BIJDRAGE VAN OPEN LONGBIOPSIE TOT DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN DE PATIËNT MET ACUUT RESPIRATOIR FALEN EN NOODZAAK TOT MECHANISCHE VENTILATIE

Transcriptie

1 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar BIJDRAGE VAN OPEN LONGBIOPSIE TOT DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN DE PATIËNT MET ACUUT RESPIRATOIR FALEN EN NOODZAAK TOT MECHANISCHE VENTILATIE Charlotte DAEZE Promotor: Prof. Dr. D. Benoit Co-promotor: Dr. P. Depuydt Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

2

3 FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN Academiejaar BIJDRAGE VAN OPEN LONGBIOPSIE TOT DIAGNOSE EN BEHANDELING VAN DE PATIËNT MET ACUUT RESPIRATOIR FALEN EN NOODZAAK TOT MECHANISCHE VENTILATIE Charlotte DAEZE Promotor: Prof. Dr. D. Benoit Co-promotor: Dr. P. Depuydt Scriptie voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

4 Toelating tot bruikleen De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie. Datum Charlotte Daeze Prof. Dr. D. Benoit I

5 Voorwoord Graag stel ik de lezer dit werk voor. Mijn oorspronkelijk plan om mij te beperken tot literatuuronderzoek viel in het water toen ik stage liep op de afdeling Intensieve Zorg. Door hun enthousiaste aanpak, zetten Prof. Dr. Benoit en Dr. Depuydt mij aan tot het verrichten van een experimenteel onderzoek dat mijn mogelijkheden tot kritisch denken enorm zou uitbreiden. De afgelopen twee jaar heb ik dankzij deze thesis vaardigheden geleerd die mij in mijn verdere loopbaan ongetwijfeld nog van pas zullen komen. Zo heb ik geleerd op een efficiënte manier gegevens te verzamelen en opzoekingwerk te verrichten. Uit de veelvoud aan bronnen de essentie vatten was niet altijd eenvoudig. Ook kreeg ik de kans zelf te reflecteren en heb ik geleerd mijn eigen visie helder te formuleren. Ik wil voornamelijk mijn co-promotor Dr. Depuydt en mijn promotor Prof. Dr. Benoit bedanken voor de hulp die zij mij boden bij het tot stand komen van deze masterproef. Hun kritische kijk en continue bijsturen hebben mij op weg geholpen om efficiënt en consequent om te gaan met de hindernissen die gepaard gaan met een retrospectief onderzoek. Mijn dank gaat ook uit naar Prof. Dr. Vermassen die alle open longbiopsieën van de voorbije 8 jaar voor mij uitzocht. Prof. Dr. Praet gaf graag uitleg over hoe de anatomo-pathologische diagnose tot stand komt. Tot slot wil ik ook Prof. Dr. Decruyenaere bedanken om tijd te maken voor deelname aan het panel. II

6 Inhoudstafel Toelating tot bruikleen... I Voorwoord... II Inhoudstafel... III 1 Abstract Inleiding Literatuuronderzoek Methodologie Acute respiratory distress syndrome Definitie Epidemiologie ARDS Oorzaken en risicofactoren Kliniek Fysiopathologie Diagnostiek ARDS Behandeling van ARDS Prognose en complicaties van ARDS Het ARDS netwerk Open longbiopsie bij specifieke aandoeningen Open longbiopsie bij hematologische maligniteiten Open longbiopsie na longtransplantatie Experimenteel onderzoek Inleiding tot het experimenteel onderzoek Methodes Setting Patiëntenselectie Procedure Statistische evaluatie Resultaten Complicaties Vergelijking overlevenden en sterfgevallen Discussie Problematiek Beperkingen van de studie Bedenkingen III

7 6 Conclusie Referenties Bijlage IV

8 1 Abstract Achtergrond Acuut respiratoir falen met noodzaak tot mechanische ventilatie is een frequente reden voor opname op de afdeling Intensieve Zorg. Acuut hypoxemisch respiratoir falen ten gevolge van diffuse pulmonaire aantasting, en niet ten gevolge van cardiale dysfunctie, wordt vaak onder de noemer (Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) ondergebracht. De prognose van dit klinisch beeld is in belangrijke mate bepaald door de diagnose van de onderliggende oorzaak, die behandelbaar en/of reversibel dient te zijn. Bij een aantal van de patiënten met acuut respiratoir falen op basis van diffuse longinfiltraten blijft de diagnose onduidelijk na uitgebreide klinische, microbiologische en radiografische evaluaties, en wordt overgegaan tot het verrichten van een open longbiopsie (OLB). De bijdrage van deze open longbiopsie tot de behandelingsstrategie, en tot de uiteindelijke prognose is evenwel onvoldoende onderzocht. Methodes Er werd een retrospectieve studie opgezet van patiënten die waren opgenomen in een volwassen Intensieve Zorgen Unit in het Universitair Ziekenhuis te Gent. De medische gegevens van 60 ventilatordependente patiënten die open longbiopsie ondergingen voor de diagnose van diffuse longinfiltraten in de periode van 2002 tot 2009 werden hierbij onderzocht. Er werd gebruik gemaakt van de elektronische patiëntendossiers om gegevens uit te distilleren. Deze gegevens werden geanalyseerd voor volgende data: leeftijd, geslacht, voorgeschiedenis, relevante comorbiditeiten, opnamereden, totale duur ventilatie, duur ventilatie pre-olb, antibiotica- en corticoïdengebruik, sterfte binnen deze episode op Intensieve Zorg en tot slot ook of er een bronchoalveolaire lavage (BAL) werd uitgevoerd voor de OLB. Verder werden ook gegevens verzameld over de anatomo-pathologische diagnose die voortvloeide uit de biopsie, het effect van de OLB op de therapie, peri- en postoperatieve complicaties en de uiteindelijke toestand van de patiënt bij het verlaten van de dienst IZ. Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van SPSS waarbij alle resultaten uitgedrukt werden als gemiddelde ± standaarddeviatie. Overlevenden en niet-overlevenden werden met elkaar vergeleken door middel van de independent-sample T test voor continue variabelen, en de χ 2 -test of Fisher s exact test voor categorische variabelen. Verder werd een 95% confidence interval gehanteerd. Resultaten Er werd een specifieke anatomo-pathologische diagnose vastgesteld bij 39 patiënten (65%). De meest voorkomende diagnose hierbij was interstitieel longlijden (n = 25); bij 4 patiënten werd een maligniteit 1

9 gediagnosticeerd, en bij 4 patiënten een infectieuze pathologie. In deze gevallen kon open longbiopsie steeds als bijdragend tot therapie worden beschouwd. Er werd een niet-specifieke diagnose, namelijk ARDS, vastgesteld bij 21 patiënten (35%). In deze gevallen droeg de open longbiopsie bij aan de therapie in 14 gevallen (66,7 %). Dit betrof een therapiewijziging in 10 gevallen, het verderzetten van reeds opgestarte therapie in 3 gevallen en het overschakelen op comforttherapie bij 1 patiënt. Patiënten die OLB ontvingen binnen 1 week na opstarten van mechanische ventilatie hadden een grotere kans om te overleven dan patiënten die pas OLB ondergingen 7dagen. (41 % versus 12,5 %, p=0.05). De mortaliteit was eveneens lager als open longbiopsie een aspecifiek beeld van ARDS toonde, in vergelijking met een specifieke histopathologische diagnose (interstitieel longlijden, infectie of maligniteit) (40% versus 80%, p<0.001). Er werden geen levensbedreigende complicaties geassocieerd met de ingreep vastgesteld in deze studie. Conclusie In een geselecteerde groep patiënten met acuut respiratoir falen met noodzaak tot mechanische ventilatie als gevolg van diffuse pulmonaire infiltraten van onbekende etiologie kon open longbiopsie bijdragen tot het stellen van een specifieke diagnose en/of het aanpassen van de empirische therapie. Uit deze retrospectieve studie blijkt ook dat de open longbiopsie als een relatief veilige procedure kan beschouwd worden bij mechanisch geventileerde patiënten. 2

10 2 Inleiding Acute respiratory distress syndrome, kortweg ARDS, is een vaak voorkomende pathologie op de dienst Intensieve Zorg. Het betreft hier een erg moeilijke problematiek door zijn heterogene etiologieën, snel progressieve veranderingen en de hoge mortaliteit. De ontwikkeling van progressieve diffuse pulmonaire infiltraten vormt een moeilijke uitdaging voor de clinicus. Open longbiopsie blijft tot op heden de gouden standaard voor de diagnose van parenchymale longziekten, hoewel het erg onduidelijk blijft of deze resultaten een onmiskenbaar positief effect hebben bij deze kritiek zieke patiënten. Ook dient in rekening gebracht te worden dat open longbiopsie een invasieve techniek is waarmee voorzichtig dient omgesprongen te worden daar er niet te verwaarlozen complicaties kunnen optreden. Er is reeds heel wat onderzoek verricht naar het nut van open longbiopsie en de bijdrage tot therapie, maar door de verschillende settings en de meestal kleine patiëntenaantallen kunnen hierbij moeilijk vergelijkende conclusies getrokken worden. Deze masterproef had tot doel de bijdrage van open longbiopsie tot de behandeling en de uiteindelijke prognose van mechanisch geventileerde patiënten met diffuse longinfiltraten te onderzoeken. Dit gebeurde aan de hand van zowel literatuur- als experimenteel onderzoek. In een eerste fase vond het literatuuronderzoek plaats. Het doel hiervan was het concept open longbiopsie bij de mechanisch geventileerde patiënt beter te begrijpen. Er werden andere studies opgezocht in de poging zoveel mogelijk vergelijkend te kunnen werken en uiteindelijk in de mogelijkheid gesteld te worden conclusies te trekken uit het experimenteel onderzoek. De resultaten werden vergeleken met deze uit andere studies, in de hoop zo meer gewicht te kunnen geven aan het reeds gevoerde onderzoek in het verleden en het onderzoek dat nu liep. Er werd aangevangen met het definiëren van het acute respiratory distress syndrome. Zonder te veel in detail te treden, werd getracht inzicht te verwerven in deze aandoening en haar implicaties op de levensverwachting van de patiënt. Hierbij werd een ruwe schatting van de epidemiologie van deze abstracte aandoening gemaakt. Verder werd ook het nut van corticotherapie bij deze patiënten besproken, dit omdat er nog steeds weinig consensus bereikt is over de beste aanpak. In het experimentele luik van deze masterproef werd uitgegaan van de problematiek van de patiënt met diffuus longlijden die respiratoir falen tot gevolg heeft. Aan de hand van een retrospectief onderzoek 3

11 werden uit de medische gegevens van de patiënten die op de dienst Intensieve Zorg opgenomen waren, de patiënten gedistilleerd die in een periode van acht jaar een open longbiopsie ondergingen. Hierbij werden enkel de patiënten weerhouden die op het moment van de longbiopsie ventilatordependent waren. Wanneer deze patiënten gevonden waren, werden de relevante gegevens opgezocht in de elektronische patiëntendossiers. Deze werden statistisch verwerkt zodat kon vergeleken worden met de patiëntenpopulaties uit voorgaande studies. Verder werden ook de histopathologische diagnoses beschreven, waarna deze gecorreleerd werden met het klinisch beeld. De resultaten die gevonden werden bij open longbiopsie, werden onderverdeeld in twee hoofdcategorieën. Deze waren enerzijds de specifieke resultaten met name onderliggende fibrose, maligniteit en infectie. In dit geval werd tot een nuttige bijdrage van het open longbiopt aan de uiteindelijke diagnose en behandeling van patiënt besloten, op voorwaarde dat deze diagnose niet door niet-invasieve technieken had kunnen gesteld worden. Anderzijds eindigden een heel aantal resultaten als niet-specifiek, en dit waren diegenen die als einddiagnose de term ARDS opgeplakt kregen. Bij deze einddiagnose was het veel moeilijker om de bijdrage van de open longbiopsie te definiëren. Dit gebeurde met de hulp van een panel van arts-specialisten. Zij reconstrueerden de patiëntengeschiedenis en de episode op Intensieve Zorg waarin de open longbiopsie plaatsvond, en probeerden zo tot een consensus te komen of de longbiopsie nut had gehad en of deze post hoc eigenlijk wel nodig was geweest. Zo werd een meerwaarde gecreëerd tegenover andere studies die enkel afgingen op statistieken om tot conclusies te komen. Daar de open longbiopsie een invasieve techniek is die bij kritiek zieke patiënten uitgevoerd wordt, was het belangrijk te onderzoeken of het nut ervan kan opwegen tegen de potentiële complicaties. 4

12 3 Literatuuronderzoek 3.1 Methodologie Voor deze thesis werd eerst onderzoek van de wetenschappelijke literatuur verricht. Dit gebeurde met behulp van de zoekmachine PubMed. Zo werden een aantal relevante publicaties gevonden. Niet alleen recente studies en reviews werden geraadpleegd maar ook oudere, doch studies met erkende waarde werden gebruikt voor het bekomen van informatie. Ook Web of science werd geraadpleegd voor relevante artikelen maar dit enkel als aanvulling op de artikels en studies die gevonden werden op PubMed. Door het specialistische karakter van het thesisonderwerp kon weinig informatie op het internet gevonden worden, doch werden enkele relevante websites gevonden waaruit informatie kon gehaald worden. PubMed Artikels en publicaties van studies werden aldus bekomen via PubMed (bron: Hierbij werden steeds enkele trefwoorden ingegeven zoals ARDS en open lung biopsy. Bij het toekennen van het thesisonderwerp werden ook 3 artikels van studies meegegeven en deze legden de basis voor zowel het literatuur- als experimenteel onderzoek (1-3). Via de referenties van deze 3 artikels konden verschillende andere interessante studies gevonden worden. Om zoveel mogelijk up-to-date informatie te verkrijgen, werden zoveel mogelijk recente artikels geraadpleegd. In de lijst van titels die voor deze trefwoorden gevonden werden, werden de abstracts van de mogelijks interessante artikels doorgenomen. Indien deze relevant waren, werd het volledige artikel opgevraagd. Dit gebeurde via de SFX-applicatie die toegang verleent tot artikels aangekocht door de Universiteit Gent. Ook gerelateerde artikels, die worden aangeboden in PubMed, werden steeds nagekeken. Na het lezen van het artikel, werd dan beslist of het zou opgenomen worden in de referentielijst. Er werd getracht publicaties van hoge kwaliteit te bekomen. Hiervoor werd gekeken naar het aantal citaties van het desbetreffende artikel en de impactfactor van het tijdschrift waarin gepubliceerd werd. Deze informatie werd bekomen via ISI Web of Knowledge (bron: 5

13 3.2 Acute respiratory distress syndrome Definitie Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is een ernstige, vaak fatale, inflammatoire aandoening van de long gekarakteriseerd door het plotse optreden van pulmonair oedeem met respiratoir falen (4). Dit pulmonair oedeem wordt veroorzaakt door een toename van de doorlaatbaarheid van het endotheel in de longcapillairen. Dit is in tegenstelling tot het pulmonair oedeem veroorzaakt door een verhoogde intracapillaire hydrostatische druk, zoals het geval is bij overvulling of falen van het linker ventrikel. ARDS kan enerzijds optreden ten gevolge van een lokale oorzaak met name een pulmonair insult als gevolg van een medische aandoening (vb. een pneumonie) of een trauma (vb. een massieve aspiratie of inhalatie van toxische gassen). Anderzijds kan ARDS ook optreden in het kader van een systemische inflammatoire reactie, dit zowel bij een medische aandoening (vb. septische shock) als een trauma (vb. uitgebreide brandwonden, polytrauma of majeure heelkunde). (bron: raadpleging 26 februari 2010) Tot op heden bestaat er geen allesomvattende definitie van het begrip ARDS. Door de verschillende etiologieën en zo mogelijk nog meer verschijningsvormen is het moeilijk om hierop een pasklaar antwoord te vinden. Doch is het in de praktijk belangrijk dat er een werkdefinitie, ook klinische definitie genoemd, is om toch een zekere duidelijkheid te hebben. De klinische werkdefinitie van acute respiratory distress syndrome houdt een acuut opkomen van bilaterale longinfiltraten in, een gedaalde longcompliantie, een ratio van PaO 2 op FiO 2 van 200mmHg of minder, en geen evidentie van linker atriale hypertensie. Het uitsluiten van linker atriale overdruk gebeurt door middel van echografie of Swan-Ganz katheterisatie (5). Een eerste definitie van ARDS werd reeds in 1971 opgesteld door Petty en Ashbaugh (6). Deze bestond voornamelijk uit criteria om de term ARDS mee te omschrijven: ernstige dyspneu, tachypneu, cyanose refractair aan 0 2 -therapie, verminderde longcompliantie, diffuse alveolaire infiltraten op thoraxradiografie, atelectase, vasculaire congestie, hemorrhagieën, pulmonair oedeem en hyaliene membranen op autopsie. Deze definitie bevatte echter onvoldoende criteria om ARDS-patiënten systematisch te identificeren. De definitie werd verder uitgebreid eind de jaren tachtig door Murray et al. (7). Er werd aan bovenstaande toegevoegd dat er een voorafbestaande directe of indirecte longaantasting was, een milde, matige of ernstige longbeschadiging bestond en er een non-pulmonaire orgaandysfunctie aanwezig was. Aan de hand van een lung injury score werd gepoogd de fysiologische respiratoire 6

14 verslechtering van de toestand van de patiënt te quantificeren. Hoewel deze lung injury score vaak gebruikt wordt om de ernst van acute lung injury in te schatten, kan deze de outcome gedurende de eerste 48-72h van ARDS niet voorspellen wat de klinische bruikbaarheid beperkt. In 1994 werd een definitie opgesteld door het Amerikaans-Europees Consensus Conference Comité (8), (zie tabel 1). Deze definitie heeft als voordeel dat er een onderscheid gemaakt wordt tussen matig ernstige hypoxemie (gedefinieerd door een ratio van de partiële arteriële O 2 druk op de fractie van geïnspireerd O 2 van 300 of minder) en ernstige hypoxemie (ratio van 200 of minder). Deze eerste subgroep wordt gedefinieerd als acute lung injury (ALI) terwijl de ernstigere vorm beschreven wordt onder de noemer acute respiratory distress syndrome (ARDS). Een tweede voordeel is dat deze definitie eenvoudig te implementeren is in de klinische praktijk. Nadeel is wel dat bepaalde factoren die de outcome beïnvloeden, zoals onderliggende oorzaak en of andere orgaansystemen aangetast zijn, niet zijn opgenomen in de definitie. Tot op heden is dit de meest gebruikte definitie, tevens is de werkdefinitie van ARDS grotendeels hierop gebaseerd. Tabel 1: Definitie ARDS Definitie ARDS (Bernard et al., 1994) Plots begin Bilaterale infiltraten op thoraxradiografie Wedge pressure Arteria pulmonalis 18 mmhg OF Afwezigheid van klinische tekenen van linker atriale hypertensie Acute lung injury wordt gekarakteriseerd door PaO 2 /FiO Acute respiratory distress syndrome wordt gekarakteriseerd door PaO 2 /FiO Epidemiologie ARDS Een accurate schatting van de incidentie van acute lung injury en acute respiratory distress syndrome is tot hiertoe steeds bemoeilijkt door het ontbreken van een uniforme definitie en de heterogeniteit van de oorzaken en klinische manifestaties van deze aandoeningen (9). In 1972 voerde het National Heart & Lung Task Force een eerste onderzoek uit waar een schatting van 75 gevallen per inwoners per jaar uit voortkwam (10). Bijna 20 jaar later werden de eerste studies uit Europa uitgevoerd met een opmerkelijk lager resultaat van 1,5 4,5 gevallen per inwoners per jaar (11-13). 7

15 Grote epidemiologische onderzoeken werden pas verricht toen in 1994 de definities van de Amerikaans-Europees Consensus Conference Comité beschikbaar werden. In deze studies werden incidenties van gevallen per inwoners per jaar voor ARDS en 18 gevallen per inwoners per jaar voor ALI gerapporteerd (14-17). Onlangs werden de resultaten van een prospectieve studie in Seattle gepubliceerd. Deze gaven incidentiecijfers voor ARDS en ALI van respectievelijk 59 en 79 gevallen per inwoners (18). Deze nieuwe cijfers hebben geleid tot een paradigmaverschuiving: ARDS en ALI worden niet langer beschouwd als zeldzame syndromen maar als algemeen verspreide ziekten met grote socioeconomische gevolgen (19). Omtrent de sterftecijfers bij ARDS, kan een vrij recente studie uit de Verenigde Staten aangehaald worden. Deze gaf aan dat er jaarlijks ongeveer gevallen van acute lung injury zijn in de VS, met een sterfte van per jaar. Dit zou overeenkomen met bijna 40% (20). Voorts werd in 2004 een grootschalige studie opgezet voor onderzoek naar de epidemiologie van acute lung injury. Deze studie luisterde naar de naam ALIVE, dit staat voor Acute Lung Injury Verification of Epidemiology (21). In deze studie werd een grote cohorte van patiënten met ALI/ARDS in verschillende landen in Europa onderzocht om volgende data te analyseren: 1) het voorkomen en de etiologieën van ALI/ARDS, 2) de relaties en respectievelijke uitkomsten van voorgenoemde, en 3) factoren die invloed hebben op patiëntenoverleving. De studie vond dat het voorkomen van acute lung injury in een Intensieve Zorg Unit ongeveer 7% bedroeg en deze stond voor ongeveer 15% van de patiënten die mechanische ventilatie gedurende 24h of meer ontvingen. Op het moment van opname presenteerde ongeveer 30% van de patiënten zich met een milde vorm van acute lung injury (id est, PaO 2 /FiO 2 tussen 200 en 300). Twee derden van hen evolueerden echter naar ARDS, wat het continuüm tussen beide duidelijk aangeeft. De mortaliteit van alle ALI patiënten (zowel milde ALI als ARDS) was bijna 55%. De patiënten met ARDS namen hierbij evenwel het grootste deel voor hun rekening. Mortaliteit was meest geassocieerd met de onderliggende ziekte, de ernst van de acute aandoening en het orgaanfalen, en de aanwezigheid van een luchtlek. Deze resultaten waren consistent met andere studies die werden uitgevoerd. De studie van Esteban et al. concludeerde een Intensieve Zorg mortaliteit van 52% bij ARDS patiënten (22). Ook de studie van Roupie et al. had consistente resultaten, zij vonden een tweemaal hogere mortaliteit bij patiënten met ARDS (60%) dan bij patiënten met milde ALI (31%) op dag 28 (23). In deze studie vond men verder ook dat patiënten met ARDS significant meer non-pulmonaire orgaandysfuncties hebben dan patiënten met milde ALI wat een deel van het verschil in sterfte zou kunnen verklaren. 8

16 Nochtans bleek dit niet als onafhankelijke predictor voor sterfte te kunnen geëxtrapoleerd worden. Deze studie concludeerde dat ernst en septische shock gerelateerd waren aan sterfte, in tegenstelling tot oxygenatie die weinig invloed leek te hebben. Verder werd in die studie ook de prevalentie van ARDS onderzocht: zij vonden dat ARDS gemiddeld 6,9% uitmaakte van alle opnames op Intensieve Zorg en 15,8% van alle mechanisch geventileerde patiënten (23). Er kan dus besloten worden dat, waar het eerste rapport over ARDS al werd gepubliceerd in 1967, actueel acute lung injury (ALI) en acute respiratory distress syndrome (ARDS) frequente ziektebeelden zijn, die wereldwijd voorkomen en een grote invloed hebben op de overleving en morbiditeit (21) Oorzaken en risicofactoren Er zijn verschillende mogelijke oorzaken die verantwoordelijk kunnen zijn voor het ontstaan van ARDS. Tot de meest frequente behoren onder andere pneumonie, sepsis, trauma en aspiratie. Minder frequent kunnen ook andere ziekten en aandoeningen zoals broncholitis obliterans organizing pneumonia (BOOP), overreactie op medicatie, diffuse alveolaire bloeding (DAH) en hypersensitivity pneumonia (HP) aan de basis liggen van het ontstaan van ARDS. (bron: raadpleging 12 april 2010), (5). Deze mogelijke oorzaken kunnen onderverdeeld worden in twee categorieën: de aandoeningen die directe longaantasting tot gevolg hebben en deze die indirect invloed hebben op de longcompliantie, dit is door systemische aantasting. Tot de directe oorzaken van longaantasting worden onder andere pneumonie, rookinhalatie, aspiratie van maaginhoud, reperfusie pulmonair oedeem, pulmonaire contusie, en tot slot ook mechanische ventilatie ( ventilator-induced lung injury ) gerekend. De indirecte oorzaken herbergen onder andere sepsis, ernstige bloedingen, trauma, pancreatitis, cardiopulmonaire bypass, brandwonden, vetembool bv. na een breuk, en een reactie op medicatie. (bron: raadpleging 2 maart 2010), (24). Van al deze oorzaken is sepsis geassocieerd met het hoogste risico op progressie naar ALI of ARDS. Dit zou in ongeveer 40 % van de gevallen voorkomen (25). Verder bestaan er ook voorbeschikkende factoren die het risico op het ontwikkelen van ARDS vergroten. 9

17 De aanwezigheid van multipele voorbeschikkende factoren vergroot het risico, alsook de aanwezigheid van risicofactoren zoals chronisch alcoholgebruik, een lage serum ph en chronische longziekte (9;24). De mogelijkheid om patiënten met risicofactoren voor ARDS te identificeren, is belangrijk om in de toekomst therapieën te kunnen ontwikkelen die deze aandoening kunnen voorkomen. In een vroeg stadium van ARDS is het diagnosticeren van de etiologie vaak erg moeilijk. Hierbij komt dat de snelle klinische deterioratie van deze patiënten, die vaak snel evolueren naar multi-orgaanfalen, een grote uitdaging vormt voor de intensivisten op de Intensieve Zorg Unit van een ziekenhuis. Tot slot dient iets dieper ingegaan te worden op mechanische ventilatie als risicofactor, die aanleiding geeft tot ventilator-induced lung injury. (zie ook verder ondersteunende therapie) Studies hebben aangetoond dat mechanische ventilatie met grote volumes en hoge drukken de long kan beschadigen, waardoor pulmonair oedeem in de long ontstaat (26;27). De oorzaak zou liggen in het cyclisch openen en sluiten van de atelectatische alveoli tijdens mechanische ventilatie. Alveolaire overdistentie in combinatie met de herhaalde collaps en heropening van de alveoli kan een cascade van proinflammatoire cytokines op gang brengen. Bij patiënten met ALI en ARDS kan zelfs ventilatie van 10 tot 15 ml/kg per minuut de resterende volwaardige alveoli overdistenderen. Dit gaat de genezing van de ziekte tegen en draagt bij tot het ontstaan van multi-orgaanfalen. Het falen van traditionele ventilatoire strategieën om eind-expiratoir sluiten van de atelectatische alveoli te voorkomen, draagt eveneens bij tot longbeschadiging. Een recente studie door Ranieri et al. vond dat longbeschermende ventilatie zowel de pulmonaire als de systemische cytokine respons kan verminderen (28) Kliniek De patiënt met ARDS presenteert zich gewoonlijk met snel progressieve symptomen. Tachypneu, tachycardie en respiratoire alkalose ontwikkelen gewoonlijk binnen de eerste h na het optreden van de uitlokkende factor. Deze symptomen gaan vaak het ontstaan van pulmonaire infiltraten op thoraxradiografie vooraf. Het inflammatoire proces en het verlies aan alveoli leiden tot een ernstige ventilatie-perfusie mismatch en een intrapulmonaire shunting. Deze manifesteren zich klinisch als een ernstige hypoxie met een vermindering van de PaO 2 /PiO 2 ratio. Vermits een verminderde longcompliantie steeds aanwezig is bij de patiënt met ARDS geeft dit aanleiding tot gebruik van de secundaire ademhalingsspieren en cyanose wanneer deze geen sufficiënte zuurstofuitwisseling kunnen voorzien. 10

18 De combinatie van ernstige hypoxie, vermindere alveolaire functie en verminderde longcompliantie zorgt mede voor het optreden van acuut hypoxemisch respiratoir falen. De meeste patiënten ontwikkelen diffuse longinfiltraten en evolueren naar respiratoir falen binnen 48h na het begin van de symptomen. Bij auscultatie zijn op dat moment de auscultatoire rhonchi goed hoorbaar. Soms evolueert de patiënt naar hypercapnie door uitputting van de respiratoire spieren en falen van de ademhalingspomp (9). Dit beeld van acuut hypoxemisch respiratoir falen kan geïsoleerd voorkomen, maar vaak is het ingebed in een systemisch beeld van shock gekenmerkt door hypotensie, oligurie, lactaatacidose en ingedaald bewustzijn. De perifere circulatie is insufficiënt, wat gepaard kan gaan met koude extremiteiten en een gebloemde huid; anderzijds kan de patiënt ook warm aanvoelen zoals bij septische shock. Acuut respiratoir falen noodzaakt vaak tot ventilatoire support, bij voorkeur invasieve ondersteuning met name intubatie en mechanische ventilatie. Vaak zijn hier hoge beademingsdrukken en een hoge FiO 2 aangewezen omwille van de verminderde longcompliantie ( stijve long ). (bron: raadpleging 12 april 2010), (24) Fysiopathologie ARDS is tot op heden een levensbedreigende longaandoening. De fysiopathologie kenmerkt zich door een toename van de epitheliale en endotheliale doorlaatbaarheid met optreden van oedeem, aantasting van het surfactans met neiging tot alveolaire collaps, het ontstaan van een interstitieel inflammatoir infiltraat en later ook optreden van fibrose. Deze opeenvolging van pathologische veranderingen zorgt vooral voor een aantasting van de alveolocapillaire membraan met bemoeilijkte gasuitwisseling tussen de alveoli en de capillairen. Zo ontstaan er zones van alveolaire collaps met vorming van intrapulmonaire shunts. Vaak gaat verhoogde intrapulmonaire arteriële druk gepaard met rechter ventrikeldysfunctie (29). De graad van epitheliale beschadiging is een belangrijke predictor voor de uitkomst. Het verlies van de epitheliale integriteit heeft een aantal belangrijke consequenties. Zo leidt de aantasting van het epitheel en beschadiging aan type II cellen tot een verstoord vloeistoftransport waardoor oedeem niet kan verwijderd worden uit de alveolaire ruimte. De aantasting van type II cellen tast voorts ook de productie en de turnover van surfactans aan, waardoor ook hier abnormaliteiten kunnen bemerkt worden. Ook kan verlies van de epitheliale barrière leiden tot septische shock bij patiënten met 11

19 bacteriële pneumonie. Tot slot kan men stellen dat wanneer de schade aan het alveolaire epitheel ernstig is, er een gedesorganiseerd of insufficiënt epitheelherstel kan optreden, leidend tot fibrose. Op de verschillende fasen van het acute respiratory distress syndrome wordt hierna dieper op ingegaan. ARDS wordt gekenmerkt door drie fasen, namelijk een vroege fase, een proliferatieve fase en een fibrotische fase. Deze fasen volgen elkaar op na een wisselende periode en kunnen zo een grote heterogeniteit van letsels veroorzaken in een enkele patiënt. De vroege fase kenmerkt zich door een interstitieel exsudaat dat zich reeds na enkele uren manifesteert. Dit exsudaat wordt samengesteld door fibrine plugs, plasmaproteïnen en inflammatoire cellen, die in hoofdzaak bestaan uit eosinofielen en polynucleaire neutrofielen. Gedurende deze eerste fase, die minstens een week aanhoudt, wordt het surfactans aangetast door de inflammatoire reactie wat ook weerslag heeft op zijn functionele capaciteiten. Morfologisch kunnen lesies van de alveolocapillaire membraan vastgesteld worden waarbij er zowel een denudatie van de epitheliale als de endotheliale membraan is. De celdestructie vindt echter vooral plaats in de type II epitheliale cellen door middel van cellysis en apoptosis. De intensiteit van deze destructie is een belangrijke prognostische parameter voor de uitkomst van het ARDS. Macroscopisch heeft de long een geconsolideerd parenchym, ze is oedemateus of in sommige gevallen zelfs hemorrhagisch. De daaropvolgende fase kenmerkt zich door interstitieel en alveolair exsudaat in combinatie met infiltratie door macrofagen en fibroblasten. Dit wordt bewerkstelligd door geactiveerde proteasen, die verder ook de basale membraan en de extracellulaire matrix beschadigen. Deze fase, die de proliferatieve of organiserende fase wordt genoemd, wordt gekarakteriseerd door type II pneumocyten, fibroblasten en endotheliale cellen. In de meest beschadigde zones treedt alveolaire collaps op waarbij soms echte endoalveolaire buds worden gezien. Macroscopisch heeft de long een vaalgrijze kleur en een glad oppervlak wat gelinkt is aan de aanwezigheid van jong bindweefsel. Gedurende deze eerste twee fasen is er een verhoogde pulmonaire permeabiliteit in de capillairen, deze is verantwoordelijk voor zowel het exsudaat alsook voor een afname van het aantal en het volume van deze capillairen. De vasculaire structurele modificatie die optreedt door de vorming van thrombi draagt bij tot de pulmonaire arteriële hypertensie en dit is geassocieerd met een slechte prognose. In de derde fase staat de fibrose van het longweefsel centraal, wat reeds voor dag zeven aanvat. De fibrose bestaat uit een ongestructureerde endoalveolaire en septale neerslag van collageen type III, gevolgd door collageen type I. Zo raken de alveolaire en capillaire ruimten geobstrueerd, wat voor een aanzienlijke verstoring van de pulmonaire architectuur en functie zorgt. Meestal is hier reeds geen 12

20 oedeem meer aanwezig. Intra-alveolaire angiogenesis komt voor als antwoord op excessieve productie van groeifactoren. Macroscopisch heeft de long een ruw aspect en op sectie is duidelijk een bleek, spongiform aspect te herkennen. Vaak kunnen verschillende cystische gebieden en fibreuze littekens geobserveerd worden. Wanneer deze postagressieve fibrose voorkomt bij ARDS is dit een teken van infauste prognose (1;9;30) Diagnostiek ARDS In een eerste stap wordt een diagnose van acute lung injury of acute respiratory distress syndrome gesteld. Dit gebeurt aan de hand van een combinatie van een klinisch beeld dat ARDS kan veroorzaken (vb. polytrauma, aspiratie, septische shock), de klinische ziektetekenen van de patiënt (tachypneu, tachycardie, cyanose, ) en een beeld van bilaterale longinfiltraten, gedaalde PaO 2 /FiO 2 etc. Men dient steeds vooraf linker ventrikeldysfunctie uit te sluiten, met name systolisch en/of diastolisch hartfalen. Dit omdat op thoraxradiografie geen onderscheid gemaakt kan worden tussen pulmonair oedeem en oedeem van cardiale oorsprong. Dit gebeurt met behulp van een echocardiogram of een Swan-Ganz katheterisatie. Vervolgens tracht men de onderliggende oorzaak van het ARDS te bepalen. De meeste gevallen van ARDS zullen in eerste instantie passen in een gekend klinisch beeld zoals polytrauma, heelkunde, brandwonden of infectie. Indien een infectie aan de oorzaak ligt van het ARDS, tracht men de oorzakelijke kiem te identificeren. Dit gebeurt aan de hand van haemo en sputumculturen, en culturen van andere relevante sites (vb. het abdomen). Indien geen duidelijke oorzaak kan weerhouden worden, worden aanvullende investigaties verricht. Beeldvorming met tomografie (CT) van de thorax en het abdomen, en eventueel echografie van het abdomen (met zo nodig chirurgische exploratie) neemt hier een belangrijke plaats in (5). Ook bronchoalveolaire lavage (BAL) kan worden uitgevoerd met uitgebreide zoektocht naar bacteriën, virussen en opportunistische kiemen. De procedure van BAL gaat als volgt: eerst wordt de locatie voor lavage bepaald op basis van de bevindingen op thoraxradiografie of hoge resolutie thoracale tomografie (HRCT). Er wordt 200ml steriele zoutoplossing op een temperatuur van 37 C in een longsegment gelaten en later opnieuw geaspireerd. Dit aspiraat wordt dan onderzocht op bacteriën, virussen en schimmels. Verder wordt ook cytologisch onderzoek verricht. Broncho-alveolaire lavage wordt als positief beschouwd indien er meer dan 10 4 KVE/ml aanwezig zijn (5). 13

21 In een aantal gevallen is deze BAL echter negatief of niet conclusief en dient verder onderzoek te gebeuren. Dit kan met behulp van de open longbiopsie. (procedure OLB: zie Chirurgische procedure open longbiopsie) (bron: raadpleging 12 april 2010) Behandeling van ARDS Patiënten met ARDS worden steeds opgenomen op de dienst Intensieve Zorg van een ziekenhuis. Het doel van de behandeling is ademhalingsondersteuning te voorzien en de onderliggende oorzaak van het ARDS te behandelen. Dit kan zowel medicatie zijn om infecties te bestrijden, om inflammatie te reduceren, en vocht van de longen te verwijderen Onderliggende oorzaak behandelen Indien een onderliggende oorzaak kan geïdentificeerd worden, dient deze uiteraard zo snel mogelijk adequaat behandeld te worden. Indien de patiënt een infectie heeft, dient deze zo snel mogelijk bestreden te worden met antibiotica en/of source control, id est drainage van een abces, herstel van een darmlek in het abdomen etc. Preventie of vroege behandeling van nosocomiale infecties is zeer belangrijk, daar patiënten frequent sterven aan ongecontroleerde infectie. Indien de patiënt zich presenteert met een polytrauma en daarop een ARDS ontwikkelt, dient men deze zo goed mogelijk te stabiliseren. Dit is ook het geval bij septische shock, maar dan kan eventueel ook specifieke antisepsis therapie toegediend worden, met name geactiveerd proteïne C. Indien de oorzaak kan weggenomen worden, regresseert het ARDS vaak spontaan. Soms is de oorzaak een éénmalig insult (vb. een aspiratie van gastro-intestinale inhoud) en kan men de patiënt enkel zo goed mogelijk ondersteunen en hopen dat de normale herstelmechanismen hun werk zullen doen en het ARDS spontaan zal recupereren (9) Ondersteunende therapie De hoeksteen van de behandeling van ARDS is de longbeschermende ventilatie. Dit kan in milde gevallen met behulp van een zuurstofmasker maar bij ernstigere desaturatie dient een endotracheale tube ingebracht te worden. Met behulp van een mechanische ventilator worden hogere doses O 2 voorzien wat zorgt voor een opgedreven intra-alveolaire druk. Deze hogere intra-alveolaire druk (en aldus het openen of recruteren van gecollabeerde alveoli) wordt voornamelijk verkregen door het 14

22 toepassen van een positieve druk tijdens de volledige respiratoire cyclus (de zogenaamde PEEP of positive end-expiratory pressure). (bron: raadpleging 12 april 2010, raadpleging 26 februari 2010) Opnieuw dient hierbij het probleem van ventilator-induced lung injury aangehaald te worden. Bij ARDS is vaak mechanische ventilatie nodig om de falende gasuitwisseling te ondersteunen en overlijden ten gevolge van ernstige hypoxemie en/of respiratoire acidose te voorkomen. Anderzijds is ook aangetoond dat diezelfde mechanische ventilatie de long verder beschadigt. Daarom wordt op heden de nadruk gelegd op ventilatoire technieken die zo weinig mogelijk verdere longbeschadiging veroorzaken. Het doel van behandeling is het zoveel mogelijk openen van potentieel recruteerbare alveoli en deze open te houden tijdens expiratie zonder hierbij de relatief gezonde alveoli te overrekken. Men voorkomt alveolaire collaps en het herhaald openen-sluiten van gecollabeerde alveoli door het toepassen van voldoende PEEP ( het recruteren van de long ). Voorts worden de beademingsdrukken en volumes beperkt door het toepassen van kleine teugvolumes (6 8 ml/kg lichaamsgewicht). Ook de hoeveelheid toegediende zuurstof wordt beperkt om schade door vrije radicalen te voorkomen. Hierbij streeft men geen normalisatie van de gasuitwisseling na, maar aanvaardt men bloedgassen die compatibel zijn met een goede systemische gasuitwisseling. In cijfers betekent dit PaO 2 van > 60mmHg, saturaties van > 90% en PaCO 2 die mag oplopen tot 65-70mmHg, op voorwaarde dat de ph boven de blijft. Deze situatie veroorzaakt wel een hypercapnie maar deze heeft meestal geen ernstige hemodynamische gevolgen. De onderliggende oorzaak van het ARDS speelt een belangrijke rol bij het bepalen van de optimale beademingsinstelling. ARDS ten gevolge van een rechtstreekse oorzaak (vb. pneumonie) leidt nauwelijks tot het recruteren van alveoli terwijl dit bij een indirecte oorzaak (vb. abdominale sepsis) wel het geval is. Dit zou kunnen berusten op het feit dat er veel ontstekingsinfiltraat is bij een pulmonaire oorzaak (niet recruteerbaar) in tegenstelling tot een niet-pulmonaire etiologie waar er voornamelijk longoedeem aanwezig is (wel recruteerbaar). (bron: raadpleging 5 april 2010), (9). Voorts dient ook de vloeistofbalans van de patiënt goed opgevolgd te worden. Initieel is het belangrijk de patiënt met circulatoire shock voldoende te vullen om de systemische perfusie op peil te houden. Anderzijds is omzichtigheid geboden opdat geen excessief extravasculair vocht rond de longen zou opstapelen, dit zou een verdere bemoeilijking van de zuurstofuitwisseling tot gevolg hebben. De vloeistofbalans op peil houden is vaak een moeilijke evenwichtsoefening voor de arts. (bron: raadpleging 12 april 2010, raadpleging 26 februari 2010) 15

23 Farmacologische therapie: Rol van corticosteroïden in de behandeling van ARDS Er werd in de voorbije jaren veel gezocht naar een specifieke farmacologische therapie om ARDS te kunnen bestrijden. Tot op heden zijn de meeste therapieën niet voorbij het experimentele stadium geraakt. De enige medicamenteuze behandeling van ARDS waarvoor enige evidentie bestaat, is momenteel de behandeling met corticosteroïden. Deze zullen hier verder besproken worden (31-37). Het therapeutisch nut van corticosteroïden bij bepaalde etiologieën tijdens de fibroproliferatieve fase van ARDS benadrukt de nood tot snelle diagnose van de onderliggende pathologie. Specifieke ziekten als BOOP, medicijnenreacties, kunnen een ARDS veroorzaken die goed reageert op corticosteroïden. Anderzijds kan onverantwoorde corticotherapie geassocieerd zijn aan complicaties zoals gastro-intestinale bloeding, hyperglycemie en een toegenomen vatbaarheid voor infecties. Het is reeds lange tijd gekend dat de evolutie van systemische en pulmonaire inflammatie gedurende de eerste week grotendeels de fysiologische evolutie en uitkomst van het ARDS bepaalt. Om deze te kunnen objectiveren, worden surrogaatmerkers gebruikt zoals bv. de lung injury score (LIS) voor pulmonaire inflammatie, en C-reactief proteïne en multi-orgaan dysfunctie syndroom (MODS) score als merkers voor systemische inflammatie. In wat volgt, zullen enkele toonaangevende studies nader besproken worden met hun impact op de beslissing tot het al dan niet opstarten van corticosteroïden. Vanuit historisch perspectief is het belangrijk een kleine studie door Meduri et al. uit 1998 te vermelden (38). Deze studie deed toen veel stof opwaaien daar zij een afname in mortaliteit aantoonde bij gebruik van corticosteroïden bij niet verbeterende ARDS (opgestart vanaf dag 7 na ontstaan ARDS). Het betrof echter een erg kleine studie, met name van 24 patiënten waarvan er 16 behandeld werden met methylprednisolone en 8 placebo toegediend kregen. Om deze bevindingen kracht bij te zetten, werd een nieuwe studie uitgevoerd door Meduri et al. (35). Deze nieuwe studie, waarvan de resultaten in 2007 gepubliceerd werden, zal hieronder verder besproken worden. In deze studie werd het effect van toedienen van methylprednisolone in vroege, ernstige ARDS onderzocht (34;35). Het betrof een dubbelblinde, prospectieve studie op de dienst Intensieve Zorg van vijf ziekenhuizen in Memphis, USA. Eénennegentig patiënten werden opgenomen in de studie, waarbij methylprednisolone (1mg/kg/dag) toediening werd vergeleken met placebo in een 2/1 verhouding. 16

24 Er werd vertrokken van de hypothese dat verlengde toediening van lage dosissen methylprednisolone (1mg/kg/dag) in de vroege fase van ernstig ARDS (binnen de 72h na diagnose) de systeeminflammatie vermindert en leidt tot een snellere opklaring van de longdysfunctie en een reductie van de duur van mechanische ventilatie en verblijf op Intensieve Zorg tot gevolg heeft. Zoals in onderstaande tabel aangetoond wordt, had de groep behandeld met methylprednisolone een significante reductie in duur van mechanische ventilatie, duur van verblijf op Intensieve Zorg, en mortaliteit binnen diezelfde episode op Intensieve Zorg. Er werd ook een reductie in ziekenhuismortaliteit geobserveerd maar dit was niet significant (p= 0,07). Tot slot hadden de behandelde patiënten wel een significant lager percentage aan infecties. Tabel 2: Duur van mechanische ventilatie en verblijf: ICU en hospitaalmortaliteit * Variables Methylprednisolone (n = 63) Placebo (n = 28) Relative risk (95% Confidence p- Value Interval) (n = 91) Duration of mechanical ventilation, d 5 (3-8) 9,5 (6-19,5) 0,002 Mechanical ventilation-free days to d 28 16,5 ± 10,1 8,7 ± 10,2 0,001 Length of ICU stay, d 7 (6-12) 14,5 (7-20,5) 0,007 Survivors of ICU admission 50 (79,4) 16 (57,4) 1,39 (0,98-1,96) 0,03 Length of hospital stay 13,0 (8-21) 20,5 (10,5-40,5) 0,09 Survivors on hospital admisson 48 (76,2) 16 (57,1) 1,33 (0,94-1,89) 0,07 *Data worden getoond als gemiddelde ± standaarddeviatie, No. (%), en mediaan (interkwartiel range) tenzij anders aangegeven Het aantal patiënten dat nog steeds mechanische ventilatie kreeg op dag 14 en dag 28 (methylprednisolone versus placebo) was 4 (6,4%) versus 12 (42,9%) [p<0,001] en 3 (4,7%) versus 4 (14,2%) [p=0,20] Het aantal ventilatie-vrije dagen werd gedefineerd als het aantal dagen dat een patiënt kon ademen zonder hulp, wanneer deze periode minimum 48h duurde. Dit werd als nul meegerekend indien de patiënt stierf voor dag 28. (Bron: Methylprednisolone Infusion in Early Severe ARDS: results of a Randomized Controlled Trial, Meduri et al., Chest 2007; 131: ) Dit onderzoek was zeer toonaangevend daar het de eerste grote gerandomiseerde, gecontroleerde trial was die de effectiviteit en de veiligheid van lage dosissen methylprednisolone toediening in de vroege fase van ARDS onderzocht. Dosering en duur van toediening van de medicatie zijn fundamentele variabelen die het effect van de farmacologische interventie aanzienlijk beïnvloeden. Daarom is het ook belangrijk deze variabelen in rekening te brengen bij vergelijkende studies daar de resultaten afhankelijk daarvan meer of minder extrapoleerbaar zijn. 17

25 Vroegere studies die de toediening van hoge dosissen methylprednisolone onderzochten (à ratio van 15 tot 30 mg/kg/dag), kwamen tot de conclusie dat deze geassocieerd waren met meetbare niveaus van immuunsuppressie (37;39). Dit lijkt echter niet het geval te zijn met lage dosissen. Ook werd in de studie van Meduri et al. geen toename van het aantal infecties waargenomen, wat een argument pro is voor de verbetering van de immuniteit bij lage dosissen corticosteroïden (35). De studie kent tot slot een aantal niet te verwaarlozen beperkingen. Zo waren de karakteristieken van de beide groepen niet gebalanceerd, waarbij in de controlegroep dubbel zoveel patiënten waren opgenomen met een cathecholamine-afhankelijke shock. Daar shock rechtstreeks geassocieerd is met zowel duur van mechanische ventilatie als mortaliteit, is het mogelijk dat deze karakteristiek het eindresultaat beïnvloed heeft. Ook kreeg een aanzienlijk aandeel van de patiënten uit de controlegroep toch methylprednisolone in tweede tijd toegediend, waardoor deze groep gecontamineerd werd en mogelijks bijwerkingen van de corticosteroïden over het hoofd werden gezien. Essentieel kan men dus stellen dat de studie vroegtijdige versus laattijdige toediening van methylprednisolone bij patiënten met ARDS vergelijkt (34;35). Recent werd ook een studie uitgevoerd door het ARDS netwerk (40). Die studie peilde naar de efficiëntie en veiligheid van corticosteroïden bij patiënten met persisterend acute respiratory distress syndrome. Het betrof hier een gerandomiseerde, klinische trial die 180 patiënten met ARDS omvatte. Methylprednisolone (startdosis 2mg/kg/dag gedurende 14 dagen, gevolgd door 1mg/kg/dag gedurende 7 dagen) werd toegediend aan 89 patiënten, de overige 91 patiënten kregen placebo toegediend. Methylprednisolone verhoogde het aantal ventilatie-vrije en shock-vrije dagen, de longcompliantie, en de bloeddruk met minder dagen noodzaak tot vasopressor therapie. In vergelijking met placebo verhoogde methylprednisolone toediening het aantal infectieuze complicaties niet maar ze was wel geassocieerd met meer neuromusculaire zwakte. De 60-dagenmortaliteit was echter niet verschillend tussen placebo en methylprednisolone-behandelde patiënten. In de subgroep van patiënten bij wie corticosteroïden laattijdig (d.w.z. na een voorafgaande ventilatieduur van >14d) werden opgestart, bleek de mortaliteit significant toegenomen bij corticosteroïd-behandelde in vergelijking met placebobehandelde patiënten. Deze resultaten ondersteunen het routinematig gebruik van corticosteroïden bij persisterende ARDS niet, ondanks de verbetering in cardiopulmonaire fysiologie. De studie besluit zelfs dat het opstarten van methylprednisolone meer dan twee weken na ontstaan van ARDS de mortaliteit verhoogt (40). In 2009 werd een grote meta-analyse en review gepubliceerd door Tang et al. waarin de tot nu toe uitgevoerde onderzoeken vergeleken en beoordeeld werden (36). Het betrof hier vier gerandomiseerde, klinische trials en vijf cohorte studies. Beide settings van studies toonden een vrij gelijklopende trend naar mortaliteitsreductie. Er werd ook een verbetering vastgesteld in het aantal ventilatie-vrije dagen, 18

26 de duur van de verblijfsepisode op Intensieve Zorg, de multi-orgaan dysfunctie syndroom (MODS) score, de lung injury score (LIS), en een verbetering van de PaO 2 /FiO 2. Er werd geen toename van infecties, neuromyopathie, of andere majeure complicaties vastgesteld. Evenmin vond men een relatie tussen de mortaliteit en het tijdstip van het starten van therapie met corticosteroïden. Deze meta-analyse kwam tot volgende conclusie: het gebruik van lage dosissen corticosteroïden is geassocieerd met een verbetering van mortaliteit en morbiditeit zonder toename van nevenwerkingen. De consistentie van resultaten in beide studiedesigns en alle uitkomsten suggereren dat corticosteroïden een effectieve en veilige behandeling zijn voor acute lung injury en acute respiratory distress syndrome (36). Er wordt aanbevolen dat de verbetering omtrent mortaliteit bij vroege ARDS verder bevestigd wordt door grotere, adequate, gerandomiseerde trials Prognose en complicaties van ARDS Ongeveer een derde van de patiënten die worden opgenomen op Intensieve Zorg met ARDS sterft tijdens deze episode. De meeste sterfte wordt echter veroorzaakt door sepsis of multi-orgaanfalen en dus niet door een primair respiratoire oorzaak (41). De longfunctie normaliseert opnieuw na gemiddeld 6 tot 12 maand, zelfs bij patiënten met ernstige longbeschadiging. Sommigen houden een milde longbeschadiging over na ARDS. Deze kan zich uiten door milde restrictie, obstructie, verminderde diffusiecapaciteit voor CO, maar deze abnormaliteiten blijven gewoonlijk asymptomatisch. Ernstige ziekte en langdurige mechanische ventilatie zijn meest geassocieerd met verminderde longfunctie (42;43). Verder worden ook vaak geheugenproblemen gerapporteerd; de oorzaak hiervan kan berusten op diffuse restletsels veroorzaakt door de met ARDS vaak gepaarde hypoxemie, hypoperfusie en intravasculaire coagulatie. Factoren die het risico op sterfte op het moment van de diagnose verhogen zijn onder andere chronische leverziekte, sepsis, niet-pulmonaire orgaandysfunctie en hoge leeftijd. Initiële indexen van oxygenatie en ventilatie (vb. PaO 2 /FiO 2 ratio) hebben geen bewezen invloed op de prognose. Wanneer longfunctie gedurende de eerste week behandeling niet verbetert, is dit wel gerelateerd aan een slechtere prognose (44). Er zijn zowel vroegtijdige als laattijdige complicaties geassocieerd met ARDS. Onder de vroegtijdige complicaties worden onder andere pneumothorax en pneumonie gerekend. Beiden kunnen mogelijks 19