Evidente toename in overleving van hematologische patiënten opgenomen op de Intensive Care

Transcriptie

1 Evidente toename in overleving van hematologische patiënten opgenomen op de Intensive Care Improved survival of patients with a haematological malignancy admitted to an Intensive Care Unit Auteurs F.J.S. Netters, G. Huls, Y.I.G.V. Tichelaar, A.K.L. Reyners, J.C. Kluin-Nelemans en J.G. Zijlstra Trefwoorden hematologie, Intensive Care, mortaliteit, overleving, prognostische factoren Key words hematology, Intensive care, mortality, prognostic values, survival Samenvatting Afgelopen 2 decennia is er veel verbeterd in zowel de hematologie als ook in de intensive care (IC)-geneeskunde. Volgens meerdere internationale publicaties heeft dit geleid tot een betere overleving van patiënten met een hematologische maligniteit die IC-zorg nodig hebben. Momenteel is deze overleving vergelijkbaar met die van de algehele IC-populatie en voor bepaalde subcategorieën, zoals patiënten met gevorderd nierfalen, zelfs beter. Daarnaast lijken er ook factoren te zijn met een voorspellende waarde wat betreft de kans dat een patiënt met een hematologische maligniteit een IC-opname overleeft. Het doel van de beschreven studie was om te kijken in hoeverre bovenstaande ook geldt voor hematologische patiënten opgenomen in een Nederlands universitair centrum. Daartoe zijn door middel van een retrospectieve studie diverse gegevens bekeken van 65 hematologische patiënten die vanwege een levensbedreigende situatie over werden genomen door de IC ( ). Van geslacht, leeftijd, progressieve hematologische ziekte, status na auto- of allogene stamceltransplantatie, ureum, neutropenie en bacteriëmie werd door middel van een uni- en multivariate analyse de prognostische waarde voor zowel IC- als 3 maanden mortaliteit bepaald. Acute myeloïde leukemie was de meest voorkomende onderliggende ziekte (50%). Respiratoire insufficiëntie (65%) al dan niet gecombineerd met een sepsis (60%) als gevolg van een pneumonie waren de belangrijkste redenen om een patiënt over te nemen. De IC- en 3 maanden mortaliteit waren respectievelijk 32% en 51%. Vergeleken met een soortgelijke studie die in 1992 is gepubliceerd, is dit een verbetering van bijna 50%. Slechts een ureum >12 mmol/l had een significante negatief voorspellende waarde. Gebaseerd op internationale studies en onze eigen bevindingen, vinden wij dat de algehele terughoudendheid onder intensivisten en hematologen om patiënten met een hematologische maligniteit over te nemen onterecht is. (Ned Tijdschr Hematol 2010;7:339-44) Summary Over the past 2 decades several advances have been made in both the management of patients with a haematological malignancy as in various intensive care (IC) treatment modalities. There also seem to be variables with a prognostic value in deciding whether or not a patient with a haematological malignancy will survive in the IC unit (ICU). The aim of the study was to describe the outcome of patients with a haematological malignancy admitted to an ICU and to analyze whether some prognostic variables are of value in a Dutch patient population. A retrospective cohort study was performed and medical charts of critically ill haematological patients admitted to the ICU of the University Medical Centre Groningen ( ) were analyzed. Several data was n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 n r

2 collected: sex, age, progressive haematological disease, previous hematopoietic cell transplantation, high urea, neutropenia and bacteraemia and evaluated their prognostic relevance for both ICU mortality and 3 months mortality by univariate and multivariate analyses. 65 haematological patients were admitted to the ICU because of a life threatening condition. Almost 50% suffered from acute leukaemia. Respiratory failure (65%) and/or sepsis (60%), mostly due to a pneumonia, were the major reasons for ICU admission. In this population ICU and 3-month mortality rate were 32% and 51% respectively. Compared with an analogous study done in 1992, there is an improvement of almost 50%. Only high urea (>12 mmol/l) at ICU admission was independently associated with death in the ICU. Based on these findings we agree with a recent editorial stating that the general reluctance to admit patients with a haematological malignancy to an ICU is unjustified. Inleiding De afgelopen decennia is er veel vooruitgang geboekt in de behandeling van patiënten met een hematologische maligniteit. 1 De prognose van deze patiënten is sterk verbeterd door nieuwe chemotherapeutica, hogere doseringen en andere (allogene) transplantatiestrategieën (moleculaire humaan leukocytenantigeentypering, minder intensieve conditionering). Ook is er betere ondersteuning met antimicrobiële middelen (anti-virus, anti-mycotica) mogelijk. De intensieve behandeling van hematologische maligniteiten, met vaak curatieve intentie, kan echter ook leiden tot levensbedreigende complicaties die opname op een Intensive Care (IC) noodzakelijk maken. De overplaatsing van een hematologische patiënt naar een IC is controversieel vanwege de aanname dat de IC-mortaliteit van patiënten met een hematologische maligniteit erg hoog is. Dit is gebaseerd op publicaties uit het verleden, zo is in 1992 een IC-mortaliteit gerapporteerd van meer dan 80%. 2 Bij patiënten die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HST) hadden ondergaan en invasief werden beademd, werd zelfs een IC-mortaliteit van 90% gevonden. 3,4 Uitgaande van deze mortaliteitscijfers lijkt zowel de terughoudendheid onder hematologen om een patiënt aan te bieden voor intensieve zorg, als de terughoudendheid onder intensivisten om een hematologische patiënt over te nemen, verklaard. De afgelopen decennia zijn echter zowel de IC-overleving als de overleving 1 jaar na IC-opname van de hematologische patiënt verbeterd, van respectievelijk minder dan 20% naar 40% en van bijna 10% naar 35%. 5,6 Hematologische patiënten met een beeld van een sepsis/systemisch inflammatoire-responssyndroom (SIRS) hebben inmiddels zelfs een vergelijkbare en soms zelfs een betere IC-overleving dan patiënten zonder hematologische maligniteit, maar met chronisch hartfalen of afhankelijkheid van hemodialyse. 7,8 Deze opmerkelijke verbetering kan toegeschreven worden aan een aantal factoren. In de eerste plaats aan de vooruitgang in de behandeling van sepsis. Met name de early goal directed therapy, een agressieve en snelle behandeling van sepsis, leidt tot een verbetering van de prognose in de algemene IC-populatie. 9 Het is aangetoond dat deze aanpak ook werkt bij hematologische patiënten. 10 In de tweede plaats is er veel verbeterd op het gebied van beademing, met name door het gebruik van non-invasieve beademing en door beademing met lagere teugvolumina. Bij hematologische patiënten die op een IC worden beademd, heeft dat geleid tot een verlaging van IC-mortaliteit van 55% naar 30%. 11 In de derde plaats zijn betere antimicrobiële middelen beschikbaar gekomen. Vooral de ontwikkeling van potente anti-cytomegalovirusmiddelen en nieuwe anti-mycotische middelen zijn van grote betekenis geweest. 12 In de vierde plaats is de organisatiestructuur van de IC de afgelopen periode veranderd, mede naar aanleiding van de bevinding dat patiënten op ICs met een vaste staf ( closed format ) een betere overleving hebben. 13 Tot slot is er wellicht ook sprake van een betere selectie van patiënten die in aanmerking komen voor overplaatsing door zowel de hematoloog als de intensivist. Bij selectie van ernstig zieke patiënten op een hematologische afdeling die in aanmerking komen voor ICopname, zouden prognostische factoren een waarde kunnen hebben. In de algehele IC-populatie kan een voorspelling van de prognose gedaan worden door gebruik te maken van bijvoorbeeld de acute physiology and chronic health evaluation II (APACHE II)-score, die gebaseerd is op leeftijd, algehele gezondheidstoestand, reden van IC-opname en 12 fysiologische parameters ten tijde van de IC-opname. De APACHE IIscore lijkt echter geen prognostische waarde te hebben voor de hemato-oncologische patiënt. 14 Er zijn meerdere studies gedaan om ook voor de hematologische patiënten prognostische factoren te definiëren. Verschillende factoren blijken geassocieerd te zijn met een slechtere uitkomst; zoals een ureumgehalte hoger dan 12 mmol/l, neutropenie en/of het gebruik van inotropie. 15,16 Daarentegen is een bacteriëmie geassocieerd met een betere uitkomst v o l. 7 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

3 Tabel 1. Karakteristieken van patiënten met een hematologische maligniteit die zijn verwezen naar de Intensive Care (IC) en de overleving op de IC en na 90 dagen. De meest voorkomende onderliggende aandoening is acute myeloïde leukemie en de meest voorkomende reden van IC-overname is een respiratoire insufficiëntie als gevolg van een pneumonie. Patiënten IC-overlevers (%) 90 dagen overlevers (%) totaal (68) 32 (49) vrouw (70) 16 (60) man (65) 17 (45) onderliggende aandoening acute myeloïde leukemie (65) 13 (50) acute lymfatische leukemie 5 2 (40) 2 (40) non-hodgkinlymfoom (100) 11 (79) chronische myeloïde leukemie chronische lymfatische leukemie 2 1 (50) 1 (50) ziekte van Hodgkin 5 4 (80) 3 (60) multipel myeloom 7 5 (71) 1 (14) myelodysplastisch syndroom 3 1 (33) 0 (0) aplastische anemie 2 1 (50) 1 (50) ziektestatus na autologe HST 9 8 (89) 5 (55) na allogene HST 6 3 (50) 3 (50) progressieve ziekte 16 9 (56) 6 (38) reden van overname door IC respiratoire insufficiëntie (64) 21 (50) pneumonie (73) 12 (55) anders (longembolie, VCSS) 8 5 (63) 4 (50) sepsis/sirs (64) 19 (48) gecombineerd beeld* (61) 11 (48) tractus digestivus 8 4 (50) 2 (25) cardiaal 8 5 (63) 3 (38) neurologisch 3 1 (33) 1 (33) *combinatie van sepsis/sirs met respiratoire insufficiëntie. HST=hematopoëtische stamceltransplantatie, VCSS=vena cava superior-syndroom, SIRS=systemisch inflammatoire-responssyndroom. Vanuit het perspectief van de geschetste ontwikkelingen in de hematologie en de IC-geneeskunde hebben we gegevens van volwassen patiënten met een hematologische maligniteit die opgenomen zijn geweest op de IC van het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) retrospectief geëvalueerd. Patiënten en methoden Alle volwassen patiënten met een hematologische aandoening die in de periode van januari 2003 tot januari 2008 werden opgenomen op de IC van het UMCG werden geanalyseerd. Het UMCG had ten tijde van de bestudeerde periode 47 IC-bedden, 25 bedden voor hematologische patiënten en de bevoegdheid om autologe en allogene HST uit te voeren. Patiënten die werden opgenomen op de IC, omdat er een risico bestond op een complicatie tijdens toediening van chemotherapie (bijvoorbeeld tumorlysis), ter bewaking na een semi-electieve of diagnostische operatieve ingreep werden uitgesloten voor verdere analyse. Retrospectief is gekeken naar de hematologische diagnose, de reden van verwijzing naar de IC, de behandeling op de IC, de duur van de opname, het aantal sterfgevallen op de IC en binnen 90 dagen na ontslag van de IC. Door middel van binaire logistische regressie werden oddsratios (OR) berekend om te bepalen welke factoren van invloed waren op de IC-overleving en de 90 dagen mortaliteit. Geslacht, leeftijd, progressie van onderliggende hematologische aandoening, status na HST (autoloog en allogeen), ureum 12 mmol/l, neutropenie (neutrofiele granu- n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 n r

4 Tabel 2. Diverse kenmerken van patiënten met een hematologische maligniteit die werden overgenomen door de Intensive Care (IC). Een ureum 12 mmol/l blijkt te correleren met een significant hogere kans op overlijden op de IC en binnen 90 dagen na ontslag van de IC. Variabelen IC- IC- 90 dagen 90 dagen IC- 90 dagen levenden mortaliteit levenden mortaliteit mortaliteit mortaliteit N (%) N (%) N (%) N (%) N (%) oddsratio (95%-BI) oddsratio (95%-BI) (95%-BI) (95%-BI) geslacht man 19 (70) 8 (30) 16 (59) 11 (41) vrouw 25 (66) 13 (34) 17 (45) 21 (55) 1,2 (0,4-3,6) 1,8 (0,7-4,9) leeftijd <55 jaar 24 (63) 14 (37) 18 (47) 20 (53) >55 jaar 20 (74) 7 (26) 15 (56) 12 (44) 0,6 (0,2-1,8) 0,7 (0,3-1,9) HSCT geen 33 (66) 17 (34) 25 (50) 25 (50) wel 11 (73) 4 (27) 8 (53) 7 (47) 0,7 (0,2-2,6) 0,9 (0,3-2,8) autoloog 8 (89) 1 (11) 5 (56) 4 (44) 0,2 (0,0-2,1) 0,8 (0,2-3,3) allogeen 3 (50) 3 (50) 3 (50) 3 (50) 1,9 (0,4-10,7) 1,0 (0,2-5,4) progressieve ziekte nee 35 (71) 14 (29) 28 (57) 21 (43) ja 9 (56) 7 (44) 5 (31) 11 (69) 1,9 (0,6-6,2) 2,9 (0,9-9,7) neutrofiele granulocyten >0,5 x 10 9 /l 21 (64) 12 (36) 18 (55) 15 (45) 0,5 x 10 9 /l 23 (72) 9 (28) 15 (47) 17 (53) 0,7 (0,2-2,0) 1,4 (0,5-3,6) ureum <12 mmol/l 35 (76) 11 (24) 26 (57) 20 (43) 12 mmol/l 9 (47) 10 (53) 7 (37) 12 (63) 3,5 (1,1-10,9) 2,2 (0,7-6,7) bacteriëmie nee 20 (63) 12 (37) 14 (44) 18 (56) ja 24 (73) 9 (27) 19 (58) 14 (42) 0,6 (0,2-1,8) 0,6 (0,2-1,5) HSCT=hematopoëtische stamceltransplantatie. locyten 0,5 x 10 9 /l) en bacteriëmie (dat wil zeggen micro-organismen aangetoond door middel van bloedkweek) werden getest als uitkomst-bepalende factoren. Er is gekozen voor een ureum 12 mmol/l als afkappunt, omdat in eerdere studies is aangetoond dat dit een prognostische waarde heeft. 15 De factoren met een significante invloed op de IC-overleving en de 90 dagen mortaliteit zijn vervolgens gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht en voor elkaar door middel van logistische regressieanalyse. Resultaten Overleving In de bestudeerde periode van 5 jaar werden 79 hematologische patiënten opgenomen op de IC. Na exclusie van patiënten die werden opgenomen voor een tijdelijke observatie, bijvoorbeeld na een semielectieve ingreep, voldeden 65 patiënten aan de gestelde inclusiecriteria (zie Tabel 1, pagina 341). Deze groep bestond uit 27 vrouwen en 38 mannen en de gemiddelde leeftijd bedroeg 51 jaar (18-78 jaar). Bij bijna de helft van de patiënten was er sprake van acute leukemie (48%), met name acute myeloïde leukemie (40%). Bij 9 patiënten (14%) had een autologe en bij 6 patiënten (9%) een allogene HST plaatsgevonden. De meest voorkomende indicatie voor opname op de IC was respiratoire insufficiëntie gevolgd door sepsis/sirs. Vaak was er sprake van een combinatie van respiratoire insufficiëntie en sepsis/sirs, met pneumonie als onderliggend ziektebeeld. Van de 65 patiënten overleefden 44 patiënten de 342 v o l. 7 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e

5 Aanwijzingen voor de praktijk 1. Meerdere internationale onderzoeken hebben aangetoond dat de overleving van de hematologische patiënt op de Intensive Care (IC) fors is toegenomen in de afgelopen 20 jaar. 2. Momenteel is deze vergelijkbaar met de algehele IC-populatie en soms zelfs beter. 3. Door middel van een retrospectieve studie hebben wij aangetoond dat ook in Nederland de overleving van de hematologische patiënt evident is toegenomen ten opzichte van 20 jaar geleden (van 21% naar 68%). 4. De algehele terughoudendheid om dergelijke patiënten over te plaatsen naar een IC is gebaseerd op achterhaalde kennis en dient te worden herzien. opname op de IC; het overlevingspercentage is daarmee 68%. Ruim eenderde van de patiënten die overleden op de IC deden dat ten gevolge van sepsis/ SIRS, al dan niet gecombineerd met een respiratoire insufficiëntie. Negentig dagen na ontslag waren er nog 32 patiënten (49%) in leven (zie Tabel 1, pagina 341). Prognostische factoren Een serum-ureumspiegel 12 mmol/l op moment van overplaatsing naar de IC, lijkt een goede voorspeller te zijn van overlijden op de IC, met een OR van 3,4 (95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,1-10,6) (zie Tabel 2). Ook als er gecorrigeerd wordt voor andere factoren blijft dit risico bestaan. Bacteriëmie heeft een OR van 0,6 (95%-BI 0,2-1,8), hoewel net niet significant, lijkt er wel een trend te zijn dat een positieve bloedkweek resulteert in een betere uitkomst. Demografische kenmerken, zoals leeftijd en geslacht, hebben geen invloed op de uitkomst. Hetzelfde geldt voor ziektegerelateerde kenmerken, zoals status na autologe of allogene stamceltransplantatie, progressieve ziekte of de aanwezigheid van een neutropenie op moment van overname. Beschouwing De resultaten van deze studie laten een duidelijke toename van IC-overleving zien in vergelijking met de studie van Tack et al. die in 1992 is gepubliceerd (68% versus 21%). 2 Deze verbetering in IC-mortaliteit is vergelijkbaar met de verbetering gevonden in internationale studies. Naast de verbeteringen in de zorg voor hematologische en IC-patiënten in de loop der jaren is de verbeterde overleving van de patiënten in het beschreven cohort, in vergelijking met het cohort van Tack et al., mogelijk het gevolg van een selectie van patiënten door zowel hematologen als intensivisten. Ondanks de beperking van het aantal bestudeerde patiënten is in dit cohort retrospectief gekeken naar de waarde van de beschreven prognostische factoren. Zoals eerder aangetoond door Benoit, is een ureum 12 mmol/l op moment van overname een negatieve voorspeller. Patiënten met een ureum 12 mmol/l hadden een 3,4 keer zo grote kans op overlijden op de IC, in vergelijking met patiënten met een ureum <12 mmol/l. Benoit heeft gesuggereerd dat een verhoogd ureum wijst op orgaanfalen en daarom leidt tot een hogere mortaliteit. 15 Ook in deze onderzochte populatie blijkt beademing bij patiënten met een hoog ureum vaker voor te komen. Er is daarentegen niet gekeken naar de noodzaak tot hemodialyse als uiting van nierfalen. Bovendien is deze populatie ook te klein om dergelijke vergelijkingen te kunnen toepassen. Strikt genomen kan dus geen uitspraak gedaan worden over of een hoog ureum inderdaad correleert met multipel orgaanfalen en dientengevolge een hoger sterfterisico. Ook is aangetoond dat een bacteriëmie een positieve voorspeller is voor overleving, omdat dit een behandeling gericht op het gekweekte micro-organisme mogelijk maakt. 17 In deze studie is er een trend dat bacteriëmie voorspelt voor een gunstig beloop. Dit is niet significant, mogelijk vanwege het kleine aantal patiënten. Zowel een ureumwaarde 12 mmol/l, als een aangetoonde bacteriëmie zijn nooit prospectief gevalideerd. Een prospectieve studie naar mogelijke prognostische factoren zou hier uitsluitsel over kunnen geven. Conclusie Geconcludeerd kan worden dat ook in Nederland n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e v o l. 7 n r

6 de overleving van een hematologische patiënt op de IC sterk is verbeterd in de afgelopen 20 jaar. Deze bevinding is in overeenstemming met de internationale literatuur. Men moet om die reden overwegen of de terughoudendheid van intensivisten én hematologen om een hematologische patiënt naar een IC over te plaatsen wel terecht is. Of, zoals in een recente editorial werd gesteld: in het verleden was het antwoord op de vraag of een hematologische patiënt over kon worden genomen door de IC simply no, echter tegenwoordig lijkt een consider yes meer op zijn plaats te zijn. 18,19 Het identificeren van prognostische factoren om de kans op IC-overleving in te schatten, door middel van een prospectieve studie, zou een hulpmiddel kunnen zijn bij de beslissing om een patiënt wel of niet over te plaatsen naar de IC. Referenties 1. Brenner H. Long-term survival rates of cancer patients achieved by the end of the 20th century: a period analysis. Lancet 2002;360: Tack CJ, et al. Results of intensive care treatment in patients with hematologic malignancies; relation to infections. Ned Tijdschr Geneesk 1992;136: Brunet F, et al. Is intensive care justified for patients with haematological malignancies? Intensive Care Med 1990;16: Groeger JS, et al. Outcome for cancer patients requiring mechanical ventilation. J Clin Oncol 1999;17: Alberti C, et al. Epidemiology of sepsis and infection in ICU patients from an international multicentre cohort study. Intensive Care Med 2002;28: Massion PB, et al. Prognosis of hematologic malignancies does not predict intensive care unit mortality. Crit Care Med 2002;30: Ganesh SK, et al. Mortality differences by dialysis modality among incident ESRD patients with and without coronary artery disease. J Am Soc Nephrol 2003;14: Gustafsson I, et al. Influence of diabetes and diabetes-gender interaction on the risk of death in patients hospitalized with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2004;43: Rivers E, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl Med 2001; Larche J, Improved survival of critically ill cancer patients with septic shock. Intensive Care Med 2003;29: Hilbert G, et al. Noninvasive ventilation in immunosuppressed patients with pulmonary infiltrates, fever, and acute respiratory failure. N Engl J Med 2001;15: Forman SJ, et al. Treatment and prevention of cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation: where do we stand? Blood 1994;83: Pronovost PJ, et al. Physician staffing patterns and clinical outcomes in critically ill patients: a systematic review. JAMA 2002;288: Ferra C, et al. Outcome and prognostic factors in patients with hematologic malignancies admitted to the intensive care unit: a single-center experience. Int J Hematol 2007;85: Benoit DD, et al. Outcome and early prognostic indicators in patients with a hematologic malignancy admitted to the intensive care unit for a life-threatening complication. Crit Care Med 2003;31: Kroschinsky F, et al. Outcome and prognostic features of intensive care unit treatment in patients with hematological malignancies. Intensive Care Med 2002;28: Benoit DD, et al. Documented and clinically suspected bacterial infection precipitating intensive care unit admission in patients with hematological malignancies: impact on outcome. Intensive Care Med 2005;31: Carlon GC. Just say no. Crit Care Med 1989;17: Groeger JS. Consider saying yes. Crit Care Med 2003;31: Ontvangen 29 augustus 2010, geaccepteerd 13 oktober C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s Mw. drs. F.J.S. Netters, internist-oncoloog Scheper Ziekenhuis Afdeling Interne Geneeskunde Postbus RA Emmen Dhr. prof. dr. J.G. Zijlstra, internist-intensivist Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Critical Care Postbus RB Groningen Tel.: adres: j.g.zijlstra@int.umcg.nl Dhr. dr. G. Huls, internist-hematoloog Dhr. drs. Y.I.G.V. Tichelaar, arts-onderzoeker Mw. prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, internisthematoloog Afdeling Hematologie Mw. dr. A.K.L. Reyners, internist-oncoloog Afdeling Medische Oncologie Correspondentie graag richten aan prof. dr. J.G. Zijlstra. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. 344 v o l. 7 n r n e d e r l a n d s t i j d s c h r i f t v o o r H E M a t o l o g i e