAGSTELLING ONDERZOEKSVRAAG Is ascensus testis een bestaand fenomeen? Als hoofdvraag wordt er gekeken naar het bewijsmateriaal dat bestaat rond het bestaan van deze pathologie SUBONDERZOEKSVRAGEN De subonderzoeksvragen zijn: Wat zijn de mogelijke risicofactoren, pathogenese en behandelingen van ascensus testis, indien het bestaat? NULHYPOTHESE De nulhypothese in deze thesis is: Ascensus testis bestaat niet. 8

14 2. MATERIALEN EN METHODE 2.1 ZOEKSTRATEGIE Om aan de gepaste artikels te komen werd er gewerkt met Medline, een online database, en ze werden gezocht via de zoekmachine PubMed. Er werd geselecteerd op basis van inhoud door het lezen van de abstract, later nog door het doornemen van de volledige tekst, en eveneens op basis van beschikbaarheid van de artikels. Voor het zoeken van de artikels werd er de MeSH Major Topic Cryptorchidism ingegeven, samen met de term acquired. Bij deze zoekopdracht werden 84 artikels gevonden, waarvan er 12 werden weerhouden. Een andere strategie die gebruikt werd is de zoekopdracht met als MeSH Major Topic testis en bijkomende zoekterm ascent waar 28 resultaten werden verkregen. Bij deze opdracht werden er nog 4 relevante artikels gevonden. Om de prevalentie van cryptorchidie te zoeken werd de zoekterm cryptorchidism als MeSH Major Topic gegeven en de term prevalence als bijkomende MeSH Term. Hier werden 49 resultaten weergegeven waarvan 1 overbleef na selectie. Nadien werden een overzichtelijk artikel gezocht over de embryologie van de afgelopen 5 jaar, uit de 48 bekomen resultaten werd er 1 weerhouden. Eveneens werd naar artikels gezocht over het gevolg op de fertiliteit van cryptorchidie. Van de bekomen 8 artikels werd er 1 weerhouden. De associatie met retractiele testes en premature geboorte werd eveneens opgezocht, respectievelijk 1 van de 120 artikels en 1 van de 3 werden weerhouden. Relevante artikels over de therapie bij verworven cryptorchidie werden ook gezocht, 1 van de 58 gevonden artikels werd weerhouden. Een overzicht van de zoekstrategie wordt weergegeven in Tabel 1 Wegens het weinige relevante informatiemateriaal dat te vinden is, werd er geen rekening gehouden de ISI Impact Factor bij het verzamelen van de artikels, wel voor het vergelijken van de evidentie. 9

15 Tabel 1. zoekstrategie Zoekterm Aantal resultaten Aantal weerhouden (Cryptorchidism[MeSH Major Topic]) AND acquired (testis[mesh Major Topic]) AND ascent 28 4 (cryptorchidism[mesh Major Topic]) AND 49 1 prevalence[mesh Terms] (Cryptorchidism/physiopathology[MeSH Terms]) AND Cryptorchidism/etiology[MeSH Terms] ("cryptorchidism"[mesh Major Topic] AND 8 1 "fertility"[mesh Major Topic] AND ("2009/06/20"[PDat] : "2014/06/18"[PDat])) (cryptorchidism[mesh Major Topic]) AND Premature 3 1 Birth[MeSH Terms] (cryptorchidism[mesh Major Topic]) AND retractile ((((((cryptorchidism[mesh Major Topic]) AND 48 1 embryology[mesh Subheading])) AND testis[mesh Major Topic]) AND embryology[mesh Subheading])) AND ("2010/01/01"[Date - Publication] : "3000"[Date - Publication]) ((cryptorchidism[mesh Major Topic]) AND acquired) AND therapy[mesh Subheading] 58 1 Ook werd via Web Of Science met de zoekterm acquired cryptorchidism een artikel verkregen. Via de sneeuwbalmethode werden er nog 34 artikels gevonden die gebruikt konden worden voor deze thesis. Het leerboek urologie geschreven door prof. dr. Hoebeke en prof. dr. Michielsen werd gebruikt als basis voor de uitleg van cryptorchidie. Eveneens werden 2 websites gebruikt voor basisinformatie over cryptorchidie. 2.2 DOELSTELLING Doelstellingen van deze thesis zijn het bepalen van het al dan niet bestaan van ascensus testis en de kritieken overlopen. Er zal gezocht worden naar de mogelijke pathogenese en vervolgens worden de mogelijke behandelingen geanalyseerd en de meest geprefereerde gekozen. 10

16 3. RESULTATEN 3.1 AANTAL BESCHREVEN CASUSSEN VAN VERWORVEN CRYPTORCHIDIE Reeds in 1966 meldde Villumsen et al. enkele cases van spontane ascensus testis. Twee testes (van 87 jongens) waren casussen van vroegere congenitale cryptorchidie met spontane indaling na de geboorte, maar waarvan de testis tussen het eerste en het derde levensjaar terug is opgestegen. Als gevolg van deze bevinding zijn de aantekeningen van ongeveer 4300 jongens bestudeerd, bij wie de testes normaal waren ingedaald bij de geboorte. Onder deze jongens werden 69 jongens gezien bij wie 87 testes op een later onderzoek op een hogere positie zaten. Op de 3-jaar-evaluatie werden 11 van deze 87 testes gevonden in een positie hoger en meer lateraal dan de inguinale ring, dus ectopisch geplaatst. Op dezelfde leeftijd werd dit maar bij 3 van de 134 testes (van 87 jongens) gezien bij jongens die gevolgd werden in de studie van wie de testis (een of beide) niet ingedaald was bij de geboorte. Eerst werden dus 2 verworven nietingedaalde testes gezien bij 87 jongens, nadien 87 bij 4300 jongens.[25] Myers et al. deed een studie in 1975 over twee families waar bij alle 9 jongens bij de geboorte ingedaalde testis waren gedocumenteerd, maar bij wie 4 in de ene familie en 3 in de andere moesten worden geopereerd voor niet-ingedaalde testis voor de leeftijd van 10 jaar. [26] Atwell rapporteerde in 1985 een incidentie van 1% verworven cryptorchidie van alle orchidopexies die werden uitgevoerd in zijn afdeling. [22] In 2001 werd een artikel door Meijer et al. gepubliceerd over een mogelijke hormonale therapie bij ascensus testis (zie verder 4.7.3). Hier werden 13 jongens gezien met 15 verworven nietingedaalde testes. [27] In 2001 werd een studie gepubliceerd door M. Lamah et al. om te onderzoeken waarom de gemiddelde leeftijd voor orchidopexie pas 5,5 jaar was. Een retrospectieve studie werd gehouden over de screeningsgeschiedenis, onderzoeken en behandeling van jongens bij wie een orchidopexie werd uitgevoerd boven de 3 jaar. Gedurende een periode van drie jaar ondergingen 152 kinderen van het Southampton Health District orchidopexie, waarvan 78 boven de 3 jaar. De gemiddelde globale leeftijd was 5,5 jaar. Ze werden allemaal verwezen door een huisarts of een gemeenschapskinderarts, en preoperatief werden ze ook allemaal gezien door een pediatrisch chirurgisch team. In alle gevallen werd cryptorchidie bevestigd perioperatief. Van 14 van de 78 jongens werden geen ziekenhuisdossiers gevonden, van 28 11

17 jongetjes werden geen beschikbare aantekeningen in het dossier gemaakt over de testiculaire positie voorafgaand aan de verwijzing. Bij de overige 36 jongens werd bij 9 jongens de diagnose van niet-ingedaalde testis gesteld tussen de leeftijd van 3 en 5 jaar, bij 13 jongens aan de leeftijd van 5 jaar en bij 14 jongens boven de leeftijd van 5 jaar. De 36 jongens van wie er informatie was over de testiculaire positie voor de verwijzing werden in 4 groepen ingedeeld. Bij 24 jongens werden de testes ten minste 1 keer als ingedaald gedocumenteerd, 10 jongetjes werden vooraf gedocumenteerd met retractiele testes. Bij 1 jongen werd de verwijzing uitgesteld en bij 1 jongen was er een vroege verwijzing maar een uitgestelde operatie. Van de kinderen met gedocumenteerde ascensus testis waren er 3 prematuur geboren met een zwangerschapsduur tussen de 25 en 31 weken, 2 andere kinderen hadden al vooraf chirurgie gehad voor een inguinale hernia. In deze studie werden dus 24 jongens gezien met verworven cryptorchidie. [28] W. W. M. Hack et al. publiceerde in 2003 een studie over 280 prepubertale jongens die verwezen werden naar de polikliniek voor non-scrotale testis over een 10 jaar durende periode ( ). Er werden 134 van deze jongens gediagnostiseerd met een verworven nietingedaalde testis. Deze jongens hadden geen voorafgaande chirurgie of hormonale therapie gehad voor deze toestand. [29] W. W. M. Hack et al. publiceerde in datzelfde jaar een studie over 261 jongens die gedurende een 8 jarige periode zijn gerefereerd naar de polikliniek tijdens de periode van voor non-scrotale testes. Bij elke jongen was de vroegere positie van de testis, bepaald door de bedreven Young Health Care medische officieren op verschillende leeftijden gedurende routine medische inspecties, verkregen door de Young Health Care Institution in de regio van de auteurs. Er werden 340 testes vermeld. Er waren 82 testes bij 61 jongens retractiel. Van de overige 258 (221 jongens) was de voorafgaande testiculaire positie geweten bij 208 van 221 jongens met 244 niet-ingedaalde testes. Er zijn 179 testes benoemd als verworven niet-ingedaald. [2] In een retrospectieve studie van 2004 bestudeerde Meijer et al. de chirurgische bevindingen bij orchidopexie na de diagnose van ascensus testis. In deze studie werd cryptorchidie als verworven beschouwd als de testis vooraf in een scrotale positie was gedocumenteerd in ten minste 2 verschillende gelegenheden. Het bedroeg een 14 jaar durende periode ( ) bij 360 jongens bij wie 461 orchidopexieën werden verricht. De leeftijd van operatie varieerde van 2 tot 19 jaar met als gemiddelde 8.9 jaar. Er werden 51 (11.0%) van de 461 verricht op een leeftijd jonger dan 5 jaar, 148 (32.1%) tussen de leeftijd van 5 en 8 jaar, 205 (44.4%) tussen 9 en 12 jaar en ten slotte 57 (12.4%) na de leeftijd van 12 jaar. [30] In de meerderheid van de 12

18 operaties bevond de testis zich in de SIP (superficial inguinal pouch), en in de helft van deze casussen was dit geassocieerd met een open processus vaginalis, die meestal klein is. Praktisch alle testes hadden een normale aanhechting van het gubernaculum. In deze studie wordt beweerd dat de SIP ligging het resultaat is van een verkorting van de koordstructuren relatief gezien met de groei van het lichaam. Dit resulteert in een afwijking van de testis lateraal van de oppervlakkige inguinale ring, terwijl het inguinaal kanaal gesloten is. In deze studie werden dus 461 verworven niet-ingedaalde testes gezien. [30] Van werden in Rotterdam 109 jongens bij wie verworven cryptorchidie was vastgesteld prospectief gevolgd door Eijsbouts et al., het betrof 135 verworven niet-ingedaalde testes. De bedoeling van deze studie was het opsporen van spontane descensus. Dit gebeurde in 75 van de 135 testes. [31] Door Sijstermans et al. werd in 2006 een studie gemaakt waarin 557 jongens verwezen zijn naar de polikliniek gedurende voor een non-scrotale testis of non-scrotale testes. Op het moment van verwijzing was de gemiddelde leeftijd 7,4 jaar. Ook hier werd bij elke jongen de vroegere positie van de testis bepaald door de bedreven Young Health Care medische officieren. Bij verwijzing waren er 479 niet-ingedaalde testes, in 415 jongens. Er werden 129 testes gediagnostiseerd als congenitale cryptorchidie. Bij 299 jongens werden 350 testes vooraf al gezien als normaal ingedaalde testes, en op deze manier werd de diagnose van verworven cryptorchidie gesteld. Van deze 350 gevallen waren 220 testes in 193 jongens geclassificeerd als hoog scrotaal, de overige 130 testes in 106 jongens waren inguinaal. Er zijn 19 van de testes ten minste 1 keer voorafgaand gedocumenteerd als scrotaal, 35 ten minste twee keer, 52 in elk geval drie keer en in de overige gevallen meer dan drie keer. Bij 139 jongens met 164 verworven niet-ingedaalde testes werd de follow-up volledig uitgevoerd. Bij 12 jongens met 14 nietingedaalde testes is de follow-up opgegeven, bij de overige 16 jongens met 21 niet-ingedaalde testes werd de follow-up gedaan in een ander hospitaal. In 98 van de overgebleven 129 nietingedaalde testes zijn deze spontaan ingedaald bij de puberteit, 76 van de 98 waren hoog scrotaal, 22 inguinaal. Bij 31 van de 129 testes werd orchidopexie uitgevoerd in midpuberteit (n=30) of late puberteit (n=1), waarvan 16 hoog scrotaal waren en 15 inguinaal. In deze studie werden dus 350 verworven niet-ingedaalde testes gezien.[32] In 2007 gaf W. W. M. Hack et al. een artikel uit om de prevalentie van verworven cryptorchidie te bepalen in Nederlandse schooljongens. Als een deel van routine medisch onderzoek bij scholen, werd de testispositie bepaald bij 6, 9 en 13 jaar oude schooljongens. Voor dit 13

19 onderzoek werd er een vragenlijst opgestuurd naar de ouders om de positie van de testes te bevragen en om te vragen of de jongen voorafgaand al orchidopexie had ondergaan. Bij de 6 en 13 jarigen werd het fysiek medisch onderzoek uitgevoegd door een medisch officier op school, bij de 9 jarigen werd een vraaggesprek gehouden met een schoolverpleegkundige. Elke jongen bij wie er twijfel was over de testiculaire positie werd doorverwezen naar het ziekenhuis voor een onderzoek. Bij deze studie zijn uiteindelijk 3433 jongens onderzocht, en zijn er 52 gevallen van verworven cryptorchidie gevonden met 60 niet-ingedaalde testes. [33] Guven en Kogan publiceerden in 2008 een retrospectieve studie waarin de medische gegevens werden onderzocht van alle jongens die orchidopexie ondergingen tussen juli 1997 en april 2006 en ten minste vier jaar oud waren (late orchidopexie werd gedefinieerd als een orchidopexie uitgevoerd na de leeftijd van vier jaar). Elke jongen werd zorgvuldig onderzocht door een pediatrische uroloog. Pre-, intra-, en postoperatieve bevindingen werden beoordeeld. Er werden 191 late orchidopexieën uitgevoerd bij 177 patiënten. De reden voor orchidopexie was waarschijnlijk in 45% van de gevallen ascensus testis (dus vooraf ingedaald). Andere redenen voor late orchidopexie waren vertraging door de ouders (22%), een late doorverwijzing (20%), en een iatrogene cryptorchidie (9%), de overige 4% was onzeker. De kans dat een geascendeerde testis vroeger een retractiele testis was, was groter dan bij de andere redenen voor orchidopexie (85% vs 30%), de kans op een patente processus vaginalis eveneens (78% vs 54%) en ten slotte was de kans dat de testis gelokaliseerd is in de superficiële inguinale regio ook groter (87% vs 50%). Guven en Kogan zagen dus 85 verworven niet-ingedaalde testes. [34] C. Wohlfahrt-Veje et al. maakte in 2009 een studie over verworven cryptorchidie. Het was een longitudinale prospectieve studie, als een kindercohortestudie op bevolkingsniveau uit Kopenhagen tussen 1997 en Participanten werden in de vroege zwangerschap verzameld, dus zonder bias ten opzichte van de uitkomst van het kind. Er werden 1072 Deense jongens onderzocht volgens een streng gestandaardiseerd protocol door grondig getrainde artsen. Alle acht de artsen namen deel aan repetitieve workshops om standaardisatie te bekomen en te verzekeren. De kinderen werden onderzocht bij de geboorte, aan 3, 18 en 36 maanden en nogmaals een keer tussen de leeftijd van jaar. Er werden 1052 van de jongens bij de geboorte onderzocht, 20 van de 1072 werden niet onderzocht. Wegens dropouts was het aantal van onderzochte jongens bij 3 maand 991, bij 18 maanden 891, bij 36 maanden 795 en 520 bij het laatste onderzoek. Van deze onderzoeken werden 28 uitgesloten voor analyse. Uiteindelijk was de studie gebaseerd op 4221 onderzoeken van 1071 jongens (van 1 jongen zijn de analyses allemaal uitgesloten). Er werden 28 gestegen testes gevonden bij 19 jongens, van wie 10 14

20 unilateraal en 9 bilateraal. Acht van deze testes werden gecategoriseerd als recurrent cryptorchidism, wat wilt zeggen dat het gaat om een congenitale cryptorchidie met spontane postnatale indaling en dan een ascensus op eender welk moment. Bij elk van deze acht gevallen werden er op de leeftijd van 3 maand testes gevonden op de normale scrotale positie, en werd een cryptorchidie gezien op 18 maand (een op 36 maand). Betreffende de ascensus testis casussen zijn er twee unilaterale gevallen gezien op de leeftijd van 3 maand, acht (5 jongens) op 18 maand en 9 (5 jongens) op 36 maand. In deze studie werden er 28 verworven nietingedaalde testes vermeld. [7] In het Verenigd Koninkrijk werd door Acerini et al. in 2009 de prospectieve Cambridge Baby Growth Study gepubliceerd. Dit was een cohortestudie van oktober 2001 tot juli Er werden 724 baby s onderzocht door getrainde onderzoekverpleegkundigen bij de geboorte. De testispositie werd geëvalueerd op de leeftijd van 3, 12, 18 en 24 maanden bij respectievelijk 615, 462, 393 en 362 baby s. De prevalentie van cryptorchidie bij de geboorte was 5.9%, en die daalde naar 2.4% na 3 maand, wat de spontante resolutie van vele cryptorchidie gevallen weergeeft. Er werd echter een opvallende en onverwachte stijging in de prevalentie van cryptorchidie bij de leeftijd van 12 maand. Dit kwam door een incidentie van 4% van nieuwe gevallen op de leeftijd van 12 maand, bij wie eerder geen evidentie was van cryptorchidie. Bijna de helft (44%) van de testes waren suprascrotaal of hoger qua locatie. Andere gevallen van verworven cryptorchidie zijn gezien op de leeftijd van 3 maand (0.7%), 18 maand (1.3%), en 24 maand (1.0%). De cumulatieve incidentie van verworven cryptorchidie tot de leeftijd van 24 maand was 7.0%. [5] In 2010 werd door A. Meij-de Vries et al. een studie uitgebracht waarin jongens werden geïncludeerd die jonger waren dan 19 jaar en orchidopexie ondergingen voor een nietingedaalde testis (uni- of bilateraal) in het ziekenhuis van Alkmaar tussen januari 2006 en augustus Jongens die vroeger inguinale chirurgie hadden ondergaan (dit gaat dan om secondaire verworven cryptorchidie), jongens met chromosomale abnormaliteiten en jongens van wie de testes preoperatief laag in het scrotum gevonden werden, werden uitgesloten. Van de 103 jongens met een indicatie voor orchidopexie door niet-ingedaalde testes werden er 6 uitgesloten voor de studie. Van de 97 overgebleven jongens werden er 28 gediagnostiseerd met verworven cryptorchidie, met 30 niet-ingedaalde testes (2 bilateraal en 26 unilateraal) (de overige 69 jongens met congenitale cryptorchidie). In de verworven cryptorchidie gevallen waren er bij 2 van de 30 niet-ingedaalde testes ten minste een keer een scrotale positie 15

21 gedocumenteerd, bij 10 gevallen ten minste twee keer, bij 4 gevallen ten minste drie keer en bij de overige 14 meer dan drie keer. Er werden dus 30 verworven niet-ingedaalde testes gezien.[3] Een artikel gepubliceerd in 2010 door Hack et al. onderzocht prospectief 391 jongens met 464 verworven niet-ingedaalde testes van 1996 tot Na doorverwijzing werden het testisvolume, de testispositie en het puberteitsstadium jaarlijks gemonitord tot de adolescentie. Het volume werd gemeten door een ochidometer en werd vergelegen met de Nederlandse standaard. Alle onderzoeken werden verricht door dezelfde arts (W. W. M. Hack). Er werden 84 van de jongens ook nog onderzocht door een andere arts (J. Goede), die onwetend was over het resultaat van het eerste onderzoek. Deze jongens werden ook echografisch onderzocht door beide artsen. [35] In 2011 maakt J. Thorup et al. een studie over 356 jongens geopereerd voor cryptorchidie tussen 2000 en 2004 in de Universiteit van Kopenhagen. Er werden 60 gevallen van verworven nietingedaalde testes gemeld en met succes geopereerd. [36] Een studie gepubliceerd in 2013 door Nah et al. werden 513 jongens met 576 niet-ingedaalde testes retrospectief onderzocht over de periode van 2007 tot Bij dit onderzoek werden 91 jongens gediagnostiseerd met cryptorchidie bij wie op een voorafgaand onderzoek testes werden gevonden in het scrotum. [37] Van der Plas et al. publiceerde in 2013 een studie over het volume van de testes achter orchidopexie nadat de diagnose van verworven cryptorchidie was gesteld. Er werden 155 jongens opgevolgd met 181 verworven niet-ingedaalde testes. De vooraf ingedaalde testis was in deze studie ten minste tweemaal vastgesteld door een kinderarts. [38] De personen van de studie in Rotterdam [31] werden ook gevraagd deel te nemen aan een studie die gepubliceerd werd in Hierbij werden eveneens personen gevraagd die gevolgd zijn in het ziekenhuis in Alkmaar. Deze studie legde zich vooral toe op de fertiliteit van de 65 mannen met voorafgaande verworven cryptorchidie die reageerden en bekwaam werden bevonden voor deze studie. Van de 65 mannen hadden 50 een unilaterale verworven niet-ingedaalde testis. Spontane descensus kwam voor bij 32 deelnemers (24 unilateraal en 8 bilateraal). Er werden dus 80 verworven niet-ingedaalde testes gerapporteerd. [39] 16

22 3.2 SAMENVATTING RESULTATEN Deze resultaten worden samengevat in Tabel 2. Tabel 2 samenvatting van de resultaten Het totaal aantal effectief geziene patiënten in alle studies kan niet berekend worden aangezien bij de Nederlandse studies dezelfde patiënten meerdere keren vermeld worden. Bijvoorbeeld werden de personen uit de studie in Rotterdam [31] gevraagd deel te nemen aan een studie die gepubliceerd werd in 2014.[39] 17

23 4. DISCUSSIE 4.1 ASCENSUS TESTIS: FEIT OF FICTIE? Uit de gevonden artikels en studies wordt geconcludeerd dat er genoeg casussen beschreven zijn waarin effectief beschrijvingen van ascensus testis gerapporteerd zijn om te kunnen besluiten dat er een fenomeen als ascensus testis bestaat. 4.2 KRITISCHE REFLECTIE Als nulhypothese werd gesteld Ascensus testis bestaat niet.. Door het hoge aantal chirurgische ingrepen voor cryptorchidie na de leeftijd van vijf jaar werd de vraag gesteld of het niet zou kunnen dat deze niet-ingedaalde testis eerder gestegen was dan wel gemist in het verleden. De gevonden artikels beschreven een duidelijk aantal casussen van ascensus testis. Er werd op een vroege leeftijd een ingedaalde testis beschreven en op een latere leeftijd was deze testis niet meer ingedaald. Tekortkomingen van deze studies moeten benadrukt worden. Het aantal deelnemende jongens bij Myers et al. is veel te laag om enige relevantie te hebben.[26] Bij A. Meij-de Vries et al. was het onderscheid tussen congenitale en verworven cryptorchidie gebaseerd op de voorafgaande testiculaire positie die gedocumenteerd werd door de Young Health Care Institution. Het aantal dokters dat betrokken is, eveneens de variatie tussen de observatoren, is onbekend. Een andere beperking van deze studie is de subjectieve methode die gebruikt werd om het testisvolume te meten. Hoewel dit werd beoordeeld door een ervaren chirurg, werd dit volume desalniettemin enkel visueel geëvalueerd. De bestudeerde groep met verworven cryptorchidie is tevens ook klein, wegens de spontane indaling van de meeste verworven niet-ingedaalde testes konden er maar 30 worden weerhouden in de studie. [3] Het artikel van Lamah et al. uit 2001 is retrospectief, dus is discussie mogelijk over de waarde van de bevindingen in de rapporten op voorhand. Men kan de objectiviteit en uniformiteit van de onderzoekers niet meer nagaan. [28] De onderzoeken van Guven en Kogan gepubliceerd in 2008 en van Nah et al. uit 2014 zijn eveneens retrospectief. [34, 37] De 4300 onderzochte aantekeningen van Villumsen in 1966 zijn evenzeer retrospectief onderzocht, en daarom ook van beperkte waarde. [25] Het feit dat een groot deel van de studies enkel in Nederland is gevoerd, door min of meer dezelfde auteurs doet mogelijkerwijs ook wat afbreuk aan de waarde van elk artikel apart. Dezelfde patiënten worden soms gebruikt in meerdere studies. De 18

24 prospectieve studies wegen qua evidentie zwaarder door dan de retrospectieve, aangezien deze minder kans lopen op bias. De prevalentie van niet-ingedaalde testes varieert en hangt af van de design van de studie, de criteria en de definities die gebruikt worden. De studie door W. W. M. Hack et al. in 2007 is geen population-based studie, dus met de gevonden waarden kan het aantal mannen met niet-ingedaalde testes niet geschat worden op populatieniveau. [33] Vergelijkingen tussen de studies zijn vrij moeilijk te maken want de inen exclusie criteria zijn anders. Zo worden er bij bij Villumsen et al. geen inclusiecriteria vermeld, worden retractiele testes bij Acerini et al. als normaal beschouwd en bij Lamah et al. voorafgaande retractiele testes wel geïncludeerd in de studie. S. W. Eijsbouts et al. sloten jongens met retractiele testes uit en bij C. Wohlfahrt-Veje et al. werden retraciele testes apart beschreven. R. Rabinowitz en W. C. Hulbert hun theorie is dat de bevindingen die heropstijging van de testis zouden aantonen eigenlijk geen heropstijging is. Eigenlijk is de testis nooit volledig ingedaald en door de somatische groei de afstand tussen de terminale aanhechting van het gubernaculum en de eigenlijke bestemming in het scrotum vergroot, wat dan als resultaat een late presentatie is van deze ectopische cryptorchide testis. [40] Ook J.F. Redman [23] in 2005 en M. F. Bellinger [41] in 2007 kwamen tot deze conclusie. Redman speculeerde dat het zou kunnen dat het fysiek onderzoek van jongens niet zo simpel is als men denkt, dus dit kan ook enige vorm van bias geven in de resultaten van de studies. [23] Het beperkt aantal onderzochte jongens blijft een knelpunt in elke studie en dit moet zeker uitgebreider onderzocht worden. Dit limiteert ook de evidentie van de studies. Eveneens is het studieontwerp nergens zeer goed (er is maar 1 prospectief multicentrisch onderzoek). Zo is de level of evidence nergens 1, en gemiddeld gezien is de level of evidence van de artikels 3. Het aantal beschreven casussen over ascensus testis wordt toch genoeg geacht om er van uit te gaan dat dit gaat om een bestaande entiteit. De meest recente artikels spreken al van een bestaande en beschreven pathologie die niet meer kan worden in vraag gesteld. De nulhypothese wordt op basis van het aantal beschreven gevallen van ascensus testis verworpen. 19

25 4.3 MOGELIJKE PATHOGENESE EEN MISKENDE VOORAFGAAND CONGENITALE CRYPTORCHIDIE De theorie van een miskende voorafgaand congenitale cryptorchidie werd het eerst beweerd door R. Rabinowitz en W. C. Hulbert [40] in 1997, daarna ook door J.F. Redman [23] in 2005 en M. F. Bellinger [41] in Ook Hack et al. beschrijft dit in 2011 als een potentiële verklaring. Bij de geboorte zit de testis laag in het scrotum met een voldoende lengte van de zaadstreng. De auteurs van het artikel in 2011 vinden dat het concept van congenitale cryptorchidie niet moet worden beperkt tot de eerste drie tot zes maand van de geboorte, maar dat het moet worden uitgebreid tot een stuk verder dan die periode. Congenitale cryptorchidie kan zich manifesteren als early-udt (undescended testis) bij de geboorte, maar eveneens in de mid- of late kindertijd als late-udt. [42] Wanneer de zaadstreng te kort is, echter net lang genoeg is om de testis op een laag-scrotale positie toe te laten, lijkt de testis ingedaald terwijl dit eigenlijk niet het geval is. Naarmate de jongen groeit, zal onvoldoende groei van de streng leiden tot een hoog-scrotale positie op de leeftijd van 3-6 jaar, en tot een inguinale positie op de leeftijd van 7-12 jaar. Tegen de puberteit zullen de meeste testes terug indalen via een hoog-scrotale positie naar een laag-scrotale positie. Op deze manier is het ontwerp van niet-ingedaalde testes niet statisch maar dynamisch. Het gedraagt zich als een jojo om uiteindelijk zijn finale positie te verkrijgen. Retractiliteit draagt bij aan dit effect. [42] Het jojo model zou een verklaring kunnen zijn voor enkele fenomenen die tot nog toe niet vielen uit te leggen.[42] Het is aangetoond dat bij verworven cryptorchidie, de testis/-es dezelfde histologische afwijkingen tonen als bij congenitale niet-ingedaalde testes. Dit suggereert dat beide manifestaties dezelfde zijn. Rusnack et al. nam een biopt af op 91 testes van jongens met unilaterale ascensus testis (bij alle 91 werd op voorhand bilaterale ingedaalde testes waargenomen door een pediater of door een pediatrisch uroloog). Deze werden vergeleken met controles met een primaire niet-ingedaalde testis, bij patiënten met dezelfde leeftijd en positie van de testis. Er werden totale en differentiële tellingen van zaadcellen verricht per tubulus. De resultaten vertoonden een gelijkenis tussen beide tellingen wat doet vermoeden dat een geascendeerde testis geen retractiele testis is die vast zit in littekenweefsel. Een verworven nietingedaalde testis heeft dezelfde ernstige daling in het totaal aantal zaadcellen als bij congenitale niet-ingedaalde testis. Moest verworven cryptorchidie gewoon een ingedaalde testis zijn die vast komt te zitten, dan zou de totale telling veel hoger moeten zijn en zouden er meer mature 20

26 zaadcellen moeten zijn. Geen van beide werd waargenomen. Wel significant was dat de totale en differentiële telling bij de contralaterale ingedaalde testis, de verworven niet-ingedaalde testis en de primaire niet-ingedaalde testis op gelijke manier gedaald was in vergelijking met de controles. Deze bevinding suggereert dat, zoals bij primair niet-ingedaalde testes, er een endocrien defect is dat de oorzaak is van ascensus testis, aangezien geen warmte effect kan toegeschreven worden voor de gedaalde zaadcel aantal in de ingedaalde testis. [43] Bovendien zijn bij 23-76% van de gevallen van verworven cryptorchidie geassocieerd met open processus vaginalis (zie verder, 4.3.2) (hier moet wel direct worden vermeld dat dit tegengesproken wordt door een andere studie in 2010[3]), terwijl in de normale populatie dit percentage zeer laag ligt. [42] Scorer maakte in 1964 een belangrijke observatie, namelijk: The testes in which descent was incomplete having merely failed to reach the normal 8cm from the pubic crest were much more common than those in which descent had never started or had failed within or just outside the canal [44], m.a.w. er is een relatief grote groep jongens met een korte funiculus van wie gezegd werd dat de testes waren ingedaald en deze groep overtreft in aantal de groep jongens met congenitale cryptorchidie. [42, 44] 21

27 Figuur 2. Een hypothetisch model voor de pathogenese van verworven cryptorchidie. In de normale situatie (boven) heeft de zaadstreng een adequate lengte om de testis in een stabiele scrotale positie te laten. Wanneer de jongen groeit en de afstand tussen de scrotale ingang en het inguinaal kanaal vergroot, dan is de groei van de zaadstreng gepast om een continue stabiele scrotale positie te voorzien. Als de funiculus te kort is bij de geboorte, maakt het toch nog steeds een scrotale positie mogelijk bij de geboorte. Op dit moment wordt de testis ingedaald verklaard. (links, onder). Een extrascrotale positie wordt geleidelijk duidelijk, en resulteert in een hoog-scrotale niet-ingedaalde testis aan de leeftijd van 3-6 jaar. Als dit proces evolueert, kan de testis volledig inguinaal worden (rechts, onder). Als er toch enige groei is van de funiculus in de prepubertaire periode kan de hoog-scrotale testis hoog-scrotaal blijven tot de puberteit. Als er later geen verdere groei plaatsvindt, zal een inguinale testis volgen. Gedurende puberteit zullen drie van de vier spontaan vallen door testosterongolven. (W.W. M. Hack et al. 2011) 22

28 4.3.2 PERSISTERENDE PROCESSUS VAGINALIS Dit zou gaan om ofwel een partiële absorptie van de processus vaginalis in het pariëtale peritoneum [22] of een fibreuze rest van de processus vaginalis die de testis in de lies vasthoudt. [45] Atwell gaf aan dat er een persisterende processus vaginalis was bij negen op de tien van zijn patiënten. Zoals eerder vermeld zou de malpositie van de testis dan te wijten zijn aan de partiële absorptie, wat leidt tot tractie (door een verandering van de distributie van de peritoneale bekleding van de abdominale caviteit, wat aanleiding geeft tot een tractie op de zaadstreng en een ascensus testis).[22] Een ander onderzoek analyseerde de processus vaginalis bij jongens met een verworven niet-ingedaalde testis echografisch en de bevindingen waren dat deze even patent was als bij een inguinale hernia en een hydrocoele. Bij de controle groep kon de processus vaginalis niet gevisualiseerd worden. De processus vaginalis bij jongens met een ascensus testis en deze met een hydrocoele verschilden niet van elkaar, beide groepen hadden echter een smallere processus vaginalis in vergelijking met inguinale hernia s. In deze studie werd gesuggereerd dat de scrotale testis kan teruggetrokken worden door de processus vaginalis tot een hogere positie door contractie van de musculus cremaster. [46] In een retrospectieve studie van Meijer et al. zijn 461 niet-ingedaalde onderzocht, waar het ging om verworven cryptorchidie. Bij 207 (44.9%) is er een processus vaginalis gevonden waarbij bij 113 (54.6%) sprake was van een open processus. [30] Bij Guven en Kogan werd eveneens bij 78% van de patiënten een patente processus vaginalis gevonden.[34] Hoewel op basis van deze gegevens zou kunnen gespeculeerd worden dat de blijvende open processus vaginalis of zijn overblijfselen de oorzaak zijn van het feit dat de testis vastgeklemd raakt in een statische positie gedurende een episode van somatische groei, beweert Meij- De Vries et al. iets anders. In deze prospectieve studie van 2010 over perioperatieve chirurgische bevindingen bij congenitale en verworven cryptorchidie, werd opgemerkt dat verworven nietingedaalde testes meer de neiging hebben om een gesloten processus vaginalis te hebben en ze hadden slechts in 40% een normale aanhechting van het gubernaculum. Slechts 9 van de 30 niet-ingedaalde testes hadden een open processus vaginalis. [3] Het verschil tussen de studies van Meijer et al. en Meij- De Vries et al. zou kunnen liggen aan het feit dat Meij-De Vries et al. enkel testes bestudeerd hebben die niet spontaan zijn ingedaald en bij Meijer et al. alle testes van verworven cryptorchidie. Dit zou kunnen doen vermoeden dat een open processus vaginalis een spontane descensus bevordert en een abnormale 23

29 aanhechting van het gubernaculum een spontane descensus inhibeert. Nochtans is een andere en meer realistische uitleg voor de processus vaginalis dat bij deze retrospectieve studie een open processus vaginalis vaker genoteerd werd dan een gesloten processus vaginalis. [3] ASSOCIATIE TUSSEN RETRACTIELE TESTES EN VERWORVEN NIET-INGEDAALDE TESTES Agarwal et al. vermeldde in 2006 dat er bij 204 geobserveerde retractiele testes 66 (32%) nietingedaald werden en 77 (38%) bleven er retractiel, deze gevallen werden bestudeerd gedurende een 3 jaar durende follow-up. Van de 61 uitgevoerde orchidopexieën werden in 8 gevallen een open processus gevonden. [21] Echter in 2007 verscheen een artikel waarin de incidentie van ascensus van een retractiele testis op 3.2% wordt geschat. [20] De musculus cremaster is androgeensensitief en activatie van deze receptoren geeft een verlaagde activiteit. Dit leidt tot verminderde testiculaire retractiliteit gedurende de periodes van hoge androgeen productie, in het bijzonder de minipuberteit en de puberteit. [47] Een verstoorde androgene activiteit zou voorkomen bij ascensus testis. [5] (zie verder 4.3.4) ENDOCRIENE DEFECTEN Tasian et al. bestudeerde retrospectief het voorkomen van verworven cryptorchidie, congenitale cryptorchidie en retractiele testes bij jongens die een herstel ondergingen voor proximale hypospadias en die ten minste 1 jaar follow-up hadden. In deze studie werd besloten dat jongens met een voorgeschiedenis van ernstige hypospadias een verhoogd risico hebben op verworven cryptochidie en retractiele testes. Prenatale androgene verstoring (verstoring van de normale androgene as) en androgeen receptor polymorfismes zijn geassocieerd met hypospadias en primaire cryptorchidie. Hoewel er geen studies zijn die aantonen dat androgene verstoring en verworven cryptorchidie gelinkt zijn aan elkaar, suggereren de aangetoonde associaties tussen de verhoogde prevalentie van verworven cryptorchidie bij jongens met een voorgeschiedenis van hypospadias dat androgene verstoring eveneens gelinkt is aan verworven cryptorchidie. [48] Testiculaire ascensus geobserveerd bij kinderen tussen 3 en 12 maanden zou kunnen te wijten zijn aan een afname van testosteronniveaus of androgene activiteit gedurende deze fysiologische vroege postnatale stijging. Dit resulteert in het falen van de testis om de normale scrotale positie te behouden en wordt evenzo weerspiegeld in een gereduceerde peniele lengte en groei vanaf de geboorte. Postnatale veneuze bloedstalen en testosteronniveaus waren helaas niet beschikbaar in de cohortestudie die deze theorie speculeert. Serumniveaus van reproductieve hormonen zijn gemeten in een Deense en Finse cohortestudie en nog een andere 24

30 studie met kinderen met niet-ingedaalde testes. Deze studies rapporteren een verhoogd luteïniserend hormoon in verhouding met testosteron. Dit wijst op een verstoorde functie van de cel van Leydig in jongens met cryptorchidie, kort na de geboorte. [5] NERVUS GENITOFEMORALIS De rol van de nervus genitofemoralis (NGF) zou mogelijk ook een rol spelen bij ascensus testis. Er werd gevonden door Hutson et al. dat de NGF zich gedraagt als een second messenger voor androgenen, door middel van de vrijlating van CGRP om de descensus van de testis te controleren. Deze auteurs stelden een mechanisme voor waarin de NGF wordt betrokken. Bij de geboorte is de zaadstreng 4 tot 5 cm lang, maar tegen het tiende levensjaar is de lengte 8-10 cm. Deze verdubbeling in lengte wordt geïnhibeerd als er enige residuele fibreuze rest is van de processus vaginalis, wat mogelijks veroorzaakt wordt door een deficiënte vrijlating van CGRP uit de NGF postnataal. [49] Shono et al. rapporteerde dat de proximale divisie van de NGF in neonatale ratten testiculaire maldescentie veroorzaakt en eveneens testiculaire ascensus kan induceren in de jongvolwassenheid. Zij stelden voor dat sommige intrauteriene afwijkingen van de NGF testiculaire ascensus kunnen veroorzaken. [50] 4.4 RISICOFACTOREN EN GEVOLGEN HYPOSPADIAS Zoals vermeld in stijgt het risico op verworven cryptorchidie evenredig met de ernst van hypospadias. Dit zou kunnen verklaard worden door pre- en postnatale androgeendysruptie, maar dit dient verder onderzocht te worden. [48, 51] FERTILITEIT In 2014 werd een cohortestudie uitgevoerd bij 65 mannen met een voorgeschiedenis van verworven cryptorchidie. Bij deze mannen was er een spontane descensus, ofwel werd er een orchidopexie uitgevoerd als de teelbal nog niet was ingedaald tegen de puberteit. De evaluatie van androgene activiteit bestond uit het beoordelen van de vaderschap, scrotale echo, reproductieve hormonen en een semenanalyse. Deze testen werden uitgevoerd in 3 groepen, namelijk de controle groep van gezonde individuen, de bestudeerde groep met vroeger verworven cryptorchidie en een groep met voorafgaande congenitale cryptorchidie. Uit deze studie kon worden besloten dat bij de studiegroep een verminderde fertiliteit was in vergelijking met de gezonde groep maar vergelijkbaar met de congenitale groep. Dit zou kunnen suggereren dat beide pathologieën dezelfde etiologie delen. Bij het vergelijken van de groep bij wie de teelbal uit zichzelf was ingedaald met de groep die orchidopexie nodig had zijn er geen 25

31 significante verschillen gevonden. Wat op dit ogenblik nog onbekend is, is het fertiliteitspotentieel van mannen met directe orchidopexie bij diagnose, en dit moet verder worden onderzocht verklaarden de auteurs. [39] Rusnack et al. beweert dat een verworven niet-ingedaalde testis dezelfde ernstige daling heeft in het totaal aantal zaadcellen als bij congenitale niet-ingedaalde testis (zie hoger 4.3.1). [43] In een studie gepubliceerd in 2007 waar spontane descensus werd afgewacht, kon worden opgemerkt dat testes, waarbij orchidopexie vereist was, kleiner waren dan de contralaterale testis vergeleken met de testes die spontaan ingedaald waren. Het volume werd gemeten na spontane descensus of voor orchidopexie. Een hoger testis volume bij puberteit correleert positief met fertiliteitspotentieel. Er is ook aangetoond dat bij unilaterale congenitale cryptorchidie, na vroege orchidopexie, het testisvolume eveneens frequent kleiner zijn dan de contralaterale testis bij puberteit of onset van de adolescentie. Het zou kunnen dat de etiologie van een kleinere pubertaire grootte van een verworven niet-ingedaalde testis intrinsiek is. Bijgevolg lijkt uitgestelde orchidopexie niet verantwoordelijk voor de verkleinde grootte van de testes waar orchidopexie vereist is. [31] Gedaalde fertiliteit werd eveneens al gelinkt met androgene disruptie. [52-54] TESTICULAIRE KANKER In 2005 publiceerde Ong et al. een artikel waarin er vermeld wordt dat uit persoonlijke communicatie met Cortes er evidentie is dat de graad van maligniteit niet groter is dan bij de controle populatie. Dit suggereert dat de cruciale postnatale transformatie van gonocyt naar Ad spermatogonia plaats vond bij normale scrotale temperaturen vroeg in de minipuberteit. Defectieve kiemcelmaturatie in de kindertijd (door warmte) gebeurt vaak gelijktijdig met de ascensus. Hierdoor hebben mannen met een voorgeschiedenis van ascensus testis nog steeds een subfertiliteit, met abnormale spermatogenese. [55] Hack et al. suggereert ook om deze reden dat de kans op kanker minder groot is, maar al wordt er gezegd dat de kans minder groot is dan bij congenitale cryptorchidie wordt er niet gezegd dat de kans even groot is als bij de normale populatie. [35] Testiculaire kanker werd evenzo gelinkt met androgene disruptie. [56, 57] 26

32 4.5 DIAGNOSE De definitie van ascensus testis moet vastliggen vooraleer men tot een eenduidige diagnose kan komen. Wright stelde de volgende definitie voor: - Een ervaren waarnemer heeft ten minste een maal vastgesteld dat de testis de onderkant van het scrotum bereikt heeft. - Later moet het onmogelijk zijn voor deze waarnemer, of een andere maar even ervaren waarnemer, om de testis te manipuleren tot in het scrotum. De testis moet eveneens boven het scrotum blijven wanneer het kind hurkt of kaarsrecht zit met zijn dijen geabduceerd. - Er mag voorafgaand geen chirurgie of een inflammatoire periode geweest zijn die de oorzaak zou kunnen geweest zijn voor deze ascensus. - Wanneer het kind verdoofd is moet de testis boven het scrotum blijven. [58] 4.6 PREVALENTIE Het doel van de studie van Wohlfahrt-Veje [7] (zie 3.1) et al. was om de prevalentie van ascensus testis te bepalen. Ascensus testis manifesteerde zich bij 0.2%, 0.6% en 0.6% van de jongens op de leeftijd van 3, 18 en 36 maanden respectievelijk. Jongens bij wie eerst congenitale cryptorchidie was vastgesteld, en de testis spontaan was ingedaald maar dan terug was opgestegen (recurrente cryptorchidie) werden hier niet bijgerekend. Indien deze laatste wel zouden worden meegerekend dan is de prevalentie 0.2%, 1.2% en 0.8% respectievelijk. Ascensus testis zou instaan voor 58% van alle gevallen (zowel congenitaal en verworven) van cryptorchidie op de leeftijd van 18 maand, 71% op de leeftijd van 36 maand en daarna 69%. [7] 4.7 MOGELIJKE BEHANDELINGEN Tot op heden is het beleid van ascensus testis nog steeds controversieel. De mogelijkheden zijn chirurgisch of conservatief, waarbij conservatief wait and see of hormonale therapie inhoudt CHIRURGIE Voor congenitale cryptorchidie moet de testis chirurgisch behandeld worden met orchidopexie tussen de leeftijd van zes maand en 1 jaar, zie hoger. Voor verworven cryptorchidie hebben sommige auteurs [43, 59] eveneens geopperd dat bij de diagnose chirurgische correctie eveneens aanbevolen is. 27

33 Chirurgie op zich is niet 100% veilig en kan leiden tot complicaties zoals een directe beschadiging van het vas deferens of testiculaire vaten. Daarenboven zullen overdreven dissectie en overeenkomstige rekking van deze structuren resulteren in vasculaire schade en vervolgens parenchymverlies. Herhaaldelijke chirurgie zou de vasculaire toevoer nog verder kunnen comprimeren. Vasculaire schade zou omvangrijker kunnen zijn dan aanvankelijk gedacht. [35] Een studie gepubliceerd in 2013 bestudeerde het testiculaire volume op lange termijn na orchidopexie bij de diagnose van verworven cryptorchidie. Het besluit was eenduidig: het testiculaire volume van alle testes gefixeerd door orchidopexie was significant kleiner dan de normale waarden voor de leeftijd van de patiënt en eveneens kleiner dan de contralaterale testis bij unilaterale cryptorchidie. De vraag stelt zich wel nog of de verschillen in testiculaire grootte primair zijn of, in sommige gevallen althans, een gevolg zijn van de chirurgie. [38] De redenering die voor chirurgie bij diagnose pleit is het risico voor maligniteit en fertiliteitsdaling te verminderen. Echter zoals hoger beschreven is het risico op maligniteit niet bewezen bij ascensus testis. [50] Gezien de normale groei van testes bij ascensus testis (zie verder, 4.7.2) kan worden aangenomen dat ook de fertiliteit minder is aangetast als bij primaire cryptorchidie. [35] Voor bilaterale cryptorchidie, zowel congenitaal als verworven, wordt er wel geopperd om direct chirurgie toe te passen, volgens de auteurs omdat hier meer kans is op infertiliteit. De leeftijd waarop dit moet gebeuren, moet bepaald worden door de ouders en de patiënt. [60] WAIT AND SEE In 2003 werd door Hack et al. via een prospectieve studie het natuurlijk beloop van ascensus testis onderzocht. Hier werden 63 jongens onderzocht met 74 verworven niet-ingedaalde testes. Bij 15 jongens met 20 opgestegen testes werd orchidopexie uitgevoerd alvorens de jongens in de puberteit zaten. Bij 4 jongens (4 geascendeerde testes) was er loss of follow-up. Van de 50 overgebleven testes daalden er 42 spontaan tegen de puberteit en 8 vereisten vooralsnog orchidopexie. Het testiculair volume werd gemeten bij 38 van de 42 spontaan ingedaalde testes en zoals weergegeven in figuur 3 was bij 35 van de 38 testes het testiculair volume boven het tiende percentiel voor de leeftijd. [29] 28

34 Figuur 3. Het testiculair volume bij 38 jongens met verworven niet-ingedaalde testes die spontaan ingedaald zijn tijdens de puberteit. Deze is gemeten door vergelijkende palpatie met een Prader orchidometer. De referentiecurves voor het gemiddelde volume volgens Mul et al. [61]; P10, P50 en P90 geven het tiende, 50 ste en 90 ste percentiel aan respectievelijk. (W.W. M. Hack et al. 2003) In een retrospectieve cohortestudie onderzocht Hack et al. het natuurlijk verloop en de testiculaire groei van ascensus testis. Er werd pas orchidopexie uitgevoerd wanneer de testis niet was ingedaald tegen de puberteit. In deze studie werd een spontane descensus geobserveerd bij 77.5% van de patiënten. [35] De long-term testiculaire groei is binnen de normale waarden bij bijna alle jongens (zowel na spontane descensus als na pubertaire orchidopexie). In deze studie blijkt dat bij afwachten tot de puberteit tot de testis uit zichzelf indaalt, dat dan de volumemetingen van de testis meer waren dan of gelijk waren aan waren het tiende percentiel voor die leeftijd (458 van de 494 (92.7%) spontaan ingedaalde testes hadden een volume 10 e percentiel). Ook bij pubertaire orchidopexie bij nondescensus hadden 92.9% een volume 10 e percentiel voor die leeftijd (79 van de 85 testes). Er is meer een tendens tot spontante descensus bij hoog-scrotale testes dan bij niet-palpeerbare of inguinale testes. Het volume correleert niet met de positie in de prepuberteit en correleert slechts heel beperkt met de leeftijd van doorverwijzing en de duur van de non-descensus. [35] Ook Sijstermans et al. publiceerde in 2006 een artikel waarin beschreven werd dat 98 (76%) van de 129 onderzochte geascendeerde testes (111 jongens) spontaan indaalden tijdens de puberteit. Van de oorspronkelijke 139 jongens met 164 geascendeerde testes was er bij 12 jongens (14 testes) loss of follow-up en werd er bij 16 jongens (21 testes) orchidopexie uitgevoerd op een andere plek. De 129 testes werden onderverdeeld in de vroege puberteit, mid-puberteit en late puberteit. Dit onderscheid werd gemaakt op basis van de Tanner criteria. Vroege puberteit is wanneer de het testisvolume 4 9 ml bedraagt (G2), bij mid-puberteit is het testisvolume ml (G3 en G4), ten slotte is bij late puberteit het testisvolume >15 ml (G5). Van de 98 testes daalden er 70 (71%) spontaan in bij de vroege puberteit, 26 (27%) in de mid-puberteit en 2 (2%) in de late puberteit. In de 29

35 mid-puberteit of late puberteit moest er bij 31 (24%) testes orchidopexie gedaan worden wegens het niet spontaan indalen van de testis. [32] In 2007 verscheen er eveneens een artikel over het spontaan indalen van verworven nietingedaalde testes. Van de 132 onderzochte testes daalden er 75 (57%) spontaan in, waaronder 3 (4%) voor de puberteit (G1) en 40 (53%) in de vroege puberteit (G2) en 32 in de mid-puberteit (43%) (G3-G4). Bij 57 testes was orchidopexie noodzakelijk. De kans op spontane descensus steeg met de leeftijd van doorverwijzing. Testes die orchidopexie vereisten waren qua volume kleiner dan de testes die uit zichzelf indaalden. [31] HORMONALE THERAPIE Humaan choriongonadotrofine (hcg) zou een plaats kunnen hebben in de therapie van verworven cryptorchidie. In een artikel gepubliceerd in 2001 door Meijer et al. wordt gesuggereerd dat hcg gebruikt zou kunnen worden bij ascensus testis en dat chirurgie zou moeten weggelegd zijn voor diegene die niet antwoorden op de therapie. Er werden 13 prepubertaire jongens (leeftijd jaar, gemiddelde 9.1 jaar) met verworven cryptorchidie behandeld met hcg. Ze werden poliklinisch opgevolgd gedurende 5 jaar ( ). 11 van de jongens hadden unilaterale ascensus testis en 2 bilateraal. Er werd intramusculair hcg geinjecteerd (zoals voorgeschreven door het WHO: 2 dosissen van 1000 IU wekelijks voor 5 opeenvolgende weken bij jongens ouder dan 5 jaar). De testiculaire positie werd opnieuw geëvalueerd bij de afloop van de behandeling en nogmaals 6 en 12 maand nadien. Wanneer de therapie succesvol was werden de patiënten per brief gevraagd om op lange termijn opgevolgd te worden. Hiermee stemden 11 jongens in, 1 jongen na succesvolle therapie niet en bij 1 jongen was de therapie niet succesvol en werd er orchidopexie toegepast. Bij de lange termijn opvolging bleven bij de 11 jongens de testes volledig ingedaald, bij 10 van de 11 waren de testes symmetrisch en hadden ze een normale grootte. [27] Deze studie klinkt veelbelovend echter het aantal jongens dat onderzocht werd is klein en in de studie zelf wordt ook vermeld dat er meer onderzoek nodig is, dit is echter tot op heden nog niet gebeurd. Ook over de gevolgen op de fertiliteit wordt niet verder ingegaan. 30

36 5. CONCLUSIE Uit deze thesis blijkt dat er genoeg evidentie bestaat om aan te nemen dat ascensus testis bestaat. Er zijn de afgelopen decennia voldoende studies gepubliceerd die het fenomeen beschreven onafhankelijk van elkaar. De pathogenese blijft onduidelijk, de mogelijke verklaringen zijn een miskende congenitale cryptorchidie, een persisterende processus vaginalis, endocriene defecten en een invloed van de nervus genitofemoralis. De eerste verklaring werd door enkele auteurs gesteund en de theorie werd verklaard door een te korte zaadstreng, maar net lang genoeg om een laag-scrotale positie toe te laten bij de geboorte.[42] De persisterende processus vaginalis gaat over een partiële absorptie van de processus vaginalis in het pariëtale peritoneum [22] of een fibreuze rest van de processus vaginalis die de testis vasthoudt in de lies[45]. Over het feit of het hier gaat om een open processus vaginalis of een gesloten is er onenigheid. In een studie gepubliceerd in 2011 werd onder echografische controle een open processus vaginalis vastgesteld [46] maar door Meij- De Vries et al. werd bij verworven cryptorchidie vaker een gesloten processus vaginalis gevonden[3]. Zoals gezegd zou dit mogelijks kunnen zijn door het verschil in pro- en retrospectieve studie. Een associatie tussen retractiele en verworven niet-ingedaalde testes is aangetoond [21] en wordt uitgelegd door de androgeensensitiviteit van de musculus cremaster [47]. Dit hangt samen met de theorie van endocriene defecten, al gaat het hier over prenatale androgene verstoring. Die verstoring zou eventueel gelinkt kunnen worden met verworven cryptorchidie, al zijn er hier geen duidelijke studies rond.[48] De rol van de NGF bij ascensus testis zou zijn dat hij, door een deficiënte vrijlating van CGRP, een verlenging van de zaadstreng inhibeert. [49] Hieruit kan worden geconcludeerd dat er een rol voor de processus vaginalis kan worden weggelegd, een open processus vaginalis zou een spontane indaling bevorderen en deze persisterende processus vaginalis is mogelijks een gevolg van endocriene defecten. Als risicofactoren en gevolgen werden hypospadias, fertiliteit en testiculaire kanker behouden. Hypospadias heeft eveneens te maken met de pre- en postnatale androgeen verstoring, maar dit moet verder worden onderzocht. [48, 51] Over fertiliteit valt te besluiten dat deze verminderd is t.o.v. de gezonde individuen, maar dit moet nog verder onderzocht worden wanneer men direct orchidopexie zou doen bij de diagnose van verworven cryptorchidie.[39] Endocriene disruptors hebben eveneens een invloed op fertiliteit.[52-54] De kans op testiculaire kanker zou kleiner zijn dan bij congenitale cryptorchidie, of zelfs even groot als bij de gezonde 31

37 populatie.[35, 55] Ook met testiculaire kanker werden endocriene disruptors geassocieerd.[56, 57] De diagnose wordt gesteld op basis van de voorgestelde definitie van Wright. [58] Zowel ascensus testis als de risicofactoren en gevolgen van ascensus testis kunnen dus gelinkt worden aan androgene verstoring. Als mogelijke behandelingen worden chirurgie, of conservatief naar voor geschoven, deze laatste houdt wait and see en hormonale therapie in. Over deze therapieën is er nog geen consensus gevonden. De meest recente en evidente literatuur (evidentie gebaseerd op study design en de ISI impact factor) lijkt een voorkeur te geven aan de wait and see optie. De combinatie met een hormonale therapie moet nog verder onderzocht worden, de evidentie van het bestaande onderzoek is ontoereikend. Deze thesis heeft wel wat tekortkomingen, alles is gebaseerd op basis van artikels, maar deze artikels spreken elkaar vaak tegen. Men kan deze opinies tegenover elkaar zetten en de tegenspraken verduidelijken, gebaseerd op de evidentie van de artikels is hier een conclusie uit getrokken. De evidentie van de resultaten is gemiddeld 3, waaruit besloten moet worden dat de evidentie van deze thesis niet groot is. 32

38 6. BIBLIOGRAFIE 1. Hutson JM, Balic A, Nation T, Southwell B. Cryptorchidism. Seminars in pediatric surgery. 2010;19(3): Hack WWM, Meijer RW, Van Der Voort-Doedens LM, Bos SD, De Kok ME. Previous testicular position in boys referred for an undescended testis: further explanation of the late orchidopexy enigma? BJU International. 2003;92(3): Meij-de Vries A, Hack WW, Heij HA, Meijer RW. Perioperative surgical findings in congenital and acquired undescended testis. Journal of pediatric surgery. 2010;45(9): Ritzen EM. Undescended testes: a consensus on management. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies. 2008;159 Suppl 1:S Acerini CL, Miles HL, Dunger DB, Ong KK, Hughes IA. The descriptive epidemiology of congenital and acquired cryptorchidism in a UK infant cohort. Archives of disease in childhood. 2009;94(11): UrologyCareFoundation. Undescended Testis (Cryptorchidism) 2013 [16/06/2014]. Available from: 7. Wohlfahrt-Veje C, Boisen KA, Boas M, Damgaard IN, Kai CM, Schmidt IM, et al. Acquired cryptorchidism is frequent in infancy and childhood. International journal of andrology. 2009;32(4): Pettersson A, Richiardi L, Nordenskjold A, Kaijser M, Akre O. Age at surgery for undescended testis and risk of testicular cancer. The New England journal of medicine. 2007;356(18): Hadziselimovic F, Hocht B, Herzog B, Buser MW. Infertility in cryptorchidism is linked to the stage of germ cell development at orchidopexy. Hormone research. 2007;68(1): Herrinton LJ, Zhao W, Husson G. Management of cryptorchism and risk of testicular cancer. American journal of epidemiology. 2003;157(7): Wood HM, Elder JS. Cryptorchidism and testicular cancer: separating fact from fiction. The Journal of urology. 2009;181(2): Lip SZ, Murchison LE, Cullis PS, Govan L, Carachi R. A meta-analysis of the risk of boys with isolated cryptorchidism developing testicular cancer in later life. Archives of disease in childhood. 2013;98(1): van Brakel J, Kranse R, de Muinck Keizer-Schrama SM, Hendriks AE, de Jong FH, Bangma CH, et al. Fertility potential in men with a history of congenital undescended testes: a long-term follow-up study. Andrology. 2013;1(1): Nordqvist C. What Is Cryptorchidism (Undescended Testicle)? What Causes Cryptorchidism? 2010 [13/06/2014]. Available from: Hoebeke P, Michielsen D. Urologie: Academia Press; p. 16. Snodgrass W, Bush N, Holzer M, Zhang S. Current referral patterns and means to improve accuracy in diagnosis of undescended testis. Pediatrics. 2011;127(2):e Lee PA, Houk CP. Cryptorchidism. Current opinion in endocrinology, diabetes, and obesity. 2013;20(3): Shehata SM, Shehata SM, M ABF. The intra-abdominal testis: lessons from the past, and ideas for the future. Pediatric surgery international. 2013;29(10): Kollin C, Karpe B, Hesser U, Granholm T, Ritzen EM. Surgical treatment of unilaterally undescended testes: testicular growth after randomization to orchiopexy at age 9 months or 3 years. The Journal of urology. 2007;178(4 Pt 2): ; discussion Stec AA, Thomas JC, DeMarco RT, Pope JCt, Brock JW, 3rd, Adams MC. Incidence of testicular ascent in boys with retractile testes. The Journal of urology. 2007;178(4 Pt 2):1722-4; discussion Agarwal PK, Diaz M, Elder JS. Retractile Testis Is it Really a Normal Variant? The Journal of urology. 2006;175(4): Atwell JD. Ascent of the testis: fact or fiction. British journal of urology. 1985;57(4): Redman JF. The ascending (acquired undescended) testis: a phenomenon? BJU Int. 2005;95(9): Hack WW, Meijer RW, Bos SD, Haasnoot K. A new clinical classification for undescended testis. Scandinavian journal of urology and nephrology. 2003;37(1): Villumsen AL, Zachau-Christiansen B. Spontaneous alterations in position of the testes. Archives of disease in childhood. 1966;41(216): Myers NA, Officer CB. Undescended testis: congenital or acquired? Australian paediatric journal. 1975;11(2): Meijer RW, Hack WW, Haasnoot K. Successful treatment of acquired undescended testes with human chorionic gonadotropin. European journal of pediatrics. 2001;160(1): Lamah M, McCaughey ES, Finlay FO, Burge DM. The ascending testis: is late orchidopexy due to failure of screening or late ascent? Pediatric surgery international. 2001;17(5-6):

39 29. Hack WW, Meijer RW, van der Voort-Doedens LM, Bos SD, Haasnoot K. Natural course of acquired undescended testis in boys. The British journal of surgery. 2003;90(6): Meijer RW, Hack WWM, van der Voort-Doedens LM, Haasnoot K, Bos SD. Surgical findings in acquired undescended testis. Journal of pediatric surgery. 2004;39(8): Eijsbouts SW, de Muinck Keizer-Schrama SM, Hazebroek FW. Further evidence for spontaneous descent of acquired undescended testes. The Journal of urology. 2007;178(4 Pt 2): Sijstermans K, Hack WW, van der Voort-Doedens LM, Meijer RW, Haasnoot K. Puberty stage and spontaneous descent of acquired undescended testis: implications for therapy? International journal of andrology. 2006;29(6): Hack WW, Sijstermans K, van Dijk J, van der Voort-Doedens LM, de Kok ME, Hobbelt-Stoker MJ. Prevalence of acquired undescended testis in 6-year, 9-year and 13-year-old Dutch schoolboys. Archives of disease in childhood. 2007;92(1): Guven A, Kogan BA. Undescended testis in older boys: further evidence that ascending testes are common. Journal of pediatric surgery. 2008;43(9): Hack WW, van der Voort-Doedens LM, Goede J, van Dijk JM, Meijer RW, Sijstermans K. Natural history and long-term testicular growth of acquired undescended testis after spontaneous descent or pubertal orchidopexy. BJU Int. 2010;106(7): Thorup J, Jensen CL, Langballe O, Petersen BL, Cortes D. The challenge of early surgery for cryptorchidism. Scandinavian journal of urology and nephrology. 2011;45(3): Nah SA, Yeo CS, How GY, Allen JC, Jr., Lakshmi NK, Yap TL, et al. Undescended testis: 513 patients' characteristics, age at orchidopexy and patterns of referral. Archives of disease in childhood. 2014;99(5): van der Plas EM, Zijp GW, Froeling FM, van der Voort-Doedens LM, Meij-de Vries A, Goede J, et al. Long-term testicular volume after orchiopexy at diagnosis of acquired undescended testis. The Journal of urology. 2013;190(1): van Brakel J, Kranse R, de Muinck Keizer-Schrama SM, Hendriks AE, de Jong FH, Hack WW, et al. Fertility potential in a cohort of 65 men with previously acquired undescended testes. Journal of pediatric surgery. 2014;49(4): Rabinowitz R, Hulbert WC, Jr. Late presentation of cryptorchidism: the etiology of testicular re-ascent. The Journal of urology. 1997;157(5): Bellinger MF. Editorial Comment. The Journal of urology. 2007;178(4): Hack WW, Goede J, van der Voort-Doedens LM, Meijer RW. Acquired undescended testis: putting the pieces together. International journal of andrology. 2012;35(1): Rusnack SL, Wu HY, Huff DS, Snyder HM, 3rd, Zderic SA, Carr MC, et al. The ascending testis and the testis undescended since birth share the same histopathology. The Journal of urology. 2002;168(6): Scorer CG. The Descent of the Testis. Archives of disease in childhood. 1964;39: Clarnette TD, Rowe D, Hasthorpe S, Hutson JM. Incomplete disappearance of the processus vaginalis as a cause of ascending testis. The Journal of urology. 1997;157(5): Mirilas P, Mentessidou A, Kontis E, Argyris I, Tsitouridis I, Petropoulos A. Sonographic evidence for patency of the processus vaginalis in children with acquired undescended testis. International journal of andrology. 2011;34(1): Bartlett JE, Washburn T, Eddy EM, Korach KS, Temelcos C, Hutson JM. Early development of the gubernaculum and cremaster sac in estrogen receptor knockout mice. Urological research. 2001;29(3): Tasian GE, Zaid H, Cabana MD, Baskin LS. Proximal hypospadias and risk of acquired cryptorchidism. The Journal of urology. 2010;184(2): Hutson JM, Hasthorpe S. Testicular descent and cryptorchidism: the state of the art in Journal of pediatric surgery. 2005;40(2): Shono T, Zakaria O, Imajima T, Suita S. Does proximal genitofemoral nerve division induce testicular maldescent or ascent in the rat? BJU Int. 1999;83(3): Morales-Suarez-Varela MM, Toft GV, Jensen MS, Ramlau-Hansen C, Kaerlev L, Thulstrup AM, et al. Parental occupational exposure to endocrine disrupting chemicals and male genital malformations: a study in the Danish National Birth Cohort study. Environmental health : a global access science source. 2011;10(1): Campagnolo L, Massimiani M, Magrini A, Camaioni A, Pietroiusti A. Physico-chemical properties mediating reproductive and developmental toxicity of engineered nanomaterials. Current medicinal chemistry. 2012;19(26): Iavicoli I, Fontana L, Leso V, Bergamaschi A. The effects of nanomaterials as endocrine disruptors. International journal of molecular sciences. 2013;14(8): Ema M, Kobayashi N, Naya M, Hanai S, Nakanishi J. Reproductive and developmental toxicity studies of manufactured nanomaterials. Reproductive toxicology (Elmsford, NY). 2010;30(3): Ong C, Hasthorpe S, Hutson JM. Germ cell development in the descended and cryptorchid testis and the effects of hormonal manipulation. Pediatric surgery international. 2005;21(4):

40 56. Hardell L, van Bavel B, Lindstrom G, Carlberg M, Dreifaldt AC, Wijkstrom H, et al. Increased concentrations of polychlorinated biphenyls, hexachlorobenzene, and chlordanes in mothers of men with testicular cancer. Environmental health perspectives. 2003;111(7): McGlynn KA, Quraishi SM, Graubard BI, Weber JP, Rubertone MV, Erickson RL. Persistent organochlorine pesticides and risk of testicular germ cell tumors. Journal of the National Cancer Institute. 2008;100(9): Wright JE. TESTES DO ASCEND. Pediatric surgery international. 1989;4(4): Bonney T, Hutson J, Southwell B, Newgreen D. Update on congenital versus acquired undescended testes: incidence, diagnosis and management. ANZ journal of surgery. 2008;78(11): van den Akker-van Marle ME, Kamphuis M, van Gameren-Oosterom HB, Pierik FH, Kievit J. Management of undescended testis: a decision analysis. Medical decision making : an international journal of the Society for Medical Decision Making. 2013;33(7): Mul D, Fredriks AM, van Buuren S, Oostdijk W, Verloove-Vanhorick SP, Wit JM. Pubertal development in The Netherlands Pediatric research. 2001;50(4):

41 BIJLAGEN BIJLAGE 1: GEMACHTIGD GEBRUIK VAN FIGUREN FIGUUR 1. SCHEMATISCHE VOORSTELLING VAN DE TESTICULAIRE INDALING. i

42 FIGUUR 2. EEN HYPOTHETISCH MODEL VOOR DE PATHOGENESE VAN VERWORVEN CRYPTORCHIDIE. ii

43 FIGUUR 3. HET TESTICULAIR VOLUME BIJ 38 JONGENS MET VERWORVEN NIET-INGEDAALDE TESTES DIE SPONTAAN INGEDAALD ZIJN TIJDENS DE PUBERTEIT. iii