1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL. Quinapril Aurobindo 5 mg, filmomhulde tabletten. Quinapril Aurobindo 40 mg, filmomhulde tabletten.

Transcriptie

1 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 1 van NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Quinapril Aurobindo 5 mg, filmomhulde tabletten. Quinapril Aurobindo 10 mg, filmomhulde tabletten. Quinapril Aurobindo 20 mg, filmomhulde tabletten. Quinapril Aurobindo 40 mg, filmomhulde tabletten. 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet Quinapril Aurobindo 5 mg bevat quinaprilhydrochloride overeenkomend met 5 mg quinapril. Elke filmomhulde tablet Quinapril Aurobindo 10 mg bevat quinaprilhydrochloride overeenkomend met 10 mg quinapril. Elke filmomhulde tablet Quinapril Aurobindo 20 mg bevat quinaprilhydrochloride overeenkomend met 20 mg quinapril. Elke filmomhulde tablet Quinapril Aurobindo 40 mg bevat quinaprilhydrochloride overeenkomend met 40 mg quinapril. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet, wit, ovaal, met een breuklijn aan beide kanten en het getal 5 aan één kant (5 mg). Filmomhulde tablet, wit, ovaal, met een breuklijn aan de ene kant en het getal 10 aan de andere kant (10 mg). Filmomhulde tablet, wit, ovaal, met een breuklijn aan de ene kant en het getal 20 aan de andere kant (20 mg). Filmomhulde tablet, geel, ovaal, met een breuklijn aan de ene kant en het getal 40 aan de andere kant (40 mg). 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Essentiële hypertensie en decompensatio cordis. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering Essentiële hypertensie Monotherapie De aanbevolen begindosis van quinapril is 10 mg éénmaal daags. Afhankelijk van het klinisch effect kan de dosering verhoogd worden (door het verdubbelen van de dosis) tot een onderhoudsdosis van 20 tot 40 mg per dag, gegeven éénmaal daags of verdeeld in twee toedieningen. In de meeste patiënten welke gedurende lange tijd behandeld werden bleek een éénmaal daagse toediening de

2 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 2 van 18 aandoening goed onder controle te houden. Patiënten zijn behandeld met doseringen tot aan 80 mg per dag. Gelijktijdig gebruik van diuretica In patiënten die reeds met een diureticum behandeld worden is de aanvangsdosis 5 mg. De dosis kan vervolgens verhoogd worden (zoals aangegeven) totdat het optimale effect wordt bereikt. Na de eerste dosis quinapril kan symptomatische hypotensie optreden; de kans hierop is groter bij patiënten die reeds met diuretica behandeld worden. Voorzichtigheid is daarom geboden, want deze patiënten kunnen een volume- of zoutdepletie hebben. Nierinsufficiëntie Uit kinetische gegevens is gebleken dat de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd van quinaprilaat toeneemt bij daling van de creatinineklaring. Bij renovasculaire hypertensie is quinapril niet onderzocht. In patiënten met nierinsufficiëntie dient het volgende doseringsvoorschrift te worden aangehouden. Nierstatus creatinineklaring (ml/min) Aanvangsdosis (mg/dag) Lichte stoornis Matige stoornis ,5-5 Patiënten met (pre)terminale nierinsufficiëntie (creatinineklaring <10 ml/min) en dialysepatiënten zijn onvoldoende onderzocht. Deze groep vormt vooralsnog een contra-indicatie voor behandeling met quinapril. Oudere patiënten (> 65 jaar) Fysiologische veranderingen gepaard gaande met het ouder worden kunnen het effect op de behandeling bij hypertensie beïnvloeden. Tevens dalen de vormings- en eliminatiesnelheid van quinaprilaat bij patiënten boven de 65 jaar en komen goed overeen met een nierinsufficiëntie, zoals regelmatig bij ouderen wordt waargenomen. Leeftijd op zich lijkt de werkzaamheid of veiligheid van quinapril niet te beïnvloeden. Aangezien de nierfunctie lijkt achteruit te gaan bij het ouder worden, is de aanbevolen aanvangsdosis in deze patiënten 5 mg quinapril éénmaal daags, gevolgd door titratie tot het optimale effect. Pediatrische patiënten De beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2, maar er kan geen dosisaanbeveling worden gedaan. Decompensatio cordis De aanbevolen aanvangsdosis bij decompensatio cordis NYHA klasse II/III bedraagt éénmaal daags 5 mg, waarbij de patiënt strikt gecontroleerd dient te worden op het optreden van symptomatische hypotensie. De aanvangsdosering bij decompensatio cordis NYHA klasse III/IV bedraagt éénmaal daags 2.5 mg. Het is dringend noodzakelijk om deze patiënten nauwkeurig te controleren, in voorkomende gevallen zullen deze patiënten klinisch ingesteld dienen te worden (zie 4.4 "Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik"). De dosis kan verhoogd worden tot 40 mg per dag, afhankelijk van de ernst van de klinische toestand in te nemen in één of twee giften met eventueel gelijktijdige toediening van een diureticum en/of hartglycoside. NYHA klasse III-IV/IV patiënten kunnen, vooral in geval van nachtelijke dyspneu,

3 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 3 van 18 baat hebben bij een tweemaal daagse dosering. De meeste patiënten blijven echter goed onder controle met een dosis van 10 of 20 mg per dag, gegeven in één of twee giften, met gelijktijdige andere therapie. Wijze van gebruik De absorptie van quinapril wordt door de aanwezigheid van voedsel niet beïnvloed. De tabletten met een glas water zonder te kauwen doorslikken. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor quinapril of een van de hulpstoffen of een andere angiotensine converting enzyme (ACE) remmer Voorgeschiedenis van angio-oedeem bij een eerdere behandeling met een ACE-remmer Erfelijk of idiopatisch angio-oedeem Tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.4 en 4.6) Quinapril mag niet gebruikt worden bij patiënten met een uitstroombeperking van de linker ventrikel Het gelijktijdig gebruik van Quinapril Aurobindo met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of nierinsufficiëntie (GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) (zie rubrieken 4.5 en 5.1). 4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Overgevoeligheidsreacties: Overgevoeligheidsreacties, zoals purpura, lichtovergevoeligheid, urticaria, necrotiserende angiitis, ademhalingsmoeilijkheden waaronder pneumonitis en longoedeem, anafylactische reacties, kunnen optreden bij patiënten met of zonder anamnese van allergie of astma bronchiale. Symptomatische hypotensie Symptomatische hypotensie is zelden bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie waargenomen. Bij hypertensiepatiënten die Quinapril Aurobindo krijgen, doet hypotensie zich waarschijnlijk eerder voor als de patiënt een volume depletie heeft, bijvoorbeeld door een diuretische behandeling, een zoutarm dieet, dialyse, diarree of braken of als er sprake is van ernstige renine-afhankelijke hypertensie (zie rubriek 4.5 en rubriek 4.8). Bij patiënten met hartfalen, al dan niet met nierinsufficiëntie, is symptomatische hypotensie waargenomen. De kans hierop is groter bij patiënten met ernstiger vorm van hartfalen zoals blijkt uit het gebruik van hoge doses lisdiuretica, hyponatriëmie of een verslechterde nierfunctie. Patiënten met een verhoogd risico op symptomatische hypotensie dienen bij de start van de behandeling gedurende de eerste twee weken en bij een doseringsaanpassing nauwlettend te worden gecontroleerd. Soortgelijke overwegingen gelden voor patiënten met een ischemische hartziekte of een cerebrovasculaire aandoening bij wie een excessieve bloeddrukdaling kan leiden tot een myocardinfarct of cerebrovasculair accident. Indien hypotensie optreedt, dient de patiënt op zijn rug te worden neergelegd en indien nodig dient een intraveneus infuus met fysiologisch zout te worden gegeven. Een voorbijgaande bloeddrukdaling is geen contra-indicatie voor verdere doses, deze kunnen meestal zonder problemen worden gegeven zodra de bloeddruk is gestegen na volumevergroting. Verlaging van de dosis quinapril of van een gelijktijdig gebruikt diureticum moet echter worden overwogen.

4 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 4 van 18 Bij sommige patiënten met hartfalen die een normale of lage bloeddruk hebben, kan een verdere verlaging van de systemische bloeddruk met Quinapril Aurobindo worden voorkomen. Dit effect is te verwachten en vormt gewoonlijk geen reden de behandeling te staken. Als de hypotensie symptomatisch wordt, kan een verlaging van de dosering of staken van Quinapril Aurobindo noodzakelijk zijn. Hypotensie bij acuut myocardinfarct Behandeling met Quinapril Aurobindo dient niet te worden gestart bij patiënten met een acuut myocardinfarct die het risico lopen van verdere hemodynamische verslechtering na behandeling met een vasodilatator. Dit zijn patiënten met een systolische bloeddruk van 100 mm Hg of lager of diegenen met een cardiogene shock. Gedurende de eerste drie dagen na het infarct dient de dosering te worden verlaagd als de systolische bloeddruk 120 mm Hg of lager is. Onderhoudsdoseringen dienen te worden verlaagd naar 5 mg of tijdelijk naar 2,5 mg, als de systolische bloeddruk 100 mm Hg of lager is. Als hypotensie aanhoudt (systolische bloeddruk lager dan 90 mm Hg gedurende meer dan 1 uur) dan dient de Quinapril Aurobindo te worden gestaakt. Aorta- en mitralis hartklep stenose/hypertrofische cardiomyopathie Evenals met andere ACE-remmers dient Quinapril Aurobindo met voorzichtigheid te worden gegeven aan patiënten met mitralis hartklep stenose en obstructie van de uitstroom van de linker boezem zoals aortastenose of hypertrofische cardiomyopathie. Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) Er is bewijs dat bij gelijktijdig gebruik van ACE-remmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren het risico op hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) toeneemt. Dubbele blokkade van RAAS door het gecombineerde gebruik van ACEremmers, angiotensine II-receptorantagonisten of aliskiren wordt daarom niet aanbevolen (zie rubrieken 4.5 en 5.1). Als behandeling met dubbele blokkade absoluut noodzakelijk wordt geacht, mag dit alleen onder supervisie van een specialist plaatsvinden en moeten de nierfunctie, elektrolyten en bloeddruk regelmatig worden gecontroleerd. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen niet gelijktijdig te worden ingenomen door patiënten met diabetische nefropathie. Nierfunctiestoornissen Bij patiënten met nierinsufficiëntie, dienen tijdens de therapie toepasselijke controles van de nierfunctie te worden uitgevoerd, hoewel bij de meerderheid van de patiënten de nierfunctie niet zal veranderen of kan verbeteren. Bij een daling van de creatinineklaring wordt de halfwaardetijd van quinaprilaat verlengd. Bij patiënten met een creatinineklaring van < 60 ml/min moet de initiële dosering worden verlaagd (zie rubriek 4.2). De dosering wordt opgetitreerd op geleide van de therapeutische respons en onder zorgvuldige controle van de nierfunctie, hoewel uit de eerste studies niet is gebleken dat quinapril de nierfunctie verder verslechtert. Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen. Bij patiënten met ernstig hartfalen bij wie de nierfunctie afhangt van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, kan behandeling met quinapril gepaard gaan met oligurie en/of progressieve azotemie en zelden acuut nierfalen en/of overlijden.

5 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 5 van 18 In gevallen van een verslechtering van de nierfunctie (creatinineklaring < 80 ml/min), dient de initiële dosering Quinapril Aurobindo te worden aangepast aan de creatinineklaring van de patiënt (zie rubriek 4.2) en dan aan de reactie van de patiënt op de behandeling. Regelmatige controle van kalium en creatinine is bij deze patiënten onderdeel van de normale medische praktijk. Bij patiënten met hartfalen kan hypotensie na de start van de behandeling met ACE-remmers leiden tot verdere verslechtering van de nierfunctie. Acuut nierfalen, gewoonlijk reversibel, is in deze situatie gemeld. Bij sommige patiënten met een bilaterale renale arterie stenose of een stenose van de arterie naar een enkele nier die behandeld zijn met ACE-remmers is een toename van het bloedureum en serumcreatinine, normaliter reversibel na stoppen van de therapie, waargenomen. Dit is vooral mogelijk bij patiënten met nierinsufficiëntie. Indien ook renovasculaire hypertensie optreedt, is er een verhoogd risico van ernstige hypotensie en nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten dient behandeling te worden gestart onder nauwlettende medische controle met lage doseringen en nauwgezette dosis titratie. Aangezien behandeling met diuretica een bijdragende factor kan zijn aan bovenvermelde, moeten deze worden gestopt en de nierfunctie zou moeten worden gecontroleerd gedurende de eerste weken van de Quinapril Aurobindo behandeling. Sommige hypertensieve patiënten die géén duidelijke preëxistente renale ziekte hebben, hadden verhogingen (> 1.25 maal de bovengrens van normaal) van bloedureum en serumcreatinine, gewoonlijk mild en van voorbijgaande aard, met name wanneer Quinapril Aurobindo gelijktijdig met een diureticum wordt gegeven. Deze verhogingen in bloedureum en serumcreatinine traden op bij respectievelijk 2% en 2% van de hypertensieve patiënten met quinapril monotherapie en respectievelijk 4% en 3% van de hypertensieve patiënten behandeld met quinapril/hydrochloorthiazide. Het is meer waarschijnlijk dat dit bij patiënten met (een) pre-existente renale dysfunctie gebeurt. Vermindering van de dosering en/of onderbreking van het diureticum en/of Quinapril Aurobindo kan nodig zijn. Bij een acuut myocardinfarct dient bij patiënten met aanwijzingen van verslechterde nierfunctie, gedefinieerd als serum creatinine concentratie hoger dan 177 micromol/l en/of proteïnurie hoger dan 500 mg/uur, dient de behandeling met Quinapril Aurobindo niet te worden gestart. Als zich tijdens de behandeling met Quinapril Aurobindo een verslechtering van de nier ontwikkelt (serumcreatinine concentratie hoger dan 265 micromol/l of een verdubbeling van de waarde van vóór de behandeling) dan dient de arts te overwegen de behandeling met Quinapril Aurobindo te staken. Er is onvoldoende ervaring bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 10 ml/min). Behandeling wordt daarom niet aanbevolen bij deze patiënten. Overgevoeligheid/angio-oedeem Bij patiënten behandeld met ACE-remmers zoals Quinapril Aurobindo, zijn angio-oedeem van het gezicht, extremiteiten, lippen, tong, glottis en/of strottenhoofd zelden gerapporteerd. Dit kan op elk moment gedurende de behandeling optreden. In dergelijke gevallen dient Quinapril Aurobindo direct te worden gestaakt en dient er een passende behandeling en controle te worden ingesteld om een complete verdwijning van de symptomen te verzekeren alvorens een patiënt te ontslaan. Zelfs in die gevallen waarbij alleen een zwelling van de tong is opgetreden, zonder ademhalingsproblemen, kunnen patiënten een langdurige observatie nodig hebben wanneer de behandeling met histamine en corticosteroïden niet voldoende blijkt te zijn. In gevallen waarbij alleen zwelling van de lippen en het gezicht optreden, verdwijnen de symptomen in het algemeen zonder behandeling; antihistaminica kunnen helpen de symptomen te verlichten.

6 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 6 van 18 Angio-oedeem van de larynx kan fataal zijn. Patiënten, waarbij de tong, glottis of larynx betrokken zijn, ervaren waarschijnlijk een obstructie van de luchtwegen, met name diegenen die een luchtwegoperatie hebben ondergaan. In zulke gevallen dient direct een spoedtherapie gestart te worden. Dit kan zijn de toediening van subcutane adrenaline oplossing 1:1000 (0,3 tot 0,5 ml) en het handhaven van een vrije luchtweg. De patiënt dient onder strikt medisch toezicht te staan, totdat complete en aanhoudende verdwijning van de symptomen optreedt. Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem dat niet gerelateerd is aan de behandeling met een ACE-remmer, kunnen een verhoogd risico van episoden van angio-oedeem hebben wanneer zij een ACE-remmer krijgen (zie rubriek 4.3). Intestinaal angio-oedeem: Intestinaal angio-oedeem is gerapporteerd bij het gebruik van ACE-remmers. Deze patiënten presenteerden zich met buikpijn (met of zonder misselijkheid of braken); in een aantal gevallen was er geen voorgeschiedenis van angio-oedeem in het gezicht en waren de C-1-esterasespiegels normaal. Het angio-oedeem werd vastgesteld door middel van CT-scan of echografie van de buik of tijdens een chirurgische ingreep, en de symptomen verdwenen na het stoppen met de ACE-remmer. Intestinaal angio-oedeem moet worden opgenomen in de differentiaaldiagnose van buikpijn bij patiënten die ACE-remmers gebruiken. Etnische verschillen: Bij negroïde patiënten die ACE-remmers gebruiken, is de incidentie van angio-oedeem hoger dan bij niet-negroïde patiënten. In gecontroleerd klinisch onderzoek bleek het bloeddrukverlagende effect van ACE-remmers bij negroïde patiënten minder te zijn dan bij niet-negroïde patiënten. Hemodialyse patiënten Bij patiënten die met high flux membranen (bijv. AN 69) werden gedialyseerd en gelijktijdig met een ACE-remmer werden behandeld, zijn anafylactische reacties gerapporteerd. Bij deze patiënten dient te worden overwogen om een ander type dialysemembraan of een andere klasse van antihypertensiva te gebruiken. Laag-dichtheid lipoproteïnen (LD) aferese Patiënten die ACE-remmers kregen gedurende low-density-lipoproteins (LDL) aferese met destransulfaat, hebben anafylactische reacties ervaren. Deze methode dient daarom niet gebruikt te worden bij patiënten die worden behandeld met ACE-remmers. Desensibilisatie Patiënten die met ACE-remmers behandeld werden hebben gedurende desensibilisatiebehandeling met Hymenoptera gif verlengde levensbedreigende anafylactische reacties doorstaan. Bij dezelfde patiënten werden deze reacties vermeden wanneer ACE-remmers tijdelijk werden gestaakt, maar zij kwamen terug bij onopzettelijke, hernieuwde blootstelling. Leverinsufficiëntie Quinapril gecombineerd met een diureticum moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie of een progressieve leveraandoening, aangezien kleine schommelingen in de vocht- en elektrolytenbalans kunnen leiden tot hepatisch coma. De omzetting van quinapril tot quinaprilaat is doorgaans afhankelijk van esterase uit de lever. Bij patiënten met

7 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 7 van 18 alcoholcirrose zijn de quinaprilaatconcentraties verlaagd door verminderde de-esterificatie van quinapril. Zelden worden ACE-remmers geassocieerd met een syndroom dat begint met cholestatische geelzucht of hepatitis en zich ontwikkelt tot een snel uitbreidende necrose en (soms) overlijden. Het mechanisme van dit syndroom is niet bekend. Patiënten die met Quinapril Aurobindo worden behandeld en die geelzucht ontwikkelen of die een duidelijke verhoging van de leverenzymen ontwikkelen, dienen de behandeling met Quinapril Aurobindo te beëindigen en geschikte medische nazorg te krijgen. Neutropenie/agranulocytose In zeldzame gevallen werden ACE-remmers in verband gebracht met agranulocytose en beenmergdepressie bij patiënten met ongecompliceerde hypertensie; maar dit kwam vaker voor bij patiënten met nierinsufficiëntie, vooral wanneer deze patiënten tevens lijden aan een collageen vasculaire ziekte. Agranulocytose werd zelden gerapporteerd tijdens behandeling met quinapril. Net als bij andere ACE-remmers moet controle van het aantal witte bloedcellen worden overwogen bij patiënten met collageen vasculaire ziekten en/of nieraandoeningen. Hoest Als gevolg van het gebruik van ACE-remmers is hoest gerapporteerd. Kenmerkend is dat de hoest nietproductief is, aanhoudend en verdwijnt na staken van de behandeling. Door een ACE-remmer veroorzaakte hoest, dient in overweging te worden genomen als onderdeel van de differentiaal diagnose van hoest. Operatie / anesthesie Bij patiënten die een grote operatie ondergaan of gedurende anesthesie met middelen die hypotensie veroorzaken, kan Quinapril Aurobindo de vorming van angiotensine II na een compensatoire reninesecretie blokkeren. Als hypotensie optreedt en deze aan dit mechanisme wordt toegeschreven, kan ze door volumevergroting worden gecorrigeerd (zie rubriek 4.5). Hyperkaliëmie en kaliumsparende diuretica Verhogingen van serum kalium zijn in sommige patiënten die met ACE-remmers werden behandeld, inclusief Quinapril Aurobindo, waargenomen. Patiënten die een verhoogd risico van het ontwikkelen van hyperkaliëmie hebben, zijn diegenen met een nierinsufficiëntie, diabetes mellitus, of diegenen die gelijktijdig kaliumsparende diuretica of kaliumbevattende zoutvervangers gebruiken, of die patiënten die andere medicijnen gebruiken die in verband worden gebracht met de toename van serum kalium (bijv. heparine). Bij gelijktijdige toediening kan quinapril kan de hypokaliëmie veroorzaakt door thiazidediuretica verminderen. Vanwege het risico van verdere toename in serumkalium, wordt het aanbevolen dat gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica met voorzichtigheid wordt ingesteld en het serum kalium regelmatig wordt gecontroleerd (zie Hypotensie hierboven en rubriek 4.5). Diabetespatiënten Bij diabetespatiënten kunnen ACE-remmers de insulinegevoeligheid verhogen en zijn in verband gebracht met hypoglykemie bij patiënten die behandeld werden met orale antidiabetica of insuline. Glycaemische controle dient nauwkeurig te worden uitgevoerd, met name gedurende de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer (zie rubriek 4.5). Lithium

8 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 8 van 18 De combinatie van lithium en Quinapril Aurobindo wordt in het algemeen niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). Zwangerschap Therapie met ACE-remmers moet niet gestart worden tijdens zwangerschap. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de ACE-remmer therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld, dient de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig begonnen worden met een alternatieve therapie (zie rubriek 4.3 en 4.6) 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Tetracycline en andere geneesmiddelen met interactie met magnesium: Bij gezonde vrijwilligers bleek de resorptie van tetracycline met 28% tot 37% te verminderen als het gelijktijdig werd toegediend met quinapril; dit wordt veroorzaakt door de aanwezigheid van magnesiumcarbonaat in de formulering. Deze interactie moet worden overwogen bij het voorschrijven van quinapril samen met tetracycline. Diuretica Het antihypertensie effect wordt gewoonlijk versterkt wanneer een diureticum wordt toegevoegd aan de behandeling van een patiënt die Quinapril Aurobindo krijgt. Bij patiënten die reeds diuretica krijgen en met name diegenen bij wie de diuretische behandeling onlangs werd ingesteld, kan een enkele keer een sterke bloeddrukdaling optreden na toevoeging van Quinapril Aurobindo. De kans op het optreden van symptomatische hypotensie bij Quinapril Aurobindo kan worden verkleind door het diureticum te staken alvorens een behandeling met Quinapril Aurobindo te starten. Indien het niet mogelijk is het diureticum te staken, dient de startdosis quinapril te worden verlaagd. Patiënten bij wie het diureticum wordt voortgezet, dienen tot 2 uur na de initiële dosis onder medisch toezicht te blijven (zie rubriek 4.2 en rubriek 4.4). Kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica of kaliumbevattende zoutvervangers Quinapril is een ACE-remmer die aldosteronspiegels kan verlagen, wat kan leiden tot verhoging van serumkalium concentraties. Hoewel het serumkalium tijdens klinische studies meestal binnen de normale waarden bleef, is bij sommige patiënten hyperkaliëmie opgetreden. Risicofactoren voor het ontstaan van hyperkaliëmie zijn nierinsufficiëntie, diabetes mellitus en gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (zoals spironolacton, triamtereen of amiloride), kaliumsupplementen of kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen. Het gebruik van kaliumsupplementen, kaliumsparende diuretica en kaliumbevattende zoutvervangingsmiddelen kan met name bij patiënten met een verslechterde nierfunctie leiden tot een significante verhoging van het serumkalium. Gelijktijdige behandeling met kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen of kaliumzouten moet met voorzichtigheid worden toegepast en het serumkalium dient gecontroleerd te worden. Als Quinapril Aurobindo met een kaliumverliezend diureticum wordt gegeven, kan de door het diureticum veroorzaakte hypokaliëmie worden verbeterd. Lithium Gedurende gelijktijdige toediening van lithium en ACE-remmers zijn reversibele verhogingen van de serum lithiumconcentraties en toxiciteit gemeld, als gevolg van het natriumuitscheidend effect van deze

9 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 9 van 18 beide middelen. Gelijktijdig gebruik van diuretica kan het risico van lithiumtoxiciteit verhogen en de reeds verhoogde lithiumtoxiciteit met ACE-remmers versterken. Quinapril en lithium moet met voorzichtigheid worden gebruikt en de serum lithiumwaarden dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Non-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID s) inclusief acetylsalicylzuur 3 g/dag Bij sommige patiënten kan toediening van NSAID s het antihypertensief effect van een ACE-remmer verlagen. NSAID s en ACE-remmers oefenen een additioneel effect uit op de verhoging van serum kalium en kan resulteren in een verslechtering van de nierfunctie. Deze effecten zijn meestal reversibel en treden vooral op bij patiënten met een gecompromitteerde nierfunctie zoals bij ouderen en uitgedroogde patiënten. Andere antihypertensieve geneesmiddelen Gelijktijdig gebruik van deze middelen kan het hypotensief effect van Quinapril Aurobindo verhogen. Gelijktijdig gebruik met glyceryltrinitraat en andere nitraten, of andere vasodilatator kan de bloeddruk verder verlagen. De gegevens uit klinische studies laten zien dat dubbele blokkade van het renine-angiotensinealdosteronsysteem (RAAS) bij het gecombineerde gebruik van ACE-remmers, angiotensine IIreceptorantagonisten en aliskiren, in verband wordt gebracht met een hogere frequentie van bijwerkingen zoals hypotensie, hyperkaliëmie en een verminderde nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met het gebruik van een enkel geneesmiddel dat op het RAAS werkt (zie rubrieken 4.3, 4.4 en 5.1). Tricyclische antidepressiva/antipsychotica Gelijktijdig gebruik van bepaalde tricyclische antidepressiva en antipsychotica en ACE-remmers kan resulteren in een verdere verlaging van de bloeddruk (zie rubriek 4.4). Chirurgie / anesthesie: Hoewel er geen gegevens beschikbaar zijn die wijzen op een interactie tussen quinapril en anesthetica die hypotensie veroorzaakt, moet voorzichtigheid in acht worden genomen als patiënten een grote operatie of anesthesie ondergaan, omdat ACE-remmers de vorming van angiotensine-ii blokkeren secundair aan de compensatoire afgifte van renine. Dit kan leiden tot hypotensie die kan worden gecorrigeerd door aanvulling van het circulerend volume (zie rubriek 4.4). Sympathomimetica Sympathomimetica kunnen het antihypertensief effect van ACE-remmers verlagen. Antidiabetica Epidemiologische studies suggereerden dat gelijktijdige toediening van ACE-remmers en antidiabetische geneesmiddelen (insulinen, orale hypoglykemische middelen) een versterkt bloedsuikerverlagend effect kan veroorzaken met risico van hypoglykemie. Dit fenomeen lijkt waarschijnlijker in de eerste weken van gecombineerde behandeling en bij patiënten met verslechterde nierfunctie. Glycaemische controle dient nauwkeurig te worden uitgevoerd, met name gedurende de eerste maand van de behandeling met een ACE-remmer (zie rubriek 4.4). Acetylsalicylzuur, throbolytica, bètablokkers, nitraten Quinapril Aurobindo kan gelijktijdig gebruikt worden met acetylsalicylzuur (in cardiologische

10 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 10 van 18 doseringen), thrombolytica, bètablokkers en/of nitraten. Goud Nitritoïde reacties (symptomen zijn onder meer blozen, misselijkheid, braken en hypotensie) zijn zelden gemeld bij patiënten die gelijktijdig behandeld werden met injecteerbaar goud (natrium aurothiomalaat) en een ACE-remmer. Allopurinol, cytostatica en immunosuppressiva, systemische corticosteroïden of procaïnamide Gelijktijdig gebruik van deze middelen en ACE-remmers verhoogt de kans op leukopenie (zie rubriek 4.4). Alcohol, barbituraten of narcotica Verergering van orthostatische hypotensie kan optreden. Andere middelen Gelijktijdig gebruik van herhaalde doses van 10 mg atorvastatine en 80 mg quinapril resulteerde in een niet-significante verandering in de steady-state pharmacokinetische parameters van atorvastatine. Antacida Antacida kunnen de biologische beschikbaarheid van quinapril verminderen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Het gebruik van ACE-remmers gedurende het eerste trimester van de zwangerschap wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.4). Het gebruik van ACE-remmers is gecontraïndiceerd gedurende het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3 en 4.4). Er kunnen geen duidelijke conclusies getrokken worden uit resultaten van epidemiologisch onderzoek naar de kans op teratogene effecten als gevolg van blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap; een kleine toename in het risico kan echter niet worden uitgesloten. Patiënten die een zwangerschap plannen moeten omgezet worden op een andere anti-hypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens zwangerschap, tenzij het voortzetten van de ACE-remmer therapie noodzakelijk wordt geacht. Als zwangerschap wordt vastgesteld dient de behandeling met ACE-remmers onmiddellijk gestaakt te worden, en moet, indien nodig, begonnen worden met een alternatieve therapie. Het is bekend dat blootstelling aan ACE-remmers gedurende het tweede en derde trimester foetale toxiciteit (verslechterde nierfunctie, oligohydramnie, achterstand in schedelverharding) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) kan induceren (zie ook rubriek 5.3). Als blootstelling vanaf het tweede trimester van de zwangerschap heeft plaatsgevonden, wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Pasgeborenen van wie de moeder een ACE-remmer heeft gebruikt dienen nauwkeurig gecontroleerd te worden op hypotensie (zie ook rubriek 4.3 en 4.4). Borstvoeding De beperkte beschikbare farmacokinetische gegevens laten zeer lage concentraties in de moedermelk zien (zie rubriek 5.2). Hoewel deze concentraties klinisch irrelevant lijken, wordt het gebruik van Quinapril Aurobindo tijdens het geven van borstvoeding niet aanbevolen bij vroeggeborenen en in de eerste weken na de geboorte, omdat er een hypothetisch risico op cardiovasculaire en renale effecten

11 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 11 van 18 bestaat en omdat er onvoldoende klinische ervaring is. Als het kind wat ouder is, kan het gebruik van Quinapril Aurobindo tijdens borstvoeding worden overwogen als de behandeling noodzakelijk is voor de moeder en het kind wordt gecontroleerd op mogelijke bijwerkingen. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen kan verminderd zijn, vooral bij het begin van de behandeling met quinapril. Er dient rekening te worden gehouden met het optreden van duizeligheid en moeheid. 4.8 Bijwerkingen De onderstaande bijwerkingen zijn waar van toepassing naar systeem orgaanklasse en frequentie gegroepeerd en worden aan de hand van de volgende conventie aangeduid: Zeer vaak 1/10 Vaak 1/100, <1/10 Soms 1/1.000, <1/100 Zelden 1/10.000, <1/1.000 Zeer zelden <1/ niet bekend kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald In gecontroleerd klinisch onderzoek waren de meest frequent gemelde bijwerkingen hoofdpijn (7,2%), duizeligheid (5,5%), hoesten (3,9%), vermoeidheid (3,5%), rhinitis (3,2%), misselijkheid en/of braken (2,8%) en myalgie (2,2%). Bijwerkingen zijn meestal mild en van voorbijgaande aard. Systeem Orgaan Klasse Frequentie Bijwerking Bloed- en lymfestelselaandoeningen niet bekend Agranulocytose, hemolytische anemie, neutropenie, thrombocytopenie Immuunsysteemaandoeningen niet bekend Anafylactoïde reactie Voedings- en Vaak Hyperkaliëmie stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Vaak Slapeloosheid Soms Verwardheid, depressie, nervositeit Zenuwstelselaandoeningen Vaak Duizeligheid, hoofdpijn, paresthesie Soms Kortdurende ischemische aanvallen (TIA s), slaperigheid Zelden Evenwichtsstoornissen, plotseling bewustzijnsverlies niet bekend Cerebrovasculair accident Oogaandoeningen Soms Amblyopie Zeer zelden Wazig zien Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Draaiduizeligheid, oorsuizen

12 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 12 van 18 Hartaandoeningen Soms Myocard infarct, angina pectoris, tachycardie, palpitaties Bloedvataandoeningen Vaak Hypotensie Soms Vaatverwijding Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen niet bekend Vaak Orthostatische hypotensie Dyspnoe, hoest Soms Droge keel Zelden Eosinofiele pneumonie niet bekend Bronchospasme In individuele gevallen, bovenste luchtwegobstructie door angio-oedeem (kan fataal zijn) Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Braken, diarree, dyspepsie, buikpijn, misselijkheid Soms Flatulentie, droge mond Zelden Glossitis, constipatie, dysgeusie Zeer zelden Ileus, dunne darm angio-oedeem niet bekend Pancreatitis* Lever- en galaandoeningen niet bekend Hepatitis, cholestatische geelzucht Huid- en onderhuidaandoeningen Soms Angio-oedeem, uitslag, pruritus, hyperhidrose Zelden Erythema multiforme, pemphigus, urticaria Zeer zelden Dermatitis psoriasiform niet bekend Stevens Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, exfoliatieve dermatitis, alopecia, lichtgevoeligheid reactie. Huidaandoeningen kunnen gepaard gaan met pyrexie, spier- en gewrichtspijn (myalgie, arthralgie, arthritis), vaatontsteking (vasculitis), ontsteking van sereuze weefsels en bepaalde veranderingen van laboratorium waarden (eosinofilie, leukocytose en/of antinucleaire antilichamen verhoogd, erytrocyten bezinkingssnelheid verhoogd). Skeletspierstelsel- en Vaak Rugpijn, myalgie bindweefselaandoeningen Nier- en urinewegaandoeningen Soms Renale dysfunctie, proteinurie Voortplantingsstelsel- en Soms Erectiele dysfunctie borstaandoeningen Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vaak Vermoeidheid, asthenie, pijn op de borst Soms Gegeneraliseerd oedeem, pyrexie, perifeer oedeem Onderzoeken Vaak Bloed creatinine verhoogd, bloed ureum niet bekend verhoogd** Haemoglobine verlaagd, haematocriet verlaagd, verlaging in haematocriet en WCXC, leverenzymen verhoogd, bloed bilirubine

13 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 13 van 18 Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak Soms verhoogd. Bij patiënten met congenitale G-6- PDH deficiëntie, zijn individuele gevallen van hemolytische anemie gemeld. Pharyngitis, rhinitis Bronchitis, bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie, sinusitis * Pancreatitis is zelden gemeld bij patiënten die met ACE-remmers behandeld werden, in enkele gevallen was dit fataal. ** Dergelijke verhogingen zijn meer waarschijnlijk bij patiënten die gelijktijdig met een diureticum worden behandeld dan bij patiënten op monotherapie met quinapril. Deze verhogingen verdwijnen vaak bij voortzetting van de therapie. Vasculitis en gynaecomastie zijn gemeld bij andere ACE-remmers en het kan niet worden uitgesloten dat deze bijwerkingen klasse specifiek zijn. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website Overdosering De orale LD50 van quinapril in muizen en ratten varieert van 1440 tot 4280 mg/kg. Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met quinapril. De meest waarschijnlijke klinische manifestatie zijn symptomen toe te schrijven aan ernstige hypotensie, die normaal gesproken wordt behandeld door intraveneuze volume expansie. Behandeling is symptomatisch en ondersteunend, in overeenstemming met de gebruikelijke medische behandelwijze. Hemodialyse en peritoneaal dialyse hebben weinig effect op de eliminatie van quinapril en quinaprilaat. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: ACE remmers ATC-Code: C09AA06 Quinapril is het hydrochloride zout van quinapril, de ethylester van een langwerkende, geen sulfhydrylgroep bevattende specifieke remmer van het enzym dat angiotensine I in angiotensine II omzet (Angiotensin Converting Enzyme, (ACE) inhibitor). Quinapril wordt snel gehydrolyseerd tot quinaprilaat (quinaprildiacid, de voornaamste metaboliet),

14 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 14 van 18 dat in proeven bij mens en dier een krachtige ACE remmende werking heeft die groter is dan die van quinapril zelf. In plasma wordt ten aanzien van de remming van ACE in zowel normotensieve als hypertensieve patiënten een ratio IC50 (quinapril/quinaprilaat) van 135 gemeten. De diketopiperazine metabolieten van quinapril (M2 en M3) worden in geringe hoeveelheid (voor ieder 6%) in de urine gevonden en geven ten opzichte van quinapril een verwaarloosbare remming van ACE in plasma. Daarentegen zijn er onvoldoende functionele (hemodynamische) studies verricht om een bijdrage aan het overall effect uit te sluiten. ACE is een peptidyldipeptidase, die de omzetting van angiotensine I in de vasopressor angiotensine II katalyseert. Aldosteronsecretie wordt ook gestimuleerd door angiotensine II. Het werkingsmechanisme van quinapril in mens en dier is het remmen van het enzym ACE, waardoor de vasopressor activiteit en de aldosteronsecretie afneemt. Onderdrukking van de negatieve feed-back van angiotensine II op de reninesecretie leidt tot verhoogde plasmarenineactiviteit. In de BANFF-study (Brachial Artery Normalization of Forearm Function) gaf een 8 weken durende behandeling met 20 mg quinapril per dag bij post-cabg patiënten een significante verbetering van flow-gemedieerde vasodilatatie in de arteria brachialis. In een zes maanden durend placebo-gecontroleerd klinisch onderzoek, de TREND-studie (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction), waarbij normotensieve CHZ patiënten met normale linker ventrikel functie en normale lipiden waarden werden behandeld met 40 mg quinapril per dag, werd een verbetering van de endotheel afhankelijke vasodilatatie in de coronair arteriën waargenomen. Deze studies wijzen uit dat quinapril de endotheel functie kan verbeteren bij patiënten met coronair en perifeer vaatlijden. Endotheel dysfunctie wordt beschouwd als een belangrijk onderliggend pathofysiologisch mechanisme in CHZ. Deze werking kan worden toegeschreven aan een toename van de aanwezigheid van NO door binding aan weefsel ACE en een bradykinine gerelateerd werkingsmechanisme. Quinapril heeft ook een bloeddrukverlagende werking bij lage tot normale plasmarenineconcentraties. Dit suggereert dat andere mechanismen bijdragen tot de werking van quinapril. ACE is identiek aan kinase II, het enzym dat bradykinine, een sterke vasodepressor peptide, afbreekt. Bradykinine reageert op bradykine receptoren in het vasculaire endotheel waarbij de vrijgifte van vasodilatatoren zoals NO en prostacycline wordt bevorderd. Angiotensine II heeft ook invloed op de afgifte van perifere sympathische neuronale catecholamines. Andere mogelijke werkingsmechanismen die daarom zouden kunnen bijdragen tot de activiteit van quinapril zijn: verhoogde bradykine en bradykinine regulerende prostaglandinen afgifte; verminderde afgifte van sympathische neurotransmitters en toegankelijkheid van quinapril tot weefsel ACEcompartiment. ACE-remmers, waarbij inbegrepen quinapril, kunnen de insuline gevoeligheid vergroten. Toediening van 10 tot 40 mg Quinapril aan patiënten met essentiële hypertensie heeft een verlaging van de bloeddruk, zowel in zittende als in staande houding, tot gevolg zonder een belangrijke beïnvloeding van de hartfrequentie. De bloeddrukverlagende werking treedt op binnen een uur met een maximale werking na twee tot vier uur na orale toediening. Bij sommige patiënten kan het soms twee tot vier weken duren voordat de maximale bloeddrukverlagende werking wordt verkregen. Bij de aanbevolen dosering worden de bloeddrukverlagende effecten in de meeste patiënten gedurende het 24 uurs dosis-interval aangehouden en gecontinueerd tijdens langdurige therapie waarbij geen tekenen van tolerantie zijn waargenomen. Gelijktijdige toediening van diuretica van het thiazide type of van bèta-blokkers vergroot het bloeddrukverlagende effect van Quinapril Aurobindo.

15 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 15 van 18 Bij toediening van Quinapril Aurobindo aan patiënten met decompensatio cordis nemen de perifere vaatweerstand, gemiddelde arteriële druk, systolische en diastolische bloeddruk en pulmonale capillaire wiggedruk af; het hartminuutvolume neemt toe. In een gerandomiseerde klinische studie met een richtdosering van 2,5, 5, 10 en 20 mg quinapril bij 112 kinderen en adolescenten met hypertensie of hoge normale bloeddruk gedurende 8 weken (2 weken dubbelblind en 6 weken extensieperiode), werd de primaire doelstelling, daling van de diastolische bloeddruk na 2 weken, niet bereikt. De systolische bloeddruk (secundaire doelstelling voor werkzaamheid) vertoonde pas na 2 weken een statistisch significante lineaire dosisrespons tussen de behandelgroepen, waarbij een significant verschil werd gezien tussen de groep die eenmaal daags quinapril 20 mg kreeg en de placebogroep. Er is geen onderzoek verricht naar de langetermijneffecten van quinapril op de groei, puberteit en algehele ontwikkeling. In twee grote, gerandomiseerde, gecontroleerde trials (ONTARGET - ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial en VA NEPHRON-D - The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) is het gebruik van de combinatie van een ACE-remmer met een angiotensine II-receptorantagonist onderzocht. ONTARGET was een studie bij patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculair of cerebrovasculair lijden, of diabetes mellitus type 2 in combinatie met tekenen van eind-orgaanschade. VA NEPHRON-D was een studie bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en diabetische nefropathie. In deze studies werd geen relevant positief effect op de nierfunctie en/of cardiovasculaire uitkomsten en de mortaliteit gevonden, terwijl een verhoogd risico op hyperkaliëmie, acute nierbeschadiging en/of hypotensie werd gezien in vergelijking met monotherapie. Gezien hun overeenkomstige farmacodynamische eigenschappen zijn deze uitkomsten ook relevant voor andere ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten. ACE-remmers en angiotensine II-receptorantagonisten dienen daarom niet gelijktijdig te worden ingenomen bij patiënten met diabetische nefropathie. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) was een studie die was opgezet om het voordeel van de toevoeging van aliskiren aan de standaardbehandeling van een ACE-remmer of een angiotensine II-receptorantagonist te onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en chronisch nierlijden, cardiovasculair lijden of beide. De studie werd vroegtijdig beëindigd vanwege een verhoogd risico op negatieve uitkomsten. Cardiovasculaire mortaliteit en beroerte kwamen beide numeriek vaker voor in de aliskirengroep dan in de placebogroep, terwijl bijwerkingen en belangrijke ernstige bijwerkingen (hyperkaliëmie, hypotensie en renale disfunctie) vaker in de aliskirengroep werden gerapporteerd dan in de placebogroep. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Na orale toediening worden piekplasmaconcentraties van quinapril binnen een uur waargenomen. Uitgaande van in urine teruggevonden hoeveelheden quinapril en metabolieten, is de absorptie tenminste 60%. De absorptie van quinapril wordt door voedsel niet beïnvloed. Na absorptie wordt quinapril omgezet in de belangrijkste metaboliet quinaprilaat, een krachtige ACE-remmer en diverse niet-actieve metabolieten. Quinapril heeft een schijnbare eliminatie halfwaardetijd van ongeveer één uur. De biologische

16 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 16 van 18 beschikbaarheid van quinaprilaat na orale toediening van quinapril bedraagt ongeveer 35%. Quinaprilaat heeft een schijnbare eliminatie halfwaardetijd van ongeveer 2-2,5 uur, de plasmaklaring bedraagt ongeveer 60 ml/min. Piekplasmaconcentraties van quinaprilaat worden ongeveer twee uur na orale toediening waargenomen. Ongeveer 97 % van quinapril en quinaprilaat in het plasma wordt gebonden aan plasma-eiwitten. Het verdelingsvolume van quinaprilaat bedraagt ongeveer 11 liter. De klaring van quinaprilaat geschiedt voornamelijk via excretie in de urine, deze renale klaring van quinaprilaat bedraagt ongeveer 95% van de totale plasmaklaring. Na orale toediening van quinapril wordt ongeveer 30% van de toegediende dosis als quinaprilaat in de urine uitgescheiden. Bij een creatinineklaring van minder dan 40 ml/min wordt de eliminatie van quinaprilaat verlaagd, dit maakt een reductie van de dosis noodzakelijk (zie 4.2 "Dosering en wijze van toediening"). In patiënten met nierinsufficiëntie, neemt de schijnbare eliminatiehalfwaardetijd van quinaprilaat toe bij daling van de creatinineklaring. Er bestaat een lineaire correlatie tussen plasma quinaprilaatklaring en creatinineklaring. De eliminatie van quinaprilaat is afgenomen bij oudere patiënten (> 65 jaar) en is het gevolg van de beperkte nierfunctie die regelmatig bij oudere patiënten voorkomt ( zie 4.2 " Dosering en wijze van toediening"). Quinaprilaat concentraties zijn verlaagd in cirrotische patiënten als gevolg van gereduceerde omzetting van quinapril. Studies in ratten geven aan dat quinapril en/of metabolieten de bloed-hersen-barrière slechts beperkt kunnen passeren en dan slechts gevonden worden op die plaatsen van de hersenen met bekende hoge ACE-activiteit. De farmacokinetiek van quinapril is onderzocht in een studie met enkelvoudige doses (0,2 mg/kg) bij 24 kinderen in de leeftijd van 2,5 maand tot 6,8 jaar en in een studie met meervoudige doses (0,016-0,468 mg/kg) bij 38 kinderen in de leeftijd van 5-16 jaar met een gemiddeld gewicht van kg. Net als bij volwassenen werd quinapril snel omgezet in quinaprilaat. Over het algemeen bereikten de quinaprilaat-concentraties 1 tot 2 uur na dosering hun piek en namen vervolgens af met een gemiddelde halfwaardetijd van 2,3 uur. Bij jonge kinderen (tot ca. 7 jaar) is de blootstelling na een enkelvoudige dosis van 0,2 mg/kg vergelijkbaar met die bij volwassenen na een enkelvoudige dosis van 10 mg. Bij een studie met meervoudige doses bij kinderen vanaf schoolgaande leeftijd en adolescenten namen de AUC en Cmax van quinaprilaat lineair toe met een toename van de dosis quinapril op mg/kg-basis. Borstvoeding: Na een enkelvoudige orale dosis van 20 mg quinapril bij zes vrouwen die borstvoeding gaven, was de M/P (melk/plasmaratio) voor quinapril 0,12. Quinapril was 4 uur na de dosis niet waarneembaar in de melk. De melkconcentraties van quinaprilaat waren op alle tijdstippen niet-waarneembaar (<5 µg/l). Naar schatting krijgt een pasgeboren kind bij borstvoeding ongeveer 1,6% binnen van de gewichtsgecorrigeerde dosis van de moeder. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Preklinische veiligheidsgegevens gebaseerd op conventionele studies naar algemene farmacologie, herhaalde dosis toxiciteit, genotoxiciteit en carcinogeniteit potentie wijzen geen speciaal risico voor mensen uit. Van ACE remmers, als een klasse op zich, is aangetoond dat ze effect hebben op de late foetale ontwikkeling, resulterend in foetale dood en congenitale bijwerkingen, vooral in relatie met de schedel. Foetotoxiciteit, intra-uteriene groeiachterstand en patent ductus arteriosus zijn eveneens

17 1.3.1 Samenvatting van de productkenmerken Rev.nr Pag. 17 van 18 gemeld. Deze ontwikkelingsanomalieën zijn waarschijnlijk het gevolg van een directe werking van ACE-remmers op het foetale renine-angiotensine systeem en gedeeltelijk het gevolg van ischemie als gevolg van moederlijke hypotensie en verlagingen in foetale-placentaire bloedsomloop en zuurstof/voeding afgifte aan de foetus. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Magnesiumcarbonaat (E504), calciummonowaterstoffosfaat (E341), gelatine (E441), crospovidon, magnesiumstearaat (E470b), hypromellose (E464), titaandioxide (E171), macrogol, geel ijzeroxide (E172). 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 18 maanden. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Filmomhulde tabletten in blisterverpakking (Alu/Alu) à 28, 30, 50, 56, 100, 300 stuks en 50 stuks in EAV. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Aurobindo Pharma B.V. Baarnsche Dijk LN Baarn 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 32022, filmomhulde tabletten 5 mg RVG 32023, filmomhulde tabletten 10 mg RVG 32024, filmomhulde tabletten 20 mg RVG 32025, filmomhulde tabletten 40 mg 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING