Bijsluiter: informatie voor de gebruiker. Esmya 5 mg tabletten Ulipristalacetaat

Transcriptie

1 Bijsluiter: informatie voor de gebruiker Esmya 5 mg tabletten Ulipristalacetaat Lees goed de hele bijsluiter voordat u dit geneesmiddel gaat gebruiken want er staat belangrijke informatie in voor u. - Bewaar deze bijsluiter. Misschien heeft u hem later weer nodig. - Heeft u nog vragen? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. - Geef dit geneesmiddel niet door aan anderen, want het is alleen aan u voorgeschreven. Het kan schadelijk zijn voor anderen, ook al hebben zij dezelfde klachten als u. - Krijgt u last van een van de bijwerkingen die in rubriek 4 staan? Of krijgt u een bijwerking die niet in deze bijsluiter staat? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. Zie rubriek 4. Inhoud van deze bijsluiter 1. Wat is Esmya en waarvoor wordt dit middel gebruikt? 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? 3. Hoe gebruikt u dit middel? 4. Mogelijke bijwerkingen 5. Hoe bewaart u dit middel? 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie 1. Wat is Esmya en waarvoor wordt dit middel gebruikt? Esmya bevat het werkzame bestanddeel ulipristalacetaat. Dit middel wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige verschijnselen bij vleesbomen (myomen) (in de baarmoeder (uterus). Een vleesboom is een goedaardig gezwel in de baarmoeder. Esmya wordt gebruikt bij volwassen vrouwen (ouder dan 18 jaar) voordat zij de menopauze bereiken. Bij sommige vrouwen kunnen vleesbomen in de baarmoeder zorgen voor hevige bloedingen tijdens de ongesteldheid, bekkenpijn (ongemak onder in de buik) en druk op andere organen. Dit middel verandert de activiteit van progesteron, een hormoon dat van nature in het lichaam voorkomt. Dit middel wordt gebruikt vóór een operatie van de vleesbomen of voor langdurige behandeling van de vleesbomen om de grootte ervan te verkleinen, de bloedingen te stoppen of te verminderen en het aantal rode bloedcellen te laten toenemen. 2. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn? De meeste vrouwen worden tijdens de behandeling en een aantal weken daarna niet ongesteld. Wanneer mag u dit middel niet gebruiken - U bent allergisch voor één van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. - U heeft een onderliggende leveraandoening. - U bent zwanger of geeft borstvoeding. - U heeft vaginale bloedingen die niet worden veroorzaakt door vleesbomen in de baarmoeder. - U heeft baarmoederkanker, baarmoederhalskanker, eierstokkanker of borstkanker. Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? - Voordat u dit middel gaat gebruiken, worden er bloedtesten gedaan om te onderzoeken hoe goed uw lever werkt. Na deze testen besluit uw arts of dit middel geschikt is voor u. Deze testen worden tijdens de eerste 2 behandelperioden maandelijks herhaald. Bij daaropvolgende 29

2 behandelperioden wordt uw lever een keer gecontroleerd vóór elke nieuwe behandelperiode en als u een of meerdere van de onderstaande verschijnselen krijgt. Daarnaast moet er 2-4 weken na het einde van uw behandeling een extra controle van uw lever worden uitgevoerd. Als u tijdens de behandeling verschijnselen krijgt die te maken hebben met de lever, zoals misselijkheid of overgeven, vermoeidheid, ernstige moeheid, geelzucht (een gele kleur van de ogen of huid), donkere urine, jeuk of pijn boven in de buik, moet u stoppen met de behandeling en onmiddellijk contact opnemen met een arts. Die zal de werking van uw lever controleren en besluiten of u kunt doorgaan met de behandeling. - Als u nu hormonale anticonceptie (zoals de pil) gebruikt (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen ), moet u tijdens het gebruik van dit middel een andere, betrouwbare anticonceptiemethode (bijvoorbeeld condooms) gebruiken. - Als u een lever- of nierziekte heeft, moet u dit aan uw arts of apotheker vertellen voordat u dit middel gaat gebruiken. - Als u ernstige astma heeft, is dit middel mogelijk niet geschikt voor u. Bespreek dit met uw arts. Meestal zorgt het gebruik van dit middel ervoor dat u binnen de eerste 10 dagen al significant minder bloed verliest tijdens uw ongesteldheid. Soms blijft de ongesteldheid zelfs helemaal weg. Blijft u toch heel erg bloeden? Neem dan contact op met uw arts. Als u gestopt bent met dit middel wordt u meestal binnen 4 weken weer ongesteld. Door het gebruik van dit middel, kan uw baarmoederslijmvlies dikker worden of veranderen. Deze veranderingen gaan vanzelf weer over als u dit middel niet meer gebruikt en u weer ongesteld bent. Kinderen en jongeren tot 18 jaar Dit middel mag niet worden gebruikt als u jonger bent dan 18 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van dit middel is namelijk niet vastgesteld voor deze leeftijdsgroep. Gebruikt u nog andere geneesmiddelen? Gebruikt u naast dit middel nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan of bestaat de mogelijkheid dat u in de nabije toekomst andere geneesmiddelen gaat gebruiken? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Vertel het uw arts of apotheker als u een of meerdere van de onderstaande geneesmiddelen gebruikt, omdat deze geneesmiddelen en Esmya elkaars werking kunnen veranderen: - bepaalde geneesmiddelen voor de behandeling van het hart (bijvoorbeeld digoxine). - bepaalde geneesmiddelen die beroertes en bloedstolsels voorkomen (bijvoorbeeld dabigatran etexilaat). - bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om epilepsie te behandelen (bijvoorbeeld fenytoïne, fosfenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, oxcarbazepine, primidon). - bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om hiv-infecties te behandelen (bijvoorbeeld ritonavir, efavirenz, nevirapine). - geneesmiddelen die worden gebruikt om bepaalde bacteriële infecties te behandelen (bijvoorbeeld rifampicine, telitromycine, claritromycine, erytromycine, rifabutine). - bepaalde geneesmiddelen om schimmelinfecties te behandelen (bijvoorbeeld ketoconazol (behalve shampoo), itraconazol). - kruidenpreparaten met sint-janskruid (Hypericum perforatum) die worden gebruikt tegen depressies en angst. - bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om depressies te behandelen (bijvoorbeeld nefazodon). - bepaalde geneesmiddelen die worden gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen (bijvoorbeeld verapamil). Waarschijnlijk maakt dit middel bepaalde hormonale anticonceptiemiddelen minder betrouwbaar. Bovendien zorgen hormonale anticonceptiemiddelen en progestagenen (bijvoorbeeld norethisteron of levonorgestrel) ervoor dat dit middel misschien minder goed werkt. Tijdens behandeling met Esmya, 30

3 kunt u beter geen hormonale anticonceptie gebruiken. Gebruik een andere, betrouwbare barrièremethode (zoals condooms) tijdens de behandeling met Esmya. Waarop moet u letten met eten en drinken? Drink geen grapefruitsap tijdens de behandeling met Esmya. Zwangerschap en borstvoeding Bent u zwanger, denkt u zwanger te zijn, wilt u zwanger worden of geeft u borstvoeding? Neem dan contact op met uw arts of apotheker voordat u dit geneesmiddel gebruikt. Gebruik dit middel niet als u zwanger bent. Het gebruik van dit middel tijdens de zwangerschap heeft mogelijk invloed op de zwangerschap (het is niet bekend of de baby schade ondervindt door dit middel of dat dit middel miskramen kan veroorzaken). Stop onmiddellijk met het gebruik van dit middel als u zwanger bent geraakt en neem contact op met uw arts of apotheker. Waarschijnlijk maakt dit middel bepaalde hormonale anticonceptiemiddelen minder betrouwbaar (zie Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?). Dit middel komt in de moedermelk. Geef daarom geen borstvoeding terwijl u dit middel gebruikt. Rijvaardigheid en het gebruik van machines Dit middel kan lichte duizeligheid veroorzaken (zie rubriek 4 Mogelijke bijwerkingen). Rijd niet en gebruik geen machines als u hier last van heeft. 3. Hoe gebruikt u dit middel? Gebruik dit geneesmiddel altijd precies zoals uw arts of apotheker u dat heeft verteld. Twijfelt u over het juiste gebruik? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. De aanbevolen dosering is één tablet van 5 mg per dag, tijdens een behandelperiode van maximaal 3 maanden. Als aan u meerdere behandelperioden van 3 maanden met dit middel zijn voorgeschreven, moet u met elke behandelperiode op zijn vroegst beginnen tijdens de tweede menstruatiecyclus nadat de vorige behandelperiode is afgerond. Begin altijd met het gebruik van dit middel binnen de eerste week van uw ongesteldheid. Slik de tablet door met water. U mag dit middel met voedsel of tussen de maaltijden innemen. Heeft u te veel van dit middel ingenomen? Er is weinig bekend over de gevolgen van het innemen van meerdere doses van dit middel. Er zijn geen meldingen ontvangen van ernstige schadelijke bijwerkingen nadat in één keer meerdere doses van dit middel waren ingenomen. Toch moet u uw arts of apotheker om advies vragen als u te veel van dit middel heeft ingenomen. Bent u vergeten dit middel in te nemen? Als u minder dan 12 uur geleden een dosis bent vergeten, neem deze dan zo snel mogelijk alsnog in. Als het echter langer dan 12 uur geleden is, sla dan de vergeten tablet over en neem slechts één tablet in. Neem geen dubbele dosis om een vergeten tablet in te halen. Als u stopt met het innemen van dit middel Dit middel moet tijdens behandelperioden van maximaal 3 maanden dagelijks worden gebruikt. Stop tijdens een behandelperiode niet met het innemen van de tabletten zonder contact op te nemen met uw arts. Zelfs als u zich beter voelt, kunnen de verschijnselen later weer terugkeren. Heeft u nog andere vragen over het gebruik van dit geneesmiddel? Neem dan contact op met uw arts of apotheker. 31

4 4. Mogelijke bijwerkingen Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken. Stop het gebruik van dit middel en neem onmiddellijk contact op met een arts als u een of meerdere van de volgende verschijnselen ondervindt: - opzwellen van het gezicht, de tong of keel; moeite met slikken; netelroos en moeite met ademhalen. Dit zijn mogelijke verschijnselen van angio-oedeem (frequentie niet bekend). - misselijkheid of overgeven, ernstige vermoeidheid, geelzucht (een gele kleur van de ogen of huid), donkere urine, jeuk of pijn boven in de buik. Deze verschijnselen kunnen duiden op leverschade (frequentie niet bekend). Zie ook rubriek 2 Wanneer moet u extra voorzichtig zijn met dit middel? Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1 op de 10 mensen): - verminderde ongesteldheid of ontbreken van ongesteldheid (amenorroe) - verdikking van het baarmoederslijmvlies (het endometrium). Vaak voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op de 10 mensen): - hoofdpijn - draaiduizeligheid (vertigo) - maagpijn, misselijkheid - acne - pijn in spieren en botten - met vloeistof gevulde blaasjes in de eierstokken (ovariumcysten), gevoelige/pijnlijke borsten, pijn in de onderbuik of het bekken, - opvliegers - vermoeidheid - gewichtstoename. Soms voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op de 100 mensen): - allergie voor het geneesmiddel - angst - stemmingswisselingen - duizeligheid - droge mond, verstopping (constipatie) - haaruitval, droge huid, meer zweten - rugpijn - urineverlies - bloedingen uit de baarmoeder, vaginale afscheiding, abnormale vaginale bloedingen, onaangenaam gevoel in de borsten - zwelling door vochtophoping (oedeem) - extreme vermoeidheid (asthenie) - toename in bloedcholesterol aangetoond met bloedonderzoeken, toename in bloedvetten (triglyceriden) aangetoond met bloedonderzoeken. Zelden voorkomende bijwerkingen (bij maximaal 1 op de mensen): - neusbloedingen - spijsverteringsklachten (indigestie), opgeblazen gevoel - breken van met vloeistof gevulde blaasjes in de eierstokken (ruptuur van ovariumcysten) - gezwollen borsten. Het melden van bijwerkingen Krijgt u last van bijwerkingen, neem dan contact op met uw arts of apotheker. Dit geldt ook voor mogelijke bijwerkingen die niet in deze bijsluiter staan. U kunt bijwerkingen ook rechtstreeks melden 32

5 via het nationale meldsysteem zoals vermeld in aanhangsel V. Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel. 5. Hoe bewaart u dit middel? Buiten het zicht en bereik van kinderen houden. Gebruik dit geneesmiddel niet meer na de uiterste houdbaarheidsdatum. Die is te vinden op de doos en op de doordrukstrip na EXP. Daar staat een maand en een jaar. De laatste dag van die maand is de uiterste houdbaarheidsdatum. De doordrukstrip in het doosje bewaren ter bescherming tegen licht. Spoel geneesmiddelen niet door de gootsteen of de WC en gooi ze niet in de vuilnisbak. Vraag uw apotheker wat u met geneesmiddelen moet doen die u niet meer gebruikt. Ze worden dan op een verantwoorde manier vernietigd en komen niet in het milieu terecht. 6. Inhoud van de verpakking en overige informatie Welke stoffen zitten er in dit middel? - De werkzame stof in dit middel is ulipristalacetaat. Eén tablet bevat 5 mg ulipristalacetaat. - De andere stoffen in dit middel zijn microkristallijne cellulose, mannitol, croscarmellosenatrium, talk en magnesiumstearaat. Hoe ziet Esmya eruit en hoeveel zit er in een verpakking? Witte tot gebroken witte ronde tablet van 7 mm, aan beide kanten bolrond met aan één kant ES5 gegraveerd. Esmya is verkrijgbaar in Al/PVC/PE/PVDC doordrukstrips in een doosje met 28, 30 en 84 tabletten of van Al/PVC/PVDC doordrukstrips in een doosje met 28 en 84 tabletten. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Gedeon Richter Plc. Gyömrői út Boedapest Hongarije Fabrikant Cenexi 17 rue de Pontoise F Osny Frankrijk Gedeon Richter Plc. Gyömrői út Boedapest Hongarije Deze bijsluiter is voor het laatst goedgekeurd in Andere informatiebronnen Meer informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau ( 33

6 Bijlage IV Wetenschappelijke conclusies 34

7 Wetenschappelijke conclusies Tussen de verlening van de vergunning voor het in de handel brengen van Esmya (ulipristalacetaat) en november 2017 werden drie gevallen gemeld van ernstige leverschade die leidde tot een levertransplantatie. Daarnaast werden voor Esmya ook andere gevallen van leverschade gemeld na het in de handel brengen. Gezien de geschatte blootstelling aan Esmya van ongeveer tot patiëntjaren blijkt het aantal gevallen van ernstige leverschade die tot levertransplantatie leidde hoger te zijn dan verwacht, hoewel de achtergrondincidentie van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade onzeker is. Er was op dat moment geen informatie over hepatische voorvallen in de productinformatie van Esmya opgenomen. De onzekerheid over de achtergrondincidentie en de informatie over de gemelde gevallen in aanmerking nemend, wordt gesteld dat de ernst van de gemelde gevallen zorgwekkend is. Aangezien een mogelijk causaal verband tussen Esmya en acuut leverfalen niet kon worden uitgesloten, gaven deze gevallen aanleiding tot een diepgaand onderzoek naar dit risico en de invloed ervan op de baten-risicoverhouding van Esmya. Voortvloeiend uit gegevens over geneesmiddelenbewaking zette de Europese Commissie op 30 november 2017 daarom een procedure krachtens artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 in gang en vroeg zij het PRAC de invloed van de bovenstaande bedenkingen op de baten-risicoverhouding van Esmya te beoordelen en een aanbeveling te doen over de vraag of de relevante vergunningen voor het in de handel brengen van dit middel moeten worden gehandhaafd, gewijzigd, geschorst of ingetrokken. Algehele samenvatting van de wetenschappelijke beoordeling door het PRAC Esmya (ulipristalacetaat, 5 mg) is een centraal goedgekeurd geneesmiddel geïndiceerd voor preoperatieve behandeling en intermitterende behandeling van matige tot ernstige symptomen van uteriene fibromen (vleesbomen) bij volwassen vruchtbare vrouwen. Het PRAC nam alle gegevens die door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen werden ingediend en gegevens die door de nationale bevoegde instanties werden overgelegd, waaronder follow-upinformatie over gevallen van levertransplantatie, in aanmerking. Ook werden de standpunten van deskundigen die gedurende de procedure op ad-hocbasis werden geraadpleegd in aanmerking genomen. Uteriene fibromen zijn de meest voorkomende tumoren in de bekkenstreek bij vrouwen. Hoewel uteriene fibromen goedaardig zijn, gaan de matige tot ernstige vormen vaak gepaard met significante ziekte, zoals zware bloedingen, anemie, pijn, ongemak en een verminderde kwaliteit van leven. Zoals beoordeeld in de oorspronkelijke vergunning voor het in de handel brengen van Esmya was de klinische werkzaamheid van ulipristalacetaat bij de preoperatieve behandeling van matige tot ernstige symptomen van uteriene fibromen bij volwassen vruchtbare vrouwen gebaseerd op kortdurende onderzoeken waarin werd aangetoond dat de werkzame stof fibroomgerelateerde bloeding, anemie en de fibroomgrootte vermindert wanneer deze gedurende maximaal drie maanden in een dagelijkse dosis van 5 mg wordt toegediend. De vergunning voor het in de handel brengen van Esmya werd uitgebreid met de therapeutische indicatie voor intermitterende behandeling van matige tot ernstige symptomen van uteriene fibromen bij volwassen vruchtbare vrouwen. Deze laatste indicatie werd goedgekeurd op grond van resultaten van een ander onderzoek dat gegevens opleverde voor maximaal vier intermitterende behandelingskuren van ieder drie maanden met ulipristalacetaat in combinatie met gegevens voor herhaalde behandelingskuren van de eerdere onderzoeken. Het is gebleken dat Esmya door een sterke vermindering van bloedingen, en daardoor vermindering van anemie en gerelateerde symptomen, de levenskwaliteit snel doet verbeteren bij patiënten die geen chirurgische behandeling 35

8 ondergingen. Van belang is dat met de menopauze de behoefte aan behandeling op natuurlijke wijze verdwijnt. Er werd opgemerkt dat uit niet-klinische of klinische onderzoeken met Esmya geen signaal van levertoxiciteit naar voren was gekomen. Vanwege de exclusiecriteria, die patiënten met verhoogde transaminasen of andere verschijnselen van leverziekte omvatten, evenals de beperkte omvang van de veiligheidsdatabase in deze onderzoeken, moet de afwezigheid van bevindingen in klinische onderzoeken echter met de nodige omzichtigheid worden geïnterpreteerd. Bovendien werd geoordeeld dat vanwege hormonale verschillen tussen knaagdieren en mensen de toxicologische leverveiligheidsbevindingen bij knaagdieren minder relevant waren voor mensen. Bij alle gevallen die na het in de handel brengen werden gemeld ontbreekt informatie, wat de causaliteitsbeoordeling bemoeilijkt, en daarom is niet gedegen vastgesteld dat er een causaal verband bestaat tussen Esmya en ernstige leverschade. De informatie uit deze gevallen is echter voldoende om te kunnen concluderen dat er ten minste een redelijke mogelijkheid is dat Esmya incidenteel kan bijdragen aan leverschade. Op basis van de veiligheidsbevindingen en het mogelijke werkingsmechanisme waren de deskundigen van de ad-hocgroep van deskundigen van mening dat een causaal verband tussen Esmya en ernstige leverschade aannemelijk is. In het bijzonder waren hepatologen het erover eens dat in ten minste 2 gemelde gevallen een verband met het gebruik van Esmya kon worden waargenomen. Hoewel de algemene kenmerken van Esmya niet ondersteunen dat het een typisch DILI veroorzakend middel betreft, concludeerde het PRAC op basis van de onderhavige beoordeling en rekening houdend met de standpunten van de deskundigen dat Esmya (ulipristalacetaat) een risico op ernstige leverschade met zich mee kan brengen. De beschikbare gegevens vormen aanleiding tot ernstige bezorgdheid en vereisen het nemen van risicobeperkende maatregelen. Uteriene fibromen zijn de meest voorkomende indicatie voor hysterectomie 1. Hysterectomie is een veel voorkomende curatieve chirurgische ingreep binnen de gynaecologie die gepaard gaat met een lage sterfte (vermelde sterftecijfers variëren van 0,02% tot 0,17%) en een laag risico op intra- of postoperatieve complicaties (vermelde cijfers van 5% tot 8%). Andere chirurgische behandelingen zoals myomectomie en uterusembolisatie zijn ook valide alternatieven voor hysterectomie, maar ze zijn niet geschikt voor alle gevallen en hebben ook een hoger percentage complicaties dan hysterectomie. Er wordt echter erkend dat een chirurgische behandeling niet geschikt is voor alle vrouwen vanwege hun medische voorgeschiedenis, comorbiditeiten of bereidheid tot fertiliteitspreservatie. Gezien de bestaande bezorgdheid over recent gemelde gevallen van ernstige leverschade en in aanmerking nemend dat de omvang van het voordeel uiteenloopt voor verschillende klinische situaties was het PRAC van oordeel dat het gebruik van Esmya beperkt moet worden. Rekening houdend met het klinische nut van Esmya in de indicatie voor intermitterende behandeling bij het ontbreken van een ander goedgekeurd farmacologisch alternatief voor de lange termijn, moet deze indicatie worden beperkt tot volwassen vruchtbare vrouwen voor wie chirurgie niet geschikt is. Het voordeel van de preoperatieve behandeling kan als gering worden gezien omdat aan deze behandeling een operatie is gekoppeld; vermindering van de omvang van de vleesbomen en vermindering van bloedverlies en anemie worden echter als klinisch relevant beschouwd. Het PRAC was van oordeel dat in de formulering van de indicatie moet worden verduidelijkt dat overeenkomstig de huidige dosering Esmya moet worden gebruikt voor één preoperatieve behandelingskuur. 1 Stewards EA; Uterine Fibroids. Lancet, 27 januari 2001; 357(9252):

9 Rekening houdend met de standpunten van de deskundigen over het onderwerp en na grondige beoordeling van de beschikbare gegevens was het PRAC van oordeel dat de volgende risicobeperkende maatregelen moeten worden aanbevolen. Teneinde patiënten uit te sluiten die door de behandeling met Esmya mogelijk gevoeliger worden voor leverschade, moet het middel worden gecontra-indiceerd bij patiënten met een onderliggende leveraandoening. Daarnaast is het PRAC van oordeel dat waarschuwingen over criteria voor controle en stopzetting ten uitvoer moeten worden gelegd om een leverschade met willekeurige oorzaak te kunnen constateren voordat de patiënt symptomen krijgt, wat het risico op ernstige leverschade kan verminderen. Daarom moeten leverfunctietesten worden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling met Esmya, maandelijks gedurende de eerste twee behandelingskuren en twee tot vier weken na stopzetting van de behandeling. Overeenkomstig de exclusiecriteria van de klinische onderzoeken met Esmya mag bij patiënten met ALT of AST> 2 x ULN (geïsoleerd of in combinatie met bilirubine >2 x ULN) geen behandeling worden gestart. Daarnaast moeten patiënten die tijdens de behandeling een transaminasespiegel (ALT of AST) > 3 x ULN ontwikkelen de behandeling stoppen en zorgvuldig worden gecontroleerd. Doorgaans treden DILI-voorvallen op in de eerste zes maanden nadat een nieuw geneesmiddel is gestart 2. Op grond van de gevallen van mogelijke leverschade met Esmya die na het in de handel brengen werden gemeld en ervan uitgaande dat al deze gevallen zijn toe te schrijven aan Esmya, ongeacht de causaliteit, ligt de piektijd voor het ontstaan van leverschade op ongeveer 140 dagen en treedt het merendeel van de gemelde mogelijke geneesmiddelgeïnduceerde leverschade op tussen 1 en 8 maanden (2 behandelingscycli met inbegrip van 2 maanden pauze). Dit is de motivering om levercontrole binnen de eerste 2 behandelingskuren verplicht te stellen, terwijl tijdens latere kuren controle wordt aanbevolen zoals klinisch geïndiceerd. Van belang is dat de ontwikkeling van geneesmiddelgeïnduceerde leverschade over het algemeen geleidelijk gaat en plaatsvindt gedurende 1-4 weken. Vaker dan maandelijks controleren wordt niet praktisch haalbaar geacht. Het PRAC acht het passend de leverfunctie ook 2 tot 4 weken nadat de behandeling is gestopt te controleren, aangezien voor een aantal van de gemelde gevallen enkele weken na stopzetting van de behandeling leverschade werd gemeld. Om te waarborgen dat beslissingen over het starten en voortzetten van de behandeling worden genomen door artsen die bekend zijn met de diagnose van uteriene fibromen, beveelt het PRAC ook aan dat het starten van en toezicht op behandeling met Esmya beperkt moet worden tot artsen met ervaring in de diagnose en behandeling van uteriene fibromen. Het bestaande voorlichtingsmateriaal (handleiding voor artsen) moet ook met deze aanbevelingen worden bijgewerkt en het uitbrengen van een informatieve brief ( direct healthcare professional communication, DHCP) wordt ook passend geacht om professionele zorgverleners op de hoogte te stellen van de aanbevelingen van de onderhavige beoordeling. Om ervoor te zorgen dat patiënten voldoende worden geïnformeerd over de mogelijke risico's op leverschade en de ten uitvoer gelegde risicobeperkende maatregelen, moet een patiëntenkaart worden uitgegeven. Patiënten moeten op de hoogte worden gesteld van mogelijke bijwerkingen op de lever die het gebruik van Esmya tot gevolg zouden kunnen hebben, en van de noodzaak om hun artsen te waarschuwen bij eventuele leverproblemen. Patiënten moeten artsen op de hoogte brengen van eventuele leverproblemen en ook ervan op de hoogte zijn dat vóór de behandeling, tijdens de behandeling en na stopzetting ervan leverfunctietesten moeten worden uitgevoerd. 2 Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL et al. ACG Clinical Guideline: The diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. The American Journal of Gastroenterology. Juli 2014; 109(7):

10 Het PRAC was ook van mening dat de gemelde gevallen van leverschade nauwlettend moeten worden gevolgd; hiertoe is een gerichte follow-upvragenlijst opgenomen in een herzien risicobeheerplan (RMP). De houder van de vergunning voor het in de handel brengen moet deze vragenlijsten implementeren en de resultaten daarvan moeten worden besproken in toekomstige periodieke veiligheidsverslagen (PSUR's). Gezien de resterende onzekerheden is het PRAC van mening dat verdere gegevens over Esmya en leverschade moeten worden verzameld. Het PRAC is van oordeel dat de houder van de vergunning voor het in de handel brengen in-vitro-onderzoeken moet verrichten om het mechanistische profiel van DILI verband houdend met Esmya beter in kaart te brengen. Om gegevens over het risico op leverschade in verband met Esmya en de effectiviteit van risicobeperkende maatregelen te analyseren moeten daarnaast observationele onderzoeken worden uitgevoerd. Samenvattend was het PRAC van oordeel dat de baten-risicoverhouding van Esmya gunstig blijft, mits de wijzigingen in de voorwaarden van de handelsvergunningen worden opgenomen. De tijdelijke maatregel om geen nieuwe patiënten te behandelen, die door het PRAC in februari 2018 werd geadviseerd, wordt vervangen door deze nieuwe aanbevelingen. Redenen voor de aanbeveling van het PRAC Overwegende hetgeen volgt: het PRAC heeft de procedure krachtens artikel 20 van Verordening (EG) nr. 726/2004 naar aanleiding van gegevens over geneesmiddelenbewaking voor Esmya (ulipristalacetaat) in aanmerking genomen; het PRAC bestudeerde het geheel aan gegevens met betrekking tot het risico op leverschade met Esmya die door de houder van de vergunning voor het in de handel brengen en nationale bevoegde instanties werden overgelegd over gevallen van leverschade en levertransplantatie die sinds de oorspronkelijke handelsvergunning van het middel werden gemeld. Ook werden gegevens bestudeerd uit klinische onderzoeken, niet-klinische onderzoeken met inbegrip van in-vitrotesten. Het PRAC nam ook de standpunten in aanmerking die door deskundigen werden geuit tijdens een bijeenkomst van een ad-hocgroep van deskundigen; het PRAC concludeerde dat Esmya (ulipristalacetaat) een risico op ernstige leverschade met zich mee kan brengen. Hoewel er onzekerheden rond causaliteit blijven bestaan, erkende PRAC de zeer ernstige uitkomst van de gemelde gevallen van leverschade. Dit afwegend tegen de voordelen van Esmya-behandeling van matige tot ernstige symptomen van uteriene fibromen, concludeerde het PRAC dat de populatie waarvoor het middel geïndiceerd is om veiligheidsredenen moet worden beperkt. Verder moeten maatregelen ten uitvoer worden gelegd om het risico op leverschade tot een minimum te beperken; het PRAC heeft aanbevolen om intermitterende behandeling van matige tot ernstige symptomen van uteriene fibromen met Esmya te beperken tot volwassen vruchtbare vrouwen voor wie chirurgie niet geschikt is. Het verduidelijkte ook dat Esmya kan worden gebruikt als één behandelingskuur van preoperatieve behandeling van matige tot ernstige symptomen van uteriene fibromen bij volwassen vruchtbare vrouwen. Het PRAC heeft ook aanbevolen om het starten van en toezicht op behandeling met Esmya te beperken tot artsen met ervaring in de diagnose en behandeling van uteriene fibromen; het PRAC heeft verder geconcludeerd dat Esmya moet worden gecontra-indiceerd bij patiënten met een onderliggende leveraandoening. Daarnaast heeft het PRAC aanbevolen om vóór aanvang van elke behandelingskuur met Esmya, gedurende de behandeling en twee tot vier weken na stopzetting van de behandeling leverfunctietesten uit te voeren. Richtsnoeren over 38

11 het starten en stoppen van de behandeling gebaseerd op de resultaten van deze testen worden opgenomen in de productinformatie. De behandeling moet worden gestopt bij patiënten die tekenen of symptomen vertonen die verenigbaar zijn met leverschade en de patiënt moet onmiddellijk worden onderzocht; het PRAC vond het ook noodzakelijk om een patiëntenkaart die in elke verpakking met Esmya wordt meegeleverd in te voeren om ervoor te zorgen dat patiënten voldoende worden geïnformeerd over de mogelijke risico's van leverschade en de ten uitvoer gelegde risicobeperkende maatregelen. Daarnaast moet de bestaande handleiding voor artsen over voorschrijving dienovereenkomstig worden bijgewerkt; het PRAC was ook van mening dat mechanistische onderzoeken moeten worden uitgevoerd voor nader onderzoek naar een mogelijk mechanisme voor levertoxiciteit. Daarnaast moeten observationele onderzoeken worden uitgevoerd om het risico op leverschade verder in kaart te brengen en de effectiviteit van ten uitvoer gelegde risicobeperkende maatregelen te beoordelen; is het Comité in het licht van het bovenstaande van oordeel dat de baten-risicoverhouding van Esmya (ulipristalacetaat) gunstig blijft, mits de overeengekomen wijzigingen in de productinformatie worden aangebracht en de extra risicobeperkende maatregelen worden genomen. Het Comité beveelt derhalve de wijziging van de voorwaarden van de handelsvergunningen voor Esmya (ulipristalacetaat) aan. Het advies van het CHMP Na beoordeling van de aanbeveling van het PRAC stemt het CHMP in met de algemene conclusies en de redenen voor diens aanbeveling. 39