Mastocytose bij kinderen: diagnostiek en behandeling

Transcriptie

1 Mastocytose bij kinderen: diagnostiek en behandeling Trefwoorden - mastocytose - kindermastocytose - mastocytoom - urticaria pigmentosa Samenvatting Mastocytose is een aandoening die gekenmerkt wordt door lokale proliferaties van mestcellen in de huid en/of in de interne organen. De pathogenese van mastocytose is nog niet geheel duidelijk. Mastocytose bij kinderen verschilt in vele opzichten van mastocytose bij volwassenen. Bij kindervormen van mastocytose wordt de meest frequent aangetroffen mutatie asp816val van de c-kit stamcelreceptor vaak niet gevonden. Soms worden andere mutaties aangetroffen waarvan de pathogenetische betekenis nog niet altijd duidelijk is. Bij kinderen komen mastocytomen vaak voor, terwijl deze op volwassen leeftijd zeer zeldzaam zijn. Mastocytomen verdwijnen vrijwel altijd vóór of in de puberteit. Urticaria pigmentosa is de meest voorkomende presentatie van mastocytose, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Kindermastocytose vertoont regressie in ongeveer tweederde van de gevallen. De regressie is niet altijd volledig. De diameter van huidlesies is bij kinderen meestal groter dan bij volwassenen. De omvang en de uitgebreidheid van de lesies correleren waarschijnlijk goed met de ernst van de mastocytose. De tryptase serumspiegel is een goede marker voor mastocytose en indicatief voor de ernst van de aandoening. Bij normale tryptase waarden zijn uitgebreid intern onderzoek en preventieve maatregelen niet nodig. Systemische mastocytose is bij kinderen zeer zeldzaam. Behandeling van kindermastocytose is meestal niet nodig en is tot op heden symptomatisch. (Ned Tijdschr Allergie 2004;2:44-50) Auteurs A.P. Oranje D. van Gysel A. Beishuizen H. de Groot F.B. de Waardvan der Spek Inleiding Mastocytose is een aandoening die gekenmerkt wordt door lokale proliferaties van mestcellen in de huid en/of in de interne organen. 1-4 Alle organen behalve het centrale zenuwstelsel, kunnen in het proces betrokken zijn. De aandoening kan op elke leeftijd ontstaan. Bij 75% van de patiënten treden de eerste verschijnselen op voor de leeftijd van twee jaar. 5 Mastocytose is in de meeste gevallen niet erfelijk bepaald, hoewel een familiair voorkomen wel beschreven is. Mastocytose bij kinderen verschilt in vele opzichten van mastocytose bij volwassenen. 6 Pathogenese De pathogenese van mastocytose is niet geheel duidelijk. Moleculair biologische technieken hebben het mogelijk gemaakt inzicht te krijgen in de groeimechanismen van de mestcel. Het protooncogen stamcelfactorreceptor c-kit staat centraal in de belangstelling. Bij kindervormen van mastocytose wordt de veel voorkomende mutatie asp816val in c-kit in de meeste gevallen niet aangetroffen. Diverse andere mutaties worden wel gevonden. De betekenis van deze mutaties is nog niet bekend. Bij alle vormen van mastocytose worden gelokaliseerde proliferatieve processen van normaal uitgerijpte mestcellen in de dermis teruggevonden. Deze mestcellen kunnen de granuleren met het vrijkomen van histamine tot gevolg. De vrijgekomen histamine kan een lokale urticariële reaktie veroorzaken en geeft aanleiding tot symptomen zoals jeuk en flushing. De secundaire hyperpigmentatie, die een oranje gloed over de 44 APRIL-MEI NR.2

2 Ziektebeeld mastocytoom urticaria pigmentosa diffuse cutane mastocytose Leeftijdsvoorkeur begin ziekte 0-6 maanden uniek voor de kinderleeftijd 3-9 maanden meest frequent vaak bij geboorte zeldzaam Karakteristieken 1-5 roodbruin gehyperpigmenteerde of huidkleurige noduli of nodi multipele roodbruine gehyperpigmenteerde maculae en papels verdikte gelichenificeerde huid met papels, zelden zonder huidafwijkingen; na gering trauma bullae Tabel 1. Zes subtypes van mastocytose (overgenomen uit Oranje AP, Waardvd Spek, de FB. Handboek Kinderdermatologie 1996 [tweede druk 2004 in voorbereiding]) teleangiectasia macularis eruptiva perstans (TMEP) volwassenen talrijke gehyperpigmenteerde teleangiëctatische maculae; de huid kan verder ook rood zijn systemische mastocytose klein deel van de kinderen met mastocytose zeldzaam bij kinderen mestcelinfiltraten in huid en inwendige organen mestcelleukemie volwassenen heel zeldzaam anemie; mestcellen in het perifere bloed huid geeft, is het gevolg van een verhoogde melanocytaire aktiviteit ter hoogte van de dermoëpidermale junctie. Vanwege de oranje gloed spreekt men van peau d orange. Kliniek In tabel 1 worden de klinische varianten van mastocytose in tabelvorm weergegeven. 4 De belangrijkste varianten worden in dit artikel in detail besproken. Een scoringssysteem als maat voor de ernst van mastocytose (SCORMA) is ontwikkeld in het Erasmus MC te Rotterdam. 7 Het SCORMAsysteem (zie figuur 1) is nog niet gevalideerd. Een interactieve studie is uitgevoerd door een groep dermatologen uit Rotterdam en omstreken. 7 Deze onderzoeksgroep veronderstelt dat er een relatie is tussen de uitgebreidheid van de huidlesies en de ernst van de ziekte. Een prospectieve studie is momenteel gaande. Recentelijk werd door een Amerikaanse onderzoeksgroep bovenstaande hypothese min of meer bevestigd. De auteurs concludeerden dat de uitgebreidheid en de dichtheid van de huidlesies overeenkomt met de ernst van de systemische aantasting door mastocytose. 8 Mastocytoom Het mastocytoom vormt ongeveer 30% van het spectrum van de mastocytosen op kinderleeftijd. 3,9,10 In een recent artikel werd bij een serie Australische kinderen met mastocytose in 50% van de kinderen een mastocytoom geconstateerd. 11 Bij volwassenen komt deze vorm bij grote uitzondering voor. Het mastocytoom ontstaat meestal in de eerste levensjaren, maar kan soms bij de geboorte reeds aanwezig zijn. Zolang het aantal aparte huidlesies beperkt is tot maximaal vijf spreekt men, op arbitraire gronden, van mastocytomen. Zijn er meer dan vijf afzonderlijke lesies dan noemen wij de aandoening urticaria pigmentosa. Het mastocytoom is een licht verheven huidkleurige, bruine of gele tot rose plaque of nodulus. De huid boven de afwijking kan een peau d orange -aspect vertonen. Ook spontane blaarvorming is mogelijk. De lesies zijn rond tot ovaal en variëren van een tot vijf centimeter in diameter maar kun- Figuur 1. SCORMA index Nederlands Tijdschrift voor Allergie 45

3 inspektie van de huid: teken van Darier, dermografie, SCORMA-vaststelling van de ernst van de aandoening Tabel 2. Diagnostiek van mastocytose. bepaling van mestcelmediatoren en/of hun metabolieten in serum (tryptase) huidbiopt bij vermoeden van systeemmastocytose: perifeer bloedbeeld en bloeduitstrijk, botscan, beenmergbiopsie en gastroïntestinale onderzoeken (contrastonderzoek of endoscopie, leverscan) klachtenvrije patiënten: geruststelling (betreft de meeste kinderen) patiënten met subjectieve klachten: - preventie-advies: zie tabel 4 - symptomatisch: bij jeuk, urticaria, hoofdpijn, botpijn, flushing, flauwvallen, en andere: antihistaminica per os bij diarree: natriumcromoglicaat per os (half uur voor de maaltijd) - indien beperkt aantal huidlesies: corticosteroïd onder occlusie excisie van geïsoleerd mastocytoom (bij extreme uitzondering) Tabel 3. Behandeling bij mastocytose. Differentieel diagnose Een mastocytoom kan verward worden met een juveniel xanthogranuloom, een naevus van Spitz, een angioom of een histiocytoom. 4 Bij urticaria pigmentosa dient men het onderscheid te maken met juveniele xanthogranuloma en andere histiocytaire beelden. Zeldzame aandoeningen van de pasgeborene, die gelijkenis kunnen vertonen met diffuse cutane mastocytose, zijn staphylococcal scalded skin syndroom (door de blaarvorming), leukemische infiltratie, epidermolysis bullosa, de bulleuze variant van erythema multiforme, collodion baby en andere vormen van erythrodermie. 2,3 Diagnose Op grond van dermatologisch onderzoek kan een ervaren dermatoloog in typische gevallen de diagnose mastocytose gemakkelijk stellen (zie tabel 2). Bij het onderzoek wordt aanvullend het teken van Darier opgewekt. Bij wrijven of krassen over een lesie ontstaat in meer dan 90% van de gevallen een lokale urticariële reactie. Een positief teken van Darier is kenmerkend voor mastocytose, maar niet exclusief. De diagnose kan bevestigd worden door bepaling van vrijgekomen mediatoren (histamine, prostaglandine D2), metabolieten van de mediatoren (N-methylhistamine, prostaglandine D2 metabolieten) 14 en door het bepalen van tryptase concentratie in serum. De tryptase bepaling is superieur. Een serumwaarde boven de 20 ng/ml is een indicatie om systemische lokalisaties van mastocytose op te sporen. 15 Door histopathologisch onderzoek van een huidlesie wordt de diagnose cutane mastocytose definitief gesteld. Om de diagnose diffuse cutane mastocytose te kunnen stellen dienen meerdere biopten te worden afgenomen (schijnbaar aangedane en niet-aangedane huid). Zo kan men aantonen dat de huid diffuus geïnfiltreerd is. Met specialekleuringen, zoals de toluïdineblauw-, lederkleuring of de anti-tryptase kleuring met monoclonale antistoffen, kan de overmaat aan dermale mestcellen worden aangetoond. Er is echter een overlap tussen gezonde huid met een hoog normaal aantal mestcellen en de huid bij mastocytose. Bij kinderen zijn meer mestcellen in de huid aanwezig dan bij volwassenen. Het opsporen van systemische lokalisaties is aangewezen bij hele uitgebreide cutane vormen, bij problemen zoals bloedbraken, melaena, ernstige botpijn, organomegalieen en bij anemie. Tevens bij thrombopenie en leukopenie of aanwezigheid van mestcellen in het perifere bloed en bij een serum tryptase concentratie van meer dan 20ng/ml. Systemische mastocytose is bij kinderen zeer zeldzaam. Behandeling van cutane mastocytose Een afdoende therapie voor mastocytose is niet voorhanden. In tabel 3 staan de hoofdpunten van de behandeling weergegeven. Gezien de spontane gunstige evolutie van de meeste vormen van mastocytose is het voldoende de ouders gerust te stellen. Een symptomatische behandeling met antihistaminica per os is alleen nodig bij klachten Nederlands Tijdschrift voor Allergie 47

4 Tabel 4. Preventie-advies ter voorkoming van de granulatie van cellen. niet teveel wrijven of krabben geen extreme inspanningen geen warme (hete) baden dieet vrij van histamine-bevattende en vrijmakende voedselbestanddelen (advies diëtiste) te vermijden medicijnen: aspirine, codeïne, opiaten (morfine), procaïne (cave mondbaden, oordruppels, neuszalven), polymyxine B en atropine Tabel 5. Voorzorgsmaatregelen bij anesthesie van een patiënt met een uitgebreide vorm van mastocytose en/of klachten. Preoperatief: start prednison 2 mg/kg/dag continueer antihistaminicum of start Tavegil 0,25 mg/kg 2 maal daags sedatieve premedicatie: valium 0,5 mg/kg (max. 5 mg) Peroperatief: isoflurane adrenaline bij de hand Postoperatief: paracetamol / niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen zoals spontane urticaria, jeuk en flushing. 4 Bij gastro-intestinale problemen zoals diarree kan natriumcromoglycaat per os aan de behandeling worden toegevoegd. Bij een patiënt met een beperkt aantal huidlesies kan men bij uitgesproken symptomen de applicatie van een sterk corticosteroïd onder occlusie of excisie in toto overwegen. 16 Het kan overwogen worden om een combinatietherapie in te stellen van een H1- en H2-antihistaminicum. Eventueel kan daar nog aspirine, dat flushing remt, aan worden toegevoegd, vooral als de uitscheiding van prostaglandine D2-metaboliet in 24-uurs urine verhoogd is. Omdat aspirine echter zelf een histaminevrijzetter is, dient deze behandeling steeds klinisch te worden opgestart en mag het produkt nooit zonder een H1-blokker worden gegeven. Bij de bulleuze vorm wordt lokale symptomatische therapie (b.v. indrogende therapie met 5% zwavel in zinkolie) toegepast. Preventie Alleen bij klachten ten gevolge van plotselinge ontladingen van mestcellen, die medicamenteus niet te onderdrukken zijn, is een preventieadvies aangewezen (zie tabel 4). 3,4 Het preventieadvies omvat richtlijnen ter voorkoming van ontlading van mestcellen. Het advies luidt om niet te veel te wrijven of te krabben, geen extreme inspanningen te leveren en geen warme baden te nemen. Ook voedingsstoffen en medicijnen waarvan bekend is dat ze histamine vrijmaken dienen gemeden te worden. Over de voorzorgsmaatregelen, die men dient te nemen wanneer een patiënt met mastocytose een narcose moet ondergaan, bestaat er in de literatuur geen consensus. Het beleid in het Erasmus MC is als volgt (zie tabel 5). Patiënten met een uitgebreide vorm van mastocytose en met systeemklachten worden één dag voor de ingreep opgenomen en er wordt gestart met prednisolon in een stressdosering. Antihistaminica, die de patiënt al gebruikte, worden gecontinueerd, of clemastine (Tavegil ) wordt gegeven. Voor een goede sedatieve premedicatie wordt gezorgd en peroperatief vermijdt men alle producten die histamine vrijlating geven. Concreet gebruikt men bijvoorbeeld inhalatiegassen type isoflurane en NSAIDs. Adrenaline dient klaar te liggen om een toestand van ernstige hypotensie op te vangen. Het gebruik van lidocaïne wordt zoveel mogelijk beperkt, echter toepassing bij het nemen van biopsieën is geen probleem. 17 Complicaties Problemen kunnen zich voordoen als plotseling een grote hoeveelheid histamine vrijkomt. Dit kan leiden tot tachycardie, hypotensie, dyspnoe en shock. 3,4 48 APRIL-MEI NR.2

5 Prognose Het natuurlijk beloop bij mastocytomen en urticaria pigmentosa op de kinderleeftijd is meestal gunstig. Bij meer dan 50% van de patiënten, waarbij de aandoening zich voor het tiende levensjaar manifesteert, verminderen de huidverschijnselen en worden huidafwijkingen minder manifest of verdwijnen. Een gedeeltelijke regressie is vaak al te zien binnen drie jaar na het klinisch duidelijk worden van de aandoening. Mastocytomen zijn bij bijna alle patiënten op volwassen leeftijd niet meer aanwezig. Bij een klein deel van de kinderen met urticaria pigmentosa, vooral als de aandoening pas na de leeftijd van vijf jaar begint, treedt er echter wel een systemische uitbreiding op. Bij diffuse cutane mastocytose is de prognose goed en identiek aan die van urticaria pigmentosa, wanneer de aandoening zich manifesteert onder de leeftijd van vijf jaar. De blaarvorming stopt meestal op de leeftijd van een tot drie jaar en 90% heeft geen klachten meer tegen de puberteit. Referenties 1. Stein DH. Mastocytosis: a review. Pediatr Dermatol 1986;3: Heide R, Tank B, Oranje AP. Mastocytosis in children. Pediatr Dermatol 2002;19: Van Gysel D, Oranje AP. Mastocytosis. In : Harper JI, Oranje AP, Prose NP, eds. Textbook of pediatric dermatology. 2nd Ed, London, Blackwell Science 2004 (in druk). 4. Van Doormaal JJ, Voorst Vader van PC, Kuin PhM, Oude Elberink JNG, Dubois AEJ. Systemische mastocytose. Ned Tijdschr Allergie 2002;5: Van Gysel D, Willigen van de AH, Oranje AP. In: Oranje AP, Waard-van der Spek, de FB. Handboek Kinderdermatologie. Eerste druk De Tijdstroom/Elsevier Hartmann K, Metcalfe DD. Pediatric Mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14: Heide R, Middelkamp Hup MA, Mulder PG, Oranje AP. Mastocytosis Study Group Rotterdam. Clinical scoring of cutaneous mastocytosis. Acta Derm Venereol 2001;81: Brockow K, Akin C, Huber M, Metcalfe DD. Assessment of the extent of cutaneous involvement in children and adults with mastocytosis: relationship to symptomatology, tryptase levels, and bone marrow pathology. J Am Acad Dermatol. 2003;48: Munro CS, Farr PM. Solitary mastocytoma causing recurrent blistering in infancy. Arch Dis Child 1992;67: Middelkamp Hup MA, Heide R, Tank B, Mulder PG, Oranje AP. Comparison of mastocytosis with onset in children and adults. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2002;16: Hannaford R, Rogers M. Presentation of cutaneous mastocytosis in 173 children. Australas J Dermatol 2001;42: Requena L. Erythrodermic mastocytosis. Cutis 1992;49: Oranje AP, Soekanto W, Sukardi A, Vuzevski VD, van der Willigen A, Afiani HM. Diffuse cutaneous mastocytosis mimicking staphylococcal scalded skin syndrome: report of three cases. Pediatr Dermatol 1991;8: Van Gysel D, Oranje AP, Vermeiden I, de Lijster de Raadt J, Mulder PG, Van Toorenenbergen AW. Value of urinary N- methylhistamine measurements in childhood mastocytosis. J Am Acad Dermatol 1996;35: Sperr WR, Jordan JH, Fiegl M, Escribano L, Bellas C, Dirnhofer S, et al. Serum tryptase levels in patients with mastocytosis: correlation with mast cell burden and implication for defining the category of disease. Int Arch Allergy Immunol 2002;128: Guzzo C, Lavker R, Roberts LJ 2nd, Fox K, Schechter N, Lazarus G. Urticaria pigmentosa: systemic evaluation and successful treatment with topical steroids. Arch Dermatol 1991;127: James PD, Krafchik BR, Johnston AE. Cutaneous mastocytosis in children: anaesthetic considerations. Can J Anaesth 1987;34: Correspondentieadres auteurs: Dr. A.P. Oranje 1* D. van Gysel 2 A. Beishuizen 3* H. de Groot 4* F. B. de Waard-van der Spek 1 *participanten van de werkgroep kindermastocytose. 1 Afdeling Dermatologie, Erasmus MC, Rotterdam 2 Afdeling Kindergeneeskunde, Onze-Lieve- Vrouwziekenhuis, Aalst, België 3 Afdeling Kindergeneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam 4 Afdeling Allergologie, Erasmus MC, Rotterdam A.P. Oranje, (kinder)dermatoloog Erasmus MC Sophia Kinderziekenhuis Afdeling Dermatologie en Venereologie Dr. Molewaterplein GD Rotterdam Tel: Fax: a.p.oranje@erasmusmc.nl Nederlands Tijdschrift voor Allergie 49

6 Schrijven in het Nederlands Tijdschrift voor Allergie Algemeen Het Nederlands Tijdschrift voor Allergie (NTvA) stelt zich ten doel de lezer (praktiserende allergologen, KNO-artsen, internisten, pulmonologen, dermatologen en kinderartsen met interesse of subspecialisatie in allergie en assistenten in opleiding of niet in opleiding, die werkzaam zijn binnen de allergologie) in Nederland te voorzien van hoogkwalitatieve, praktische, wetenschappelijke vakinhoudelijke informatie en de toepassing van de laatste wetenschappelijke inzichten in de kliniek te bevorderen. Het NTvA streeft naar actief taalgebruik (bijvoorbeeld: Jansen, et al. toonden aan in plaats van er werd aangetoond ). Redactionele format van de diverse rubrieken 1. Allergie Deze rubriek bevat overzichtsartikelen (van maximaal woorden, ofwel 5 pagina s A4) die een up-to-date overzicht geven over de pathofysiologie, diagnostiek en behandeling van een allergische aandoening. Voorop staat hierbij dat de informatie die geboden wordt, toepasbaar en relevant is voor de praktijk. Opbouw van uw artikel: a. Titel b. Samenvatting (in het Nederlands en Engels) c. Trefwoorden (in het Nederlands en Engels) d. Inleiding e. Bodytekst (graag naar eigen inzicht indelen) f. Conclusie g. Aanwijzingen voor de praktijk (praktische key messages, puntsgewijs) h. Referenties (Vancouverstijl; maximaal 25) i. Correspondentieadres, titel, geslacht en functie auteur(s) j. Disclaimer inzake belangenconflict/financiële ondersteuning door commerciële bedrijven (verklaring of u en/of de coauteurs in het verleden financiële ondersteuning heeft/hebben ontvangen of nog ontvangen van farmaceutische bedrijven, die de neutraliteit van uw bijdrage in het geding kunnen brengen). 2. Klinische Immunologie In deze rubriek worden de laatste klinisch immunologische theorieën, begrippen en concepten besproken en vertaald naar de dagelijkse praktijk. Bijdragen mogen maximaal woorden bevatten, inclusief maximaal 25 referenties (ofwel 5 pagina s A4). Uw bijdrage dient gestructureerd te worden, zoals beschreven onder de rubriek Allergie. 3. Richtlijnen en Protocollen Deze rubriek, die niet bij elk nummer verschijnt, is bedoeld om nationale en internationale standpunten, richtlijnen en protocollen te behandelen. De inhoud kan variëren van breed gedragen consensus stukken vanuit nationale of internationale verenigingen tot minder formele standpunten en richtlijnen. Bijdragen in deze rubriek zijn bedoeld om de praktiserende arts handvatten te bieden voor zijn of haar klinische denken en handelen. De bijdragen voor deze rubriek zijn beperkt tot maximaal woorden inclusief de belangrijkste 25 referenties (ofwel 5 pagina s A4). Uw bijdrage dient gestructureerd te worden, zoals beschreven onder de rubriek Allergie. 4. Uit de Kliniek In de rubriek Uit de Kliniek wordt een patiëntencasus besproken met de belangrijkste praktische aanwijzingen c.q. valkuilen voor de diagnostiek en het te volgen beleid naar de patiënt. Bijdragen voor deze rubriek moeten beperkt blijven tot maximaal woorden, inclusief de belangrijkste referenties (ofwel 4 pagina s A4). Uw bijdrage dient gestructureerd te worden, zoals beschreven onder de rubriek Allergie. 5. Journal Scan Deze rubriek bevat korte besprekingen (abstracts) van diverse, voor de klinische praktijk relevante, artikelen uit de internationale literatuur, vergezeld van een kort commentaar dat een en ander in perspectief van de Nederlandse praktijk plaatst. In totaal mag een abstract maximaal 500 woorden bevatten (1 pagina A4). Uw bijdrage dient als volgt gestructureerd te worden: Nederlandse titel, volledige referentie van het originele bronartikel, samenvatting van de inhoud van het becommentarieerde artikel, commentaar van de commentator. 6. Proefschriftbespreking In deze rubriek worden besprekingen van recent verschenen dissertaties geplaatst. In totaal mag uw bijdrage maximaal woorden (ofwel 3 pagina s A4) bestaan. De bijdrage dient als volgt gestructureerd worden: Nederlandse titel, samenvatting van de gegevens van de promotie (datum van de promotie en aan welke universiteit, namen, titels en locaties van de promotors, uw eigen naam, initialen, geslacht, huidige functie en volledige adresgegevens, disclaimer), bodytekst naar eigen inzicht ingedeeld in diverse hoofdstukken, conclusie en enkele aanwijzingen voor de praktijk. Gaarne een exemplaar van uw proefschrift met uw manuscript meezenden. 7. Allergie Agenda De agenda van het NTvA staat open voor mededelingen van ziekenhuizen, beroepsverenigingen, congresorganisatiebureaus en onafhankelijke nascholingsinstituten. In de agenda worden activiteiten van verenigingen en geaccrediteerde bijeenkomsten gemeld op het gebied van Allergie die relevant zijn voor de lezersgroepen van het NTvA. Ook aankondigingen van congressen (lokaal en internationaal), alsmede van geaccrediteerde, regionale nascholingsbijeenkomsten en dergelijke zijn welkom. 8. Ingezonden Brieven Ingezonden brieven mogen maximaal een lengte hebben van 300 woorden (ofwel 1/2 pagina A4). Als wordt gereageerd op een NTvA-publicatie, dan dient uw reactie uiterlijk vier weken na het verschijnen van de publicatie binnen te zijn bij het redactiesecretariaat. Tevens dient vermeld te worden op welke eerdere publicatie gereageerd wordt. De redactieraad en uitgever behouden het recht inzendingen na deze termijn, met het oog op onder andere de actualiteit, niet te publiceren. Richtlijnen voor het inzenden van kopij per post of per Het NTvA volgt de uniforme voorschriften voor inzending naar biomedische tijdschriften. Hieronder volgt een samenvatting van de belangrijkste richtlijnen. Per post: zend kopij op 3,5 inch-diskette in Word (versie 6.0 of hoger), voorzien van 4 uitdraaien van het artikel op papier. Gebruik regelafstand 1,5 en nummer de pagina s van uw bijdrage. Van elke illustratie graag 4 exemplaren meesturen, deze illustraties ontvangt u na publicatie retour. Per bij inzending van kopij via de dient u altijd de kopij met alle originele illustraties (alles in viervoud) ook per post aan ons te verzenden. Ons adres voor ontvangst van kopij luidt: ntva@ariezpc.com. Voor verdere instructies zie Per post. Illustraties Illustraties, zoals grafieken, tabellen en foto s zijn van harte welkom (altijd originelen per post inzenden s.v.p.). Nummer de illustratie in de volgorde, waarin ze in de tekst worden genoemd. Plaats de figuurbijschriften op een afzonderlijk blad. Label uw illustraties (foto s, prints e.d.) op de achterzijde altijd met naam, auteur, datum en figuuraanduiding (Figuur 1A, etc.). Geef tevens op de achterzijde aan welke zijde de bovenzijde is (pijlaanduiding met de term: top ). Digitale afbeeldingen dienen minimaal 300 dpi in resolutie te zijn, als TIFF- of JPEG-bestand te worden ingezonden en een afmeting van minimaal 5 x 5 cm of groter te hebben. In alle gevallen gaarne meezenden: 1) Correspondentieadres met telefoonnummer en faxnummer waarop de auteur tijdens werkuren bereikbaar is. 2) Schriftelijke toestemming van betreffende uitgever(s) of personen voor gebruik van eerder gepubliceerd materiaal en van foto's waarop personen (bijvoorbeeld patiënten) herkenbaar zijn. U dient zelf toestemming bij andere uitgevers aan te vragen voor het gebruik van materiaal uit eerder publicaties. Referenties Geef verwijzingen naar de literatuur aan met nummers in de volgorde waarin de verwijzingen in de tekst voorkomen. Verwijzingen die in tabellen en figuurbijschriften voor het eerst voorkomen, krijgen het nummer dat overeenkomt met de eerste plaats in de tekst, waarnaar in de desbetreffende tabel of figuur wordt verwezen. Rangschik de literatuurlijst in overeenstemming met de verwijsnummers in de tekst (vanaf nummer 1 oplopend). Graag alle verwijsnummers in superscript (aan het einde van de zin, na de punt) in de tekst opnemen. Volg a.u.b. onderstaande voorbeeld voor de referenties: Arts MP, Malessy MJA. Perifere zenuwtumoren. Tijdsch Neurol Neurochir 2003;104: Noem alle schrijvers als het er zes zijn of minder; zijn het er zeven of meer, noem dan alleen de eerste zes auteurs voluit, gevolgd door, et al. Kort tijdschriftnamen af conform de Index Medicus. Mochten er na het doornemen van deze instructies nog onduidelijkheden zijn, dan kunt u altijd contact opnemen met het redactiesecretariaat. Voor verdere inlichtingen kunt u contact opnemen met: Ariez Pharma Consultancy B.V. Redactiesecretariaat NTVA Mw. dr. A.M. Neele Kruislaan 419, 1098 VA Amsterdam Telefoonnummer : Faxnummer : ntva@ariezpc.com 50 APRIL-MEI NR.2