BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Truvada filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir). Voor hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet. Blauwe, capsulevormige, filmomhulde tablet, met aan de ene kant gegraveerd GILEAD en aan de andere kant KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Truvada is een vaste dosiscombinatie emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Het is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen. Het bewijs dat de combinatie emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat baat geeft bij antiretrovirale therapie is uitsluitend gebaseerd op studies die uitgevoerd zijn bij nog niet eerder behandelde patiënten (zie rubriek 5.1). 4.2 Dosering en wijze van toediening De therapie moet worden gestart door een arts met ervaring in de behandeling van HIV-infecties. Dosering Volwassenen: De aanbevolen dosis Truvada is één tablet, eenmaal daags oraal in te nemen. Om de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt aangeraden om Truvada in te nemen met voedsel. Zelfs een lichte maaltijd verbetert de absorptie van tenofovir uit de combinatietablet (zie rubriek 5.2). Indien stopzetting van de behandeling met een van de componenten van Truvada is geïndiceerd of indien dosisaanpassing noodzakelijk is, zijn afzonderlijke preparaten met emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat verkrijgbaar. Raadpleeg de Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. Kinderen en adolescenten: De veiligheid en werkzaamheid van Truvada zijn niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar. Truvada dient daarom niet te worden toegediend aan kinderen of adolescenten. Bejaarden: Er zijn geen gegevens beschikbaar op basis waarvan een dosisaanbeveling voor patiënten ouder dan 65 jaar gedaan kan worden. Een aanpassing van de aanbevolen dagdosis voor volwassenen is echter naar alle waarschijnlijkheid niet noodzakelijk tenzij er tekenen van nierinsufficiëntie optreden. 2

3 Nierinsufficiëntie: Blootstelling aan emtricitabine en tenofovir kan aanzienlijk toenemen wanneer Truvada wordt toegediend aan patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornis, aangezien emtricitabine en tenofovir voornamelijk worden uitgescheiden via de nieren. Aanpassing van het doseringsinterval van Truvada is nodig bij patiënten met matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min), zoals hieronder beschreven. Creatinineklaring (ml/min)* Aanbevolen Om de 24 uur Om de 48 uur doseringsinterval * Berekend met behulp van ideaal (mager) lichaamsgewicht De veiligheid en werkzaamheid van deze richtlijnen voor het aanpassen van het doseringsinterval zijn niet klinisch geëvalueerd. De klinische respons op de behandeling en de nierfunctie dienen daarom nauwlettend geobserveerd te worden bij deze patiënten (zie rubriek 4.4 en 5.2). Truvada wordt niet aanbevolen voor patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 30 ml/min) en bij patiënten die hemodialyse nodig hebben, aangezien geen adequate verlagingen van de dosis verkregen kunnen worden met de combinatietablet. Leverfunctiestoornis: De farmacokinetiek van Truvada en emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis en bij deze patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk voor tenofovirdisoproxilfumaraat. Op grond van de minimale metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het onwaarschijnlijk dat voor Truvada een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.4 en 5.2). Wijze van toediening Als patiënten moeilijk kunnen slikken, kan Truvada worden opgelost in ca. 100 ml water, sinaasappelsap of druivensap en dan onmiddellijk worden ingenomen. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor emtricitabine, tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Truvada dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine, tenofovirdisoproxil (als fumaraat) of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine en zalcitabine (zie rubriek 4.5). Tripel nucleosiden therapie: Er is melding gemaakt van een hoog percentage virologisch falen en de ontwikkeling van resistentie, beide in een vroeg stadium, wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat gecombineerd werd met lamivudine en abacavir of met lamivudine en didanosine in een eenmaal daagse dosering. Er bestaat qua structuur een nauwe overeenkomst tussen lamivudine en emtricitabine en overeenkomsten in de farmacokinetiek en farmacodynamiek van deze twee middelen. Derhalve kunnen dezelfde problemen worden waargenomen als Truvada wordt toegediend met een derde nucleoside-analoog. Patiënten die Truvada of een andere antiretrovirale therapie krijgen, kunnen opportunistische infecties en andere complicaties van HIV-infecties blijven ontwikkelen en moeten derhalve onder nauwlettende klinische observatie blijven van artsen met ervaring in de behandeling van patiënten met HIV-geassocieerde aandoeningen. 3

4 Patiënten moeten erop gewezen worden dat niet is aangetoond dat antiretrovirale therapieën, inclusief Truvada, het risico van HIV-transmissie op anderen via seksueel contact of bloedcontaminatie kunnen voorkomen. Men dient adequate voorzorgsmaatregelen te blijven treffen. Truvada bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactoseintolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken. Nierfunctiestoornis: Emtricitabine en tenofovir worden voornamelijk uitgescheiden door de nieren middels een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie. Emtricitabine- en tenofovir-blootstelling kunnen aanzienlijk verhoogd zijn bij patiënten met matige of ernstige nierfunctiestoornis. Dientengevolge is een aanpassing van het doseringsinterval nodig bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min (zie rubriek 5.2). De veiligheid en werkzaamheid van Truvada bij patiënten met nierfunctiestoornis zijn niet vastgesteld. Zorgvuldig controleren op tekenen van toxiciteit, zoals verslechtering van de nierfunctie, en op veranderingen in virusbelasting is nodig bij patiënten met reeds aanwezige nierfunctiestoornis, zodra begonnen is met Truvada met verlengde doseringsintervallen. Truvada wordt niet aanbevolen voor patiënten met een creatinineklaring < 30 ml/min of patiënten die hemodialyse nodig hebben, aangezien de vereiste dosisaanpassingen voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat niet verkregen kunnen worden met Truvada (zie rubriek 4.2). Nierproblemen die ook hypofosfatemie kunnen omvatten, zijn gemeld bij het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk (zie rubriek 4.8). Het wordt aanbevolen de nierfunctie (serumcreatinine en serumfosfaat) zorgvuldig te controleren vóór het begin van de behandeling met Truvada, gedurende het eerste jaar elke vier weken en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met een geschiedenis van renale dysfunctie of bij patiënten met het risico van renale dysfunctie dient vaker controleren van de nierfunctie overwogen te worden. Gebruik van Truvada moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel (zie rubriek 4.5). Truvada dient vermeden te worden bij reeds eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten met HIV-1 dat de K65R mutatie bevat (zie rubriek 5.1). In een 144 weken durende gecontroleerde klinische studie waarbij tenofovirdisoproxilfumaraat vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten, werd een kleine afname in de botmineraaldensiteit van de heup en de wervelkolom waargenomen in beide behandelingsgroepen. Afname van botmineraaldensiteit van de wervelkolom en veranderingen in biomarkers voor de botten vanaf de uitgangswaarde waren in week 144 significant groter in de groep die met tenofovirdisoproxilfumaraat werd behandeld. Afname van botmineraaldensiteit van de heup was tot week 96 significant groter in deze groep. Er was echter geen verhoogd risico van fracturen of een aanwijzing voor klinisch relevante botafwijkingen gedurende 144 weken. Als botafwijkingen vermoed worden, dient geschikt medisch advies ingewonnen te worden. Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis-b- of -C-virus: Patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met hepatitis-b-virus (HBV). Raadpleeg bij gelijktijdige antivirale therapie van hepatitis B of C ook de betreffende Samenvatting van de productkenmerken voor deze geneesmiddelen. 4

5 De veiligheid en werkzaamheid van Truvada zijn niet vastgesteld voor de behandeling van chronische HBV-infectie. Emtricitabine en tenofovir afzonderlijk en in combinatie hebben activiteit getoond tegen HBV in farmacodynamische onderzoeken (zie rubriek 5.1). Beperkte klinische ervaring duidt erop dat emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat activiteit tegen HBV hebben wanneer deze gebruikt worden in een antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie. Exacerbaties van hepatitis zijn gemeld bij patiënten na het stoppen van de behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat. Patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV dienen gedurende ten minste enige maanden na het stoppen van de behandeling met Truvada middels klinisch vervolgonderzoek alsmede laboratoriumonderzoek nauwlettend gecontroleerd te worden. Leverziekte: De veiligheid en werkzaamheid van Truvada zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening. De farmacokinetiek van Truvada en emtricitabine is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van tenofovir is onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis en bij deze patiënten is geen dosisaanpassing noodzakelijk. Op grond van de minimale metabolisering in de lever en de renale eliminatieroute voor emtricitabine is het onwaarschijnlijk dat voor Truvada een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis (zie rubriek 5.2). Patiënten met een reeds bestaande leverdysfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Lactaatacidose: Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis. Eerste symptomen (symptomatische hyperlactatemie) omvatten goedaardige digestieve symptomen (misselijkheid, braken en abdominale pijn), niet-specifieke malaise, gebrek aan eetlust, gewichtsverlies, ademhalingssymptomen (snel en/of diep ademhalen) of neurologische symptomen (waaronder motorische zwakheid). Lactaatacidose heeft vaak een dodelijke afloop en kan geassocieerd zijn met pancreatitis, leverfalen of nierfalen. Lactaatacidose trad over het algemeen op na een behandeling van enkele tot verscheidene maanden. De behandeling met nucleoside-analogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het toedienen van nucleoside-analogen aan patiënten (met name vrouwen met obesitas) met hepatomegalie, hepatitis of andere bekende risicofactoren voor leverziekte en hepatische steatosis (waaronder bepaalde geneesmiddelen en alcohol). Patiënten die tevens geïnfecteerd zijn met hepatitis C en die behandeld worden met alfa-interferon en ribavirine, vormen een bijzondere risicogroep. Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden. Lipodystrofie: Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met de herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten. De gevolgen op lange termijn van deze manifestaties zijn momenteel niet bekend. De kennis omtrent het mechanisme is onvolledig. Een samenhang tussen viscerale lipomatose en proteaseremmers en lipo-atrofie en nucleoside reverse transcriptase-remmers is verondersteld. Een hoger risico op lipodystrofie is in verband gebracht met individuele factoren zoals een hogere leeftijd en met geneesmiddel-geassocieerde factoren zoals langere duur van antiretrovirale behandeling en hiermee gepaard gaande metabole stoornissen. Een klinisch onderzoek moet een beoordeling op fysieke tekenen van herverdeling van vet omvatten. Er moet aandacht besteed worden aan de meting van nuchtere serumlipiden en bloedglucose. Lipidestoornissen moeten op klinisch geschikte wijze behandeld worden (zie rubriek 4.8). 5

6 Aangezien tenofovir structureel verwant is aan nucleoside-analogen, kan het risico van lipodystrofie niet uitgesloten worden. De klinische gegevens van de 144 weken durende studie bij patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen waren behandeld, wijzen er echter op dat de kans op lipodystrofie lager was bij tenofovirdisoproxilfumaraat dan bij stavudine wanneer toegediend met lamivudine en efavirenz. Mitochondriale dysfunctie: In vitro en in vivo werd aangetoond dat nucleoside- en nucleotide-analogen mitochondriale schade veroorzaken in variabele gradaties. Bij HIV-negatieve zuigelingen die in utero en/of postnataal werden blootgesteld aan nucleoside-analogen, werd mitochondriale dysfunctie gerapporteerd. De belangrijkste gerapporteerde bijwerkingen zijn hematologische aandoeningen (anemie, neutropenie), metabole stoornissen (hyperlactatemie, hyperlipasemie). Deze bijwerkingen zijn vaak van voorbijgaande aard. Enkele laat intredende neurologische afwijkingen werden gerapporteerd (hypertonie, convulsie, abnormaal gedrag). Of de neurologische afwijkingen voorbijgaand of blijvend zijn, is momenteel niet bekend. Alle kinderen die in utero aan nucleoside- en nucleotide-analogen zijn blootgesteld, zelfs HIV-negatieve kinderen, moeten bij relevante tekenen of symptomen middels klinisch vervolgonderzoek alsmede laboratoriumonderzoek nauwlettend worden gecontroleerd op eventuele mitochondriale dysfunctie. Deze bevindingen hebben geen invloed op de huidige nationale aanbevelingen voor antiretrovirale therapie bij zwangere vrouwen ter voorkoming van verticale overdracht van HIV. Immuunreactiveringssyndroom: Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische pathogenen voordoen die tot ernstige klinische manifestaties of verergering van de symptomen kan leiden. Dergelijke reacties zijn vooral in de eerste weken of maanden na het starten van CART gezien. Relevante voorbeelden zijn cytomegalovirus retinitis, gegeneraliseerde en/of focale mycobacteriële infecties en Pneumocystis carinii pneumonie. Alle symptomen van de ontsteking moeten worden beoordeeld en zo nodig dient een behandeling te worden ingesteld. Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en didanosine resulteerde in een verhoogde systemische blootstelling aan didanosine. Patiënten die tenofovirdisoproxilfumaraat én didanosine gebruiken, moeten nauwgezet gecontroleerd worden op didanosine-gerelateerde bijwerkingen inclusief (maar niet beperkt tot) pancreatitis en perifere neuropathie (zie rubriek 4.5). 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie De steady-state farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir bleef onveranderd bij gelijktijdige toediening van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat versus toepassing van elk geneesmiddel afzonderlijk. In vitro en klinische farmacokinetische interactie-onderzoeken hebben aangetoond dat het potentieel voor CYP450-gemedieerde interacties van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat met andere geneesmiddelen laag is. Interacties die betrekking hebben op emtricitabine: Emtricitabine had in vitro geen remmende werking op metabolisme gemedieerd door de volgende humane CYP450-isoenzymen: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Emtricitabine remde het voor glucuronidatie verantwoordelijke enzym niet. Er zijn geen klinisch significante interacties bij gelijktijdige toediening van emtricitabine met indinavir, zidovudine, stavudine of famciclovir. Emtricitabine wordt voornamelijk via glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie uitgescheiden. Behalve van famciclovir en tenofovirdisoproxilfumaraat, is het effect van gelijktijdige toediening van emtricitabine met geneesmiddelen die via de renale eliminatieroute worden uitgescheiden, of andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de nierfunctie beïnvloeden, niet geëvalueerd. Gelijktijdige toediening van Truvada met geneesmiddelen die worden uitgescheiden via actieve tubulaire secretie, 6

7 kan resulteren in een verhoging van serumconcentraties van óf emtricitabine óf een gelijktijdig toegediend geneesmiddel als gevolg van competitie voor deze eliminatieweg. Er is geen klinische ervaring met gelijktijdige toediening van emtricitabine en cytidine-analogen. Dientengevolge dient Truvada niet te worden toegediend in combinatie met lamivudine of zalcitabine voor de behandeling van HIV-infectie (zie rubriek 4.4). Interacties die betrekking hebben op tenofovir: Gelijktijdige toediening van lamivudine, indinavir of efavirenz met tenofovirdisoproxilfumaraat resulteerde niet in interacties. Wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat samen werd toegediend met lopinavir/ritonavir, werden geen veranderingen waargenomen in de farmacokinetiek van lopinavir en ritonavir. De tenofovir AUC nam met ongeveer 30% toe, wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat samen met lopinavir/ritonavir werd toegediend. Wanneer didanosine maagsapresistente capsules 2 uur vóór, of samen met tenofovirdisoproxilfumaraat werden toegediend, steeg de AUC voor didanosine gemiddeld met respectievelijk 48% en 60%. De gemiddelde verhoging van de AUC van didanosine was 44% wanneer didanosine gebufferde tabletten 1 uur vóór tenofovir werden toegediend. In beide gevallen waren de farmacokinetische parameters van tenofovir, ingenomen met een lichte maaltijd, onveranderd. Er kan op dit moment nog geen advies gegeven worden betreffende specifieke dosisaanpassingen wanneer deze geneesmiddelen samen worden toegediend (zie rubriek 4.4). Wanneer tenofovirdisoproxilfumaraat samen met atazanavir werd toegediend, werd een daling in de concentratie atazanavir waargenomen (een daling van respectievelijk 25% en 40% van AUC en C min in vergelijking met atazanavir 400 mg). Wanneer ritonavir werd toegevoegd aan atazanavir, werden de negatieve gevolgen van tenofovir op de atazanavir C min significant verminderd, terwijl de daling van de AUC even groot was (een daling van respectievelijk 25% en 26% van AUC en C min in vergelijking met atazanavir/ritonavir 300/100 mg). Tenofovir wordt renaal uitgescheiden, zowel door filtratie als door actieve secretie via het humane organische anion transportsysteem 1 (human organic anion transporter 1, hoat1). Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat met andere geneesmiddelen die ook actief uitgescheiden worden via het anion transportsysteem (b.v. cidofovir), kan leiden tot verhoogde concentraties van tenofovir of van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel. Tenofovirdisoproxilfumaraat is niet onderzocht bij patiënten die worden behandeld met nefrotoxische geneesmiddelen (b.v. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir of interleukine-2). Gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien gelijktijdig gebruik van Truvada en nefrotoxische middelen onvermijdbaar is, dient de nierfunctie wekelijks gecontroleerd te worden (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van tenofovirdisoproxilfumaraat en methadon, ribavirine, adefovirdipivoxil of het hormonale anticonceptivum norgestimaat/ethinyloestradiol resulteerde niet in farmacokinetische interacties. 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap: Er zijn voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat onvoldoende gegevens voorhanden over gevallen van gebruik tijdens de zwangerschap. Experimenteel onderzoek bij dieren wijst geen directe of indirecte schadelijke effecten van emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat uit voor de zwangerschap, ontwikkeling van het embryo/de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling (zie rubriek 5.3). 7

8 Truvada dient echter niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij er geen ander alternatief beschikbaar is. Het gebruik van Truvada moet gepaard gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie. Borstvoeding: Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir wordt uitgescheiden in moedermelk. Het is raadzaam dat met HIV geïnfecteerde vrouwen hun baby in geen geval borstvoeding geven, om het overdragen van HIV op de baby te voorkomen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Er is geen onderzoek verricht met betrekking tot de effecten van Truvada op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen echter ingelicht te worden over het feit, dat er melding is gemaakt van duizeligheid tijdens behandeling met zowel emtricitabine als tenofovirdisoproxilfumaraat. 4.8 Bijwerkingen Aangezien Truvada emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat bevat, is te verwachten dat de bijwerkingen voor de combinatietablet in aard en ernst overeenkomen met de bijwerkingen die met deze antiretrovirale middelen gepaard gaan. Gegevens uit twee klinische studies waarin emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat gelijktijdig werden toegediend, lieten geen nieuwe patronen van bijwerkingen zien in vergelijking met voorgaande ervaringen met elk middel. De bijwerkingen uit klinische studies en post-marketing ervaring die ten minste mogelijk verband houden met de behandeling met de componenten van Truvada, worden hierna genoemd per lichaamssysteem, orgaanklasse en absolute frequentie. De frequentie wordt gedefinieerd als zeer vaak ( 1/10), vaak ( 1/100, < 1/10), soms ( 1/1.000, < 1/100), zelden ( 1/10.000, < 1/1.000) of zeer zelden (< 1/10.000), met inbegrip van meldingen van geïsoleerde gevallen. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Vaak: neutropenie Immuunsysteemaandoeningen: Vaak: allergische reactie Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Zeer vaak: hypofosfatemie Vaak: hypertriglyceridemie, hyperglykemie Zelden: lactaatacidose Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatosis (zie rubriek 4.4). Psychische stoornissen: Vaak: slapeloosheid Zenuwstelselaandoeningen: Zeer vaak: duizeligheid, hoofdpijn Vaak: abnormale dromen Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Zeer zelden: dyspnoe 8

9 Maagdarmstelselaandoeningen: Zeer vaak: diarree, misselijkheid, braken Vaak: flatulentie, dyspepsie, abdominale pijn, verhoogde serumlipasespiegels, verhoogde amylasespiegels waaronder verhoogde pancreas-amylasespiegels Zelden: pancreatitis Lever- en galaandoeningen: Vaak: hyperbilirubinemie, verhoogde leverenzymen waaronder serumglutamaatoxaalacetaattransaminase (serum-got)-spiegels en/of verhoogde serumglutamaatpyruvaattransaminase (serum-gpt)-spiegels en gamma-glutamyltransferase (gamma GT) Zeer zelden: hepatitis Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: uitslag, jeuk, maculopapulaire uitslag, urticaria, vesiculobulaire uitslag, pustuleuze uitslag en huidverkleuring (toegenomen pigmentatie) Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Zeer vaak: verhoogde creatinekinase Nier- en urinewegaandoeningen: Zelden: nierfalen (acuut en chronisch), acute tubulaire necrose, proximale tubulopathie waaronder syndroom van Fanconi, proteïnurie, verhoogde creatinine Zeer zelden: polyurie Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: pijn Zeer zelden: asthenie Het bijwerkingsprofiel bij patiënten met gelijktijdige HBV-infectie is gelijk aan het profiel dat waargenomen wordt bij patiënten met HIV-infectie zonder gelijktijdige HBV-infectie. Zoals echter te verwachten was bij deze patiëntengroep, kwamen verhogingen in GOT- en GPT-spiegels vaker voor dan bij de algemene met HIV geïnfecteerde groep. Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met metabole afwijkingen zoals hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie (zie rubriek 4.4). Antiretrovirale combinatietherapie is in verband gebracht met herverdeling van lichaamsvet (lipodystrofie) bij HIV-patiënten waaronder het verlies van subcutaan vet in ledematen en gezicht, toegenomen vet in buikbereik en ingewanden, borsthypertrofie en dorsocervicale vetophoping (bizonnek) (zie rubriek 4.4). In een 144 weken durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten die nog niet eerder met antiretrovirale middelen waren behandeld, waarbij tenofovirdisoproxilfumaraat vergeleken werd met stavudine in combinatie met lamivudine en efavirenz, hadden patiënten die tenofovirdisoproxil kregen een significant lagere incidentie van lipodystrofie vergeleken met patiënten die stavudine kregen. De groep die tenofovirdisoproxilfumaraat kreeg, had tevens significant kleinere gemiddelde verhogingen in nuchtere triglyceriden en nuchter totaal cholesterol dan de groep waarmee vergeleken werd. Bij met HIV geïnfecteerde patiënten die op het moment dat de antiretrovirale combinatietherapie (CART) wordt gestart een ernstige immuundeficiëntie hebben, kan zich een ontstekingsreactie op asymptomatische of nog aanwezige opportunistische infecties voordoen (zie rubriek 4.4). 4.9 Overdosering Bij een overdosis moet de patiënt op tekenen van toxiciteit (zie rubriek 4.8) gecontroleerd worden, en waar nodig ondersteunende standaardbehandeling toegepast worden. 9

10 Max. 30% van de dosis emtricitabine en ca. 10% van de dosis tenofovir kan verwijderd worden door middel van hemodialyse. Het is niet bekend of emtricitabine of tenofovir verwijderd kan worden door middel van peritoneale dialyse. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie: Antiviraal geneesmiddel voor systemisch gebruik: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF30 Werkingsmechanisme en farmacodynamische effecten: Emtricitabine is een nucleoside-analoog van cytidine. Tenofovirdisoproxilfumaraat wordt in vivo omgezet in tenofovir, een nucleoside-monofosfaat (nucleotide) analoog van adenosine-monofosfaat. Zowel emtricitabine als tenofovir werken specifiek tegen Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV-1 en HIV-2) en hepatitis-b-virus. Emtricitabine en tenofovir worden gefosforyleerd door cellulaire enzymen om zo respectievelijk emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat te vormen. In vitro studies hebben aangetoond dat zowel emtricitabine als tenofovir volledig gefosforyleerd kunnen worden wanneer deze samen in cellen gecombineerd worden. Emtricitabinetrifosfaat en tenofovirdifosfaat remmen de HIV-1 reverse transcriptase competitief, wat DNA-keten-terminatie tot gevolg heeft. Zowel emtricitabinetrifosfaat als tenofovirdifosfaat zijn zwakke remmers van DNA-polymerases bij zoogdieren en noch in vitro noch in vivo was er bewijs van toxiciteit voor mitochondria. Antivirale werking in vitro: In vitro werd synergistische antivirale werking waargenomen bij de combinatie van emtricitabine en tenofovir. Er werden additieve tot synergistische effecten waargenomen in combinatiestudies met proteaseremmers en met nucleoside- en non-nucleosideanaloogremmers van HIV reverse transcriptase. Resistentie: In vitro en bij sommige met HIV-1 geïnfecteerde patiënten is resistentie waargenomen door de ontwikkeling van de M184V/I mutatie bij emtricitabine en de K65R mutatie bij tenofovir. Er zijn geen andere routes van resistentie tegen emtricitabine of tenofovir vastgesteld. Emtricitabineresistente virussen met de M184V/I mutatie waren kruisresistent tegen lamivudine, maar bleven hun gevoeligheid voor didanosine, stavudine, tenofovir, zalcitabine en zidovudine behouden. De K65R mutatie kan ook worden geselecteerd door abacavir, didanosine of zalcitabine en resulteert in verminderde gevoeligheid voor deze middelen plus lamivudine, emtricitabine en tenofovir. Tenofovirdisoproxilfumaraat dient vermeden te worden bij patiënten met HIV-1 dat de K65R mutatie bevat. Patiënten met HIV-1 bij wie drie of meer thymidine-analoog geassocieerde mutaties (Thymidineanalogue Associated Mutations, TAMs) aanwezig zijn die ofwel de M41L of de L210W mutatie in het reverse transcriptase omvatten, vertoonden verminderde gevoeligheid voor de behandeling met tenofovirdisoproxilfumaraat. Klinische ervaring: Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar die specifiek zijn voor de toediening van Truvada. De klinische ervaring met het gecombineerde gebruik van de twee middelen stamt uit studies met de afzonderlijke presentaties van emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat binnen antiretrovirale combinatietherapie. Voorlopige gegevens na 24 weken uit een lopende klinische studie bij nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde patiënten die worden behandeld met de eenmaal daags toegediende combinatie van emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat en efavirenz lieten een soortgelijk antiviraal effect zien als de combinatie van tweemaal daags toegediende zidovudine en lamivudine met eenmaal daags toegediend efavirenz. Het percentage patiënten dat een 10

11 virusbelasting < 400 kopieën/ml bereikte en behield, was 88% in de emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat groep en 80% in de zidovudine/lamivudine groep (p-waarde = 0,019); de corresponderende percentages voor een virusbelasting < 50 kopieën/ml waren 74% in de emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat groep en 66% in de zidovudine/lamivudine groep (p-waarde = 0,075). Gemiddelde veranderingen in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde tot week 24 waren respectievelijk +129 en +111 cellen/mm 3 voor de emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat en zidovudine/lamivudine groepen. Nog niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde volwassenen werden ook behandeld met eenmaal daags toegediende emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat in combinatie met lopinavir/ritonavir die eenmaal of tweemaal daags toegediend werden. In week 48 liet respectievelijk 70% en 64% van patiënten een HIV RNA < 50 kopieën/ml zien bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir. De gemiddelde veranderingen in CD4-telling vanaf de uitgangswaarde waren respectievelijk +185 cellen/mm 3 en +196 cellen/mm 3 bij de eenmaal en tweemaal daagse regimes met lopinavir/ritonavir. Beperkte klinische ervaring bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV duidt erop dat behandeling met emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat in antiretrovirale combinatietherapie voor het onder controle brengen van HIV-infectie ook resulteert in een reductie in HBV DNA (respectievelijk 4 tot 5 log 10 reductie of 3 log 10 reductie) (zie rubriek 4.4). 5.2 Farmacokinetische gegevens Absorptie: De bio-equivalentie van één Truvada filmomhulde tablet met één emtricitabine 200 mg harde capsule en één tenofovirdisoproxilfumaraat 245 mg filmomhulde tablet werd vastgesteld na toediening van één enkele dosis aan nuchtere gezonde proefpersonen. Na orale toediening van Truvada aan gezonde proefpersonen worden emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat snel geabsorbeerd en tenofovirdisoproxilfumaraat wordt omgezet in tenofovir. Maximale emtricitabine- en tenofovirconcentraties in serum werden bij nuchtere patiënten binnen 0,5 tot 3,0 uur bereikt. Toediening van Truvada met voedsel resulteerde in een vertraging van ongeveer drie kwartier bij het bereiken van maximale tenofovirconcentraties en toenamen in tenofovir AUC en C max van ca. 35% resp. 15%, wanneer toegediend met een vetrijke of lichte maaltijd, in vergelijking met toediening in nuchtere toestand. Om de absorptie van tenofovir te optimaliseren, wordt aangeraden om Truvada in te nemen met voedsel. Distributie: Na intraveneuze toediening was het verdelingsvolume van emtricitabine en tenofovir ongeveer respectievelijk 1,4 l/kg en 800 ml/kg. Na orale toediening van emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat worden emtricitabine en tenofovir uitgebreid verdeeld over het gehele lichaam. In vitro binding van emtricitabine aan humane plasmaproteïnen was < 4% en onafhankelijk van de concentratie tussen 0,02 en 200 µg/ml. De in vitro proteïnebinding van tenofovir aan plasmaof serumproteïne was minder dan respectievelijk 0,7 en 7,2%, bij een tenofovirconcentratie van 0,01 tot 25 µg/ml. Biotransformatie: Emtricitabine wordt in beperkte mate gemetaboliseerd. De biotransformatie van emtricitabine omvat oxidatie van de thiolgroep tot de 3 -sulfoxide diastereomeren (ca. 9% van de dosis) en conjugatie met glucuronzuur tot het 2 -O-glucuronide (ca. 4% van de dosis). In vitro studies hebben aangetoond dat tenofovirdisoproxilfumaraat noch tenofovir substraten zijn voor de CYP450- enzymen. Noch emtricitabine noch tenofovir remde in vitro geneesmiddelmetabolisme dat werd gemedieerd door een van de belangrijkste humane CYP450-isoformen die zijn betrokken bij geneesmiddelbiotransformatie. Emtricitabine had ook geen remmende werking op uridine-5 -difosfoglucuronyltransferase, het enzym dat verantwoordelijk is voor glucuronidatie. Eliminatie: Emtricitabine wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, waarbij de dosis volledig wordt teruggevonden in urine (ca. 86%) en faeces (ca. 14%). Dertien procent van de dosis emtricitabine werd teruggevonden in de urine in de vorm van drie metabolieten. De systemische klaring van emtricitabine bedroeg gemiddeld 307 ml/min. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van emtricitabine ca. 10 uur. 11

12 Tenofovir wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair transport, waarbij ca % van de dosis onveranderd uitgescheiden wordt in urine na intraveneuze toediening. De schijnbare klaring van tenofovir bedroeg gemiddeld ca. 307 ml/min. De nierklaring is geschat op ca. 210 ml/min; dit is boven de glomerulusfiltratiesnelheid. Dit wijst erop, dat actieve tubulaire secretie een belangrijk deel vormt van de eliminatie van tenofovir. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd van tenofovir ca. 12 tot 18 uur. Leeftijd, geslacht en etniciteit: De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir is gelijk bij mannelijke en vrouwelijke patiënten. Over het algemeen is de farmacokinetiek van emtricitabine bij zuigelingen, kinderen en adolescenten (in de leeftijd van 4 maanden tot 18 jaar) gelijk aan die waargenomen bij volwassenen. Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met tenofovir bij kinderen en adolescenten (jonger dan 18 jaar). Er zijn geen farmacokinetische studies uitgevoerd met emtricitabine of tenofovir bij bejaarden (ouder dan 65 jaar). Nierfunctiestoornis: De farmacokinetiek van emtricitabine en tenofovir na gelijktijdige toediening van afzonderlijke preparaten of als Truvada is niet onderzocht bij patiënten met nierfunctiestoornis. Farmacokinetische parameters werden vastgesteld na toediening van enkelvoudige doses emtricitabine 200 mg of tenofovirdisoproxil 245 mg aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met nierfunctiestoornis in diverse gradaties. De mate van nierfunctiestoornis werd gedefinieerd volgens de uitgangswaarde van de creatinineklaring (CrCl) (normale nierfunctie indien CrCl > 80 ml/min; milde nierfunctiestoornis met CrCl = ml/min; matige nierfunctiestoornis met CrCl = ml/min en ernstige nierfunctiestoornis met CrCl = ml/min). De gemiddelde (%CV) emtricitabine-geneesmiddelblootstelling nam toe van 12 (25%) µg h/ml bij personen met normale nierfunctie tot respectievelijk 20 (6%) µg h/ml, 25 (23%) µg h/ml en 34 (6%) µg h/ml bij patiënten met milde, matige en ernstige nierfunctiestoornis. De gemiddelde (%CV) tenofovir-geneesmiddelblootstelling nam toe van (12%) ng h/ml bij patiënten met normale nierfunctie tot respectievelijk (30%) ng h/ml, (42%) ng h/ml en (45%) ng h/ml bij patiënten met milde, matige en ernstige nierfunctiestoornis. Er wordt vermoed, dat het verhoogde doseringsinterval voor Truvada bij patiënten met matige nierfunctiestoornis resulteert in hogere plasma-piekconcentraties en lagere C min-spiegels in vergelijking met patiënten met normale nierfunctie. De klinische implicaties hiervan zijn niet bekend. Bij patiënten met terminale nieraandoening (End Stage Renal Disease, ESRD) die hemodialyse nodig hebben, namen tussen twee dialyses de concentraties bij emtricitabine gedurende 72 uur aanzienlijk toe tot 53 (19%) µg h/ml, en bij tenofovir gedurende 48 uur tot (29%) ng h/ml. Het wordt aangeraden, het doseringsinterval voor Truvada aan te passen bij patiënten met een creatinineklaring tussen 30 en 49 ml/min. Truvada is niet geschikt voor patiënten met CrCl < 30 ml/min of voor patiënten die hemodialyse nodig hebben (zie rubriek 4.2). Leverfunctiestoornis: De farmacokinetiek van Truvada is niet onderzocht bij patiënten met leverfunctiestoornis. Het is echter onwaarschijnlijk dat voor Truvada een dosisaanpassing noodzakelijk zou zijn bij patiënten met leverfunctiestoornis. De farmacokinetiek van emtricitabine is niet onderzocht bij niet met HBV geïnfecteerde personen met leverinsufficiëntie in diverse gradaties. Over het algemeen was de farmacokinetiek van emtricitabine bij met HBV geïnfecteerde patiënten gelijk aan die bij gezonde proefpersonen en bij met HIV geïnfecteerde patiënten. Aan niet met HIV geïnfecteerde patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis gedefinieerd volgens de Child-Pugh-Turcotte (CPT)-classificatie werd één enkele dosis van 245 mg tenofovirdisoproxil toegediend. De farmacokinetiek van tenofovir veranderde bij personen met een leverfunctiestoornis niet substantieel, wat erop duidt dat er bij deze personen geen dosisaanpassing 12

13 noodzakelijk is. De gemiddelde (%CV) tenofovir C max - en AUC 0- -waarden waren bij personen met een normale leverfunctie respectievelijk 223 (34,8%) ng/ml en (50,8%) ng h/ml in vergelijking met 289 (46,0%) ng/ml en (43,5%) ng h/ml bij personen met een matige leverfunctiestoornis en 305 (24,8%) ng/ml en (44,0%) ng h/ml bij personen met een ernstige leverfunctiestoornis. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Niet-klinische gegevens over emtricitabine duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Deze gegevens zijn afkomstig van conventionele studies op het gebied van veiligheidsfarmacologie, toxiciteit bij herhaalde dosering, genotoxiciteit en reproductie-/ontwikkelingstoxiciteit. In langetermijn studies naar de orale carcinogeniteit bij muizen en ratten vertoonde emtricitabine geen carcinogeen potentieel. Preklinische studies van tenofovirdisoproxilfumaraat uitgevoerd bij ratten, honden en apen toonden doelorgaaneffecten aan in maagdarmkanaal, nier, bot en een afname van de serumfosfaatconcentratie. Bottoxiciteit werd gediagnosticeerd als osteomalacie (apen) en verminderde botmineraaldensiteit (ratten en honden). De bevindingen in studies op ratten en apen gaven aan dat er een substantieafhankelijke vermindering van intestinale absorptie van fosfaat met mogelijk secundaire vermindering van botmineraaldensiteit was. De mechanismen van deze toxiciteiten zijn nog niet helemaal duidelijk. Conventionele studies naar reproductie-/ontwikkelingstoxiciteit duiden niet op een speciaal risico voor mensen. Tenofovirdisoproxilfumaraat was positief in twee van drie in vitro studies naar genotoxiciteit, maar negatief in de in vivo micronucleus-test. Bij een lange-termijn studie naar de orale carcinogeniteit bij ratten vertoonde tenofovirdisoproxilfumaraat geen carcinogeen potentieel. Bij een lange-termijn studie naar de orale carcinogeniteit bij muizen bleek een lage incidentie van duodenumtumoren, die naar alle waarschijnlijkheid gerelateerd waren aan hoge plaatselijke concentraties in het maagdarmkanaal bij een dosis van 600 mg/kg/dag. Hoewel het mechanisme van de tumorvorming nog niet bekend is, is het onwaarschijnlijk dat deze bevindingen relevant zijn voor mensen. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Tabletkern: Croscarmellose-natrium Lactosemonohydraat Magnesiumstearaat (E572) Microkristallijne cellulose (E460) Pregegelatiniseerd zetmeel (glutenvrij) Filmomhulling: Glyceroltriacetaat (E1518) Hypromellose (E464) Indigokarmijn-aluminiumpigment (E132) Lactosemonohydraat Titaniumdioxide (E171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 13

14 6.3 Houdbaarheid 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaar in de oorspronkelijke container. Houd de container zorgvuldig gesloten. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking HDPE flesje met een kindveilige sluiting, met 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel. 6.6 Instructies voor gebruik en verwerking Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Verenigd Koninkrijk 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 9. DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 14

15 BIJLAGE II A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 15

16 A. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING VERANTWOORDELIJK VOOR VRIJGIFTE Naam en adres van de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublin, Ierland B. VOORWAARDEN VERBONDEN AAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN VOORWAARDEN OF BEPERKINGEN OPGELEGD AAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN TEN AANZIEN VAN DE LEVERING EN HET GEBRUIK Aan beperkt medisch recept onderworpen geneesmiddel (Zie bijlage I: samenvatting van de productkenmerken, rubriek 4.2). ANDERE VOORWAARDEN De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet de Europese Commissie op de hoogte brengen van zijn marketingplannen voor het bij dit besluit goedgekeurde geneesmiddel. 16

17 BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER 17

18 A. ETIKETTERING 18

19 GEGEVENS DIE OP DE BUITENVERPAKKING OF, INDIEN DEZE ONTBREEKT, OP DE PRIMAIRE VERPAKKING MOETEN WORDEN VERMELD: TEKST VOOR ETIKET OP FLESJE EN DOOS 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Truvada filmomhulde tabletten Emtricitabine en tenofovirdisoproxil 2. GEHALTE AAN WERKZAME STOF(FEN) Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir). 3. LIJST VAN HULPSTOFFEN Bevat lactosemonohydraat, zie bijsluiter voor meer informatie. 4. FARMACEUTISCHE VORM EN INHOUD 30 filmomhulde tabletten. 5. WIJZE VAN GEBRUIK EN TOEDIENINGSWEG(EN) Voor oraal gebruik. Lees vóór gebruik de bijsluiter. 6. EEN SPECIALE WAARSCHUWING DAT HET GENEESMIDDEL BUITEN HET BEREIK EN ZICHT VAN KINDEREN DIENT TE WORDEN GEHOUDEN Houd het geneesmiddel buiten het bereik en het zicht van kinderen. 7. ANDERE SPECIALE WAARSCHUWING(EN), INDIEN NODIG 8. UITERSTE GEBRUIKSDATUM EXP 9. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR DE BEWARING Bewaar in de oorspronkelijke container. Houd de container zorgvuldig gesloten. 19

20 10. BIJZONDERE VOORZORGSMAATREGELEN VOOR HET VERWIJDEREN VAN NIET-GEBRUIKTE GENEESMIDDELEN OF DAARVAN AFGELEIDE AFVALSTOFFEN (INDIEN VAN TOEPASSING) 11. NAAM EN ADRES VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Verenigd Koninkrijk 12. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/0/00/000/ PARTIJNUMMER VAN DE FABRIKANT Lot 14. ALGEMENE INDELING VOOR DE AFLEVERING Geneesmiddel op medisch voorschrift. 15. INSTRUCTIES VOOR GEBRUIK 20

21 B. BIJSLUITER 21

22 BIJSLUITER Lees de hele bijsluiter aandachtig door alvorens dit geneesmiddel in te nemen. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem nog een keer nodig. - Raadpleeg uw arts of apotheker, als u aanvullende vragen heeft. - Dit geneesmiddel is alleen aan u voorgeschreven. Geef het dus niet door aan iemand anders. Het kan schadelijk voor hen zijn, zelfs als ze dezelfde verschijnselen hebben als u. In deze bijsluiter: 1. Wat is Truvada en waarvoor wordt het gebruikt 2. Wat u moet weten voordat u Truvada inneemt 3. Hoe wordt Truvada ingenomen 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u Truvada 6. Aanvullende informatie Truvada filmomhulde tabletten Emtricitabine en tenofovirdisoproxil Truvada filmomhulde tabletten bevatten twee werkzame stoffen, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Elke filmomhulde tablet Truvada bevat 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir). Andere bestanddelen zijn: Croscarmellose-natrium, glyceroltriacetaat (E1518), hypromellose (E464), indigokarmijnaluminiumpigment (E132), lactosemonohydraat, magnesiumstearaat (E572), microkristallijne cellulose (E460), pregegelatiniseerd zetmeel (glutenvrij), titaniumdioxide (E171). Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Verenigd Koninkrijk Fabrikant: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Ierland 1. WAT IS TRUVADA EN WAARVOOR WORDT HET GEBRUIKT Truvada is een behandeling voor infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV) bij volwassenen die ouder zijn dan 18 jaar. Truvada filmomhulde tabletten zijn blauwe, capsulevormige tabletten, met aan de ene kant gegraveerd de naam GILEAD en aan de andere kant het nummer 701. Truvada wordt geleverd in flesjes met 30 tabletten. Truvada bevat twee werkzame stoffen, emtricitabine en tenofovirdisoproxil. Beide werkzame stoffen zijn antiretrovirale geneesmiddelen die gebruikt worden voor de behandeling van HIV-infectie. Emtricitabine is een nucleoside reverse transcriptase-remmer en tenofovir is een nucleotide reverse transcriptase-remmer. Beiden zijn echter over het algemeen bekend als NRTIs en zij werken door het belemmeren van de normale werking van een enzym (reverse transcriptase) dat voor het virus noodzakelijk is om zich te vermenigvuldigen. Truvada moet altijd gebruikt worden in 22

23 combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infectie. Truvada kan toegediend worden in plaats van emtricitabine en tenofovirdisoproxil die afzonderlijk worden gebruikt in dezelfde doses. Dit geneesmiddel biedt geen genezing van HIV-infectie. Het is mogelijk dat u in de tijd dat u Truvada gebruikt toch infecties of andere ziektes die verband houden met HIV-infectie krijgt. U kunt ook het virus overbrengen op anderen, daarom is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te treffen om het infecteren van andere mensen te voorkomen. 2. WAT U MOET WETEN VOORDAT U TRUVADA INNEEMT Neem Truvada niet in Als u allergisch (overgevoelig) bent voor emtricitabine, tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de andere bestanddelen van Truvada tabletten die vermeld staan aan het begin van de bijsluiter. Als dit voor u geldt, licht dan uw arts onmiddellijk in. Pas goed op met Truvada Licht uw arts in als u een lactose-intolerantie heeft of een intolerantie voor andere suikers. Truvada bevat lactosemonohydraat. Indien het bekend is dat u een lactose-intolerantie heeft, of indien uw arts u heeft meegedeeld dat u een intolerantie voor andere suikers heeft, overleg dan met uw arts voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken. Licht uw arts in als u een nierziekte heeft gehad of als onderzoeken problemen met uw nieren aan het licht hebben gebracht. Truvada kan uw nieren aantasten. Voordat met de behandeling begonnen wordt, kan uw arts bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren en kan u aanraden om de tabletten minder vaak te nemen. Uw arts kan ook tijdens de behandeling bloedonderzoeken laten doen om de werking van uw nieren te controleren. Truvada wordt gewoonlijk niet gebruikt met andere geneesmiddelen die uw nieren kunnen beschadigen (zie Inname van Truvada samen met andere geneesmiddelen). Indien dit onvermijdbaar is, zal uw arts uw nierfunctie eenmaal per week controleren. Overleg met uw arts als u ouder bent dan 65 jaar. Truvada is niet onderzocht bij patiënten die ouder zijn dan 65 jaar. Indien u ouder bent dan 65 jaar en Truvada voorgeschreven krijgt, zal uw arts u nauwgezet controleren. Dien Truvada niet toe aan kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Overleg met uw arts als u een leverziekte, inclusief hepatitis (leverontsteking), heeft of vroeger gehad heeft. Patiënten met een leverziekte, inclusief chronische hepatitis B of C, die behandeld worden met antiretrovirale middelen, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale levercomplicaties. Als u een hepatitis-b-infectie heeft, zal uw arts zorgvuldig overwegen wat de beste behandeling voor u is. Beide werkzame stoffen in Truvada vertonen enige activiteit tegen hepatitis-b-virus, alhoewel zij niet zijn goedgekeurd voor de behandeling van infectie met hepatitis B. Indien u een leverziekte of chronische hepatitis-b-infectie heeft of vroeger gehad heeft, kan uw arts bloedonderzoeken laten verrichten om de leverfunctie zorgvuldig te controleren. Als u eenmaal begint met het innemen van Truvada, let dan op mogelijke tekenen van melkzuuracidose. Geneesmiddelen die nucleoside-analogen bevatten, waaronder Truvada, kunnen melkzuuracidose (overmaat van melkzuur in het bloed) veroorzaken, samen met een 23