Dit is het overzicht van de studiestof voor De ontwikkeling van blok Het betreft hier een overzicht van de verplichte literatuur.

Transcriptie

1

2

3 Voorwoord Dit is het overzicht van de studiestof voor De ontwikkeling van blok Het betreft hier een overzicht van de verplichte literatuur. Dit overzicht is geschreven naar eigen inzicht van de auteur. Bij het maken van deze overzichten wordt geprobeerd de kwaliteit zo veel mogelijk te waarborgen. SlimStuderen.nl kan echter geen verantwoordelijkheid aanvaarden voor het gebruik ervan. Dit overzicht dient als aanvulling/hulpmiddel en niet ter vervanging van de verplichte leerstof. Uiteraard is nadruk verboden. Als je wilt dat wij in staat blijven de verslagen aan jullie aan te bieden, geef dit verslag dan niet aan derden. Laat hen zelf een exemplaar aanschaffen! SlimMededelingen: Kwaliteit Om de kwaliteit van de verslagen op een hoog niveau te houden, zijn wij onder andere afhankelijk van jullie feedback. Heb je opmerkingen, tips of verbeterpunten? Mail ze dan naar dan kunnen we met deze feedback onze verslagen verder verbeteren. Auteurs SlimStuderen is altijd op zoek naar auteurs! Stuur je motivatie en cv naar als je interesse hebt! Bestellen Omdat er nog vaak vragen zijn over de levertijd en bestelprocedure, zullen we deze hier uiteenzetten: Bestel je middels een éénmalige machtiging, en doe je dit voor 15:00 uur, dan worden de verslagen dezelfde dag verzonden. In principe ontvang je de verslagen dan de volgende dag, afhankelijk van de bezorging via PostNL. Het bedrag wordt achteraf éénmalig van je rekening afgeschreven. Bestel je middels een overschrijving, dan worden de verslagen eenmaal per week verzonden. Je dient dus zelf het geld over te maken op ons IBAN Succes met (NL81 de tentamens! ABNA ). Wanneer je gebruik maakt van deze methode, heb je de verslagen binnen 6 tot 8 werkdagen in huis nadat het geld op onze rekening staat. Social media Bezoek ook eens om op de hoogte te blijven van het verschijnen van nieuwe verslagen en/of supplementen! Succes met de tentamens! SlimStuderen.nl 1

4 Inhoudsopgave VOORWOORD... 1 INHOUDSOPGAVE... 2 A. CELBIOLOGIE... 3 B. GENETICA... 5 C. ANATOMIE D. HISTOLOGIE E. FYSIOLOGIE F. PATHOLOGIE G. RECHT & ETHIEK

5 A. CELBIOLOGIE Alle organismen zijn opgebouwd uit cellen. Dit zijn kleine, door membraan ingesloten, eenheden gevuld met een geconcentreerde waterige oplossing van chemicaliën en deze hebben het vermogen om zichzelf te kopiëren door te groeien en zich vervolgens in tweeën te delen. Cellen kunnen onderling communiceren en zijn de fundamentele eenheden van het leven. Eenheid en diversiteit van cellen Cellen verschillen onderling erg in hun grootte, vorm en chemische eisen. Deze variaties zorgen ervoor dat de verschillende cellen verschillende functies kunnen uitoefenen. Sommige cellen zijn gespecialiseerde fabrieken voor de productie van bepaalde stoffen als hormonen, zetmeel, vet, latex of pigmenten. Anderen zijn motoren, zoals spiercellen die brandstof verbranden om mechanische arbeid te doen. Enkele van deze cellen zijn zo gespecialiseerd, dat ze andere cellen nodig hebben om te overleven. Hoewel verschillende soorten cellen erg verschillen, hebben ze dezelfde basischemie. Ze bestaan uit dezelfde moleculen, welke aan dezelfde chemische reacties deelnemen. Verder dragen alle cellen genetische informatie, in de vorm van genen, in DNAmoleculen. Deze informatie is in dezelfde chemische code geschreven, bestaande uit dezelfde bouwsteentjes en repliceren op dezelfde manier. Het is geen toeval dat alle cellen zo op elkaar lijken. Alle hedendaagse cellen zijn ontstaan uit één oercel. Er zit toch verschil tussen de hedendaagse cellen door mutaties. Deze veranderen het DNA. Mutaties kunnen positief zijn, waardoor ze beter zullen overleven en reproduceren dan de voorlopercellen, ze kunnen negatief zijn, waardoor ze minder goed zullen overleven en reproduceren dan de voorlopercellen, of het maakt geen verschil. Bij seksuele voortplanting ontstaat het nageslacht niet door een deling van een cel. Het nageslacht ontstaat uit twee cellen, een van elke ouder, waarbij één nieuwe cel ontstaat. Mutaties en seksuele voortplanting leiden beide tot genetische variatie en natuurlijke selectie en zijn de basis van evolutie. Het genoom van een cel is de gehele reeks van nucleotiden in het DNA van een organisme. Deze geeft de cel instructies over hoe hij zich moet gedragen. Uit een bevruchte eicel ontstaan vele verschillende soorten cellen zoals spier- en zenuwcellen. Ze zien er anders uit, maar bevatten toch hetzelfde DNA. Verschillende cellen laten verschillende genen tot expressie komen, afhankelijk van hun interne toestand en omgeving. De prokaryotische en de eukaryotische cel Organismen die cellen een nucleus/celkern bevatten worden eukaryoten genoemd en organismen die cellen zonder nucleus bevatten worden prokaryoten genoemd. Onder de prokaryoten vallen de bacteriën en de archaea (eencellige micro-organismen). De cellen van de mens worden tot de eukaryotsiche cellen gerekend. Organellen in de eukaryotische cel Het belangrijkste organel van de eukaryotische cel is de nucleus. Hierin ligt alle informatie van de cel opgeslagen. De nucleus bevat DNA-moleculen en is ingesloten door twee concentrische membranen, de nuclear envelope. Wanneer de cel zich voorbereid op het delen, wordt het DNA in de kern zichtbaar als individuele chromosomen. De energievoorziening van een cel wordt geregeld door de mitochondria. Deze organellen genereren bruikbare energie. Dit doen ze door voedselmoleculen te oxideren waarbij ATP ontstaat, de algemene chemische brandstof voor de meeste activiteiten voor de cel. Mitochondria verbruiken zuurstof en geven koolstofdioxide af tijdens deze activiteit. Dit wordt daarom de cellulaire ademhaling(cellular respiration) genoemd. 3

6 Mitochondria bevatten twee aparte membranen, waarvan de binnenste gekronkeld loopt. Verder bevatten ze hun eigen DNA en reproduceren door zich in tweeën te delen. Om deze redenen, en omdat mitochondria erg op bacteriën lijken, wordt er gedacht dat mitochondria afkomstig zijn van bacteriën die ooit een symbiotische relatie zijn aangegaan met een eukaryotische cel. Het endoplasmatisch reticulum (ER) is een onregelmatig doolhof van onderling verbonden ruimtes, ingesloten door een membraan. Hier worden de meeste celmembraanonderdelen en exportproducten van de cel gemaakt. Het Golgi-systeem bestaat uit stapels van afgeplatte membraan omsloten schijven. Deze bewerkt en verpakt ER-moleculen die naar een andere cel of naar een ander organel moeten worden getransporteerd. Lysosomen zijn kleine, onregelmatige gevormde organellen. Er vindt intracellulaire vertering plaats: ze geven voedingsstoffen uit opgenomen voedseldeeltjes vrij en breken niet-gewenste moleculen af. Deze niet-gewenste moleculen worden gerecycled of uitgescheiden. Peroxisomen zijn kleine door membraan ingesloten blaasjes. Ze zorgen voor een veilige omgeving voor diverse reacties. Waterstofperoxide wordt hierbij gebruikt om toxische moleculen te inactiveren. Tussen het ER, het Golgi-systeem en lysosomen vindt voortdurend transport plaats. Dit transport verloopt via transportblaasjes. Dit gebeurt door middel van endocytose en exocytose. Exocytose en endocytose worden ook gebruikt om materiaal de cel in of uit te transporteren. Het cytoplasma en cytoskelet van de cel Het cytoplasma is de vloeistof in een cel. Het is een geconcentreerde oplossing van vele grote en kleine moleculen waar vele chemische reacties plaatsvinden die fundamenteel zijn voor het bestaan van die cel. Hier wordt de eerste stap gemaakt in het afbreken van voedselmoleculen en worden de meeste eiwitten gemaakt. Deze productie van eiwitten wordt gedaan door ribosomen. Het cytoplasma is wel structureel. Dit komt door het cytoskelet. Dit is een systeem van eiwitdraden die vaak geankerd zitten aan het plasmamembraan en de nucleus. Er zijn drie soorten eiwitdraden: Actinedraden: dit zijn de dunste draden en komen veel in spiercellen voor. Het is het centrale deel in het mechanisme verantwoordelijk voor de spiercontractie; Microtubuli: dit zijn de dikste draden en lijken op holle buizen. Ze zijn nauw betrokken bij de celdeling; Intermediaire draden: Deze verstevigen de cel. Aan deze drie draden zitten vaak nog andere eiwitten bevestigd. Samen vormen ze een systeem van balken, touwen en motoren die de cel zijn mechanische kracht en vorm geeft en zorgt voor de bewegingen van de cel. De binnenkant van een cel is constant in beweging. Motoreiwitten (motor proteins) gebruiken de energie van ATP om organellen en eiwitten door het cytoplasma te dragen. 4

7 B. GENETICA De bouw van genen Het genoom beschrijft de combinatie van alle erfelijke factoren. Onder het genoom wordt één complete set van chromosomen verstaan. De menselijke cellen, somatische cellen (somatic cells) zijn onder te verdelen in diploïde en haploïde cellen. Haploïde cellen bevatten 1 set chromosomen, dit zijn 23 chromosomen. Hieronder vallen de gameten, de geslachtscellen. Diploïde cellen bevatten 2 sets van chromosomen. Deze cellen hebben 23 paar chromosomen, oftewel 46 chromosomen. Ze bevatten dus twee genomen, twee kopieën van ieder chromosoom. In deze cellen één genoom afkomstig van de vader en één genoom afkomstig van de moeder. De chromosomen bestaan uit opgerold DNA. In niet-delende cellen is dit DNA niet zichtbaar en wordt het chromatine genoemd. Vlak voordat een cel gaat delen, condenseert het DNA en worden het chromosomen genoemd. Deze chromosomen zijn nu ook onder de microscoop zichtbaar. Elk DNA-molecuul is polymeerketen dat wordt opgebouwd uit vier nucleotiden. Verschillende volgordes van nucleotiden staan voor bepaalde informatie. Deze informatie kan via transcriptie worden vertaald naar RNA. Deze informatie kan via translatie worden omgezet naar eiwitten. Deze eiwitten bestaan uit aminozuren. Alle organismen maken gebruik van dezelfde 20 aminozuren. DNA Het DNA-molecuul bestaat uit een pentose suiker, een deoxyribose, een fosfaatgroep en 1 van de vier typen stikstofbasen(nitrogenous bases): cytosine, thymine, adenine en guanine. In de genetica worden ze aangeduid met hun eerste letter: C, T, A en G. Cytosine en thymine zijn enkele koolstof-stikstof ringen: de pyrimidines. Adenine en guanine zijn dubbele koolstof-stikstof ringen: de purines. Een nucleotide is opgebouwd uit een deoxyribose, een fosfaatgroep en een stikstofbase. De volgorde van de stikstofbases bepaalt voor welk eiwit een stukje DNA codeert. DNA vormt een dubbele helix, een gedraaide ladder. De twee zijkanten van de ladder bestaan uit suiker en de fosfaatgroepen. Tussen de zijkanten lopen treden. Elke tree bestaat uit twee stikstofbasen, waarvan beide vastzitten aan een andere zijkant. Door waterstofbruggen worden de twee stikstofbasen bij elkaar gehouden. Cytosine kan 3 waterstofbruggen vormen met guanine. Thymine kan met adenine 2 waterstofbruggen vormen. De ruimtelijke bouw van een DNA-molecuul is geen lange rechte lijn. DNA vormt nucleosomen (nucleosomes) doordat het DNA om histoneiwitkernen (histone protein cores) wordt gewonden. Deze nucleosomen vormen vervolgens een spiraalvormige solenoïde. Deze solenoïden zijn opgerold tot het uiteindelijke chromosoom. Er zijn verschillende soorten DNA. De eerste is het single-copy DNA. Deze reeks DNA wordt maar één of soms een paar keer gezien in het genoom. Verder is er nog repetitief DNA. Dit zijn reeksen die erg vaak worden herhaald in het DNA. Dit DNA is onder te verdelen in twee soorten: het verspreide repetitieve DNA (dispersed repetitive DNA) en het satelliet DNA (Satellite DNA). Satelliet DNA herhaalt en verzamelt zich in bepaalde chromosoomgebieden, waarna het eind van het ene stuk, het volgende, identieke stuk, direct begint. Verspreid repetitief DNA herhaalt zich verspreid in het genoom. De celcyclus Tijdens de ontwikkeling van een individu vindt er continue celdeling plaats. Om deze celdeling te kunnen laten plaatsvinden doorlopen de cellen continue een bepaalde cyclus om zich vervolgens te kunnen delen: de celcyclus. 5

8 Een cel bevindt zich het grootste gedeelte van zijn leven in de interfase. De interfase is de periode waarin de cel wordt voorbereid voor de daadwerkelijke celdeling: de mitose. De interfase bestaat uit drie fases: G1-fase: de cel groeit, er vindt synthese van RNA en eiwitten plaats; S-fase: DNA-replicatie; G2-fase: de cel groeit, reparatie van eventueel beschadigd DNA, de voorbereiding op de uiteindelijke celdeling. De duur van de celcyclus varieert per celtype. De M-fase is relatief kort, ongeveer een uur. De S-fase duurt veel langer. De groeifases, de G1-fase en de G2-fase, kunnen korter of langer duren, afhankelijk van de vereiste groei die nodig is voor de celdeling. Wanneer de omstandigheden voor een celdeling erg ongunstig zijn kan de cel in de G0-fase worden gezet. De cel bevindt zich dan voor een langere periode in een rusttoestand. Belangrijk bij de celcyclus zijn de CDKSs, de cyclin-dependent kinases. Zij fosforyleren andere eiwitten waardoor deze geactiveerd of juist geïnactiveerd worden. Ze spelen dus een belangrijke rol bij de regulatie van de celcyclus. De celcyclus heeft ook een aantal checkpoints, deze checks worden uitgevoerd door inhibitoren (cyclin dependent kinase inhibitors). Deze inhibitoren houden fout DNA tegen, dit voorkomt de vorming van gemuteerde dochtercellen die zich ontwikkelen tot kwaadaardige tumoren. Vorming spoelfiguur Microtubuli hechten aan elkaar en via een eiwitstructuur aan de centromeren van de chromosomen: de kinetochoren. De microtubuli zijn verantwoordelijk voor het uit elkaar trekken van de gerepliceerde chromosomen. Samen met actine filamenten vormen de microtubuli een contractiele ring: het mitotische spoelfiguur. De actine filamenten zitten vast aan de cytoplasmatische kant van de plasmamembraan. Doordat de actine filamenten en de microtubuli over elkaar glijden, kan het mitotische spoelfiguur samentrekken. Dit werkt via hetzelfde principe als het samentrekken van spieren. Met behulp van het mitotische spoelfiguur kan er een plasmadeling optreden: cytokinese. De M-fase De M-fase kan worden opgedeeld in de profase, de metafase, de anafase en de telofase. Profase condensatie van de gerepliceerde chromosomen. Ze worden nu zichtbaar onder de microscoop. Buiten de kern wordt een mitotisch spoelfiguur gevormd vanuit de centrosomen, de polen aan weerszijden van de cel, die uit elkaar gaan. Buiten de kern vormt het mitotische spoelfiguur. Aan het einde van de profase wordt de kernenvelop afgebroken. De microtubuli kunnen zo de kinetochoren bereiken. Metafase: de chromosomen komen precies tussen de twee polen te liggen. Anafase: scheiding van de gerepliceerde chromosomen. Elke chromosoom wordt door het spoelfiguur naar een van de polen getrokken. Telofase: de chromosomen bereiken de polen van het spoelfiguur. Om de twee chromosomensets worden nieuwe kernenveloppen gevormd, waardoor twee nieuwe kern met elk hun eigen materiaal ontstaan. De mitose wordt beëindigd. Meiose Wanneer een eicel en een zaadcel bij elkaar komen om een zygote te vormen, worden hun chromosomen gecombineerd in een enkele cel. Het mechanisme waarbij haploïde gameten worden gevormd uit een diploïde voorloper heet de meiose. Tijdens de meiose vinden er twee celdelingen plaats. Elke deling is verdeeld in fases met dezelfde namen als die van de mitose, maar het proces verschilt soms behoorlijk. Meiose I Tijdens de meiose I, de reductiedeling fase (reduction division stage), worden twee haploïde cellen gevormd uit een diploïde cel. Deze diploïde cellen zijn de oogonia bij 6

9 vrouwen en de spermatogonia bij mannen. Bij meiose II, de equationele deling (equational division), wordt de haploiïde cel gerepliceerd. De eerste fase van meiose I is de interfase I, waarbij belangrijke processen zoals de replicatie van chromosomaal DNA plaatsvindt. De hierop volgende profase I is erg complex. Het begint met de condensatie van het DNA tot chromosomen. Tijdens de synapsis vormen de homologe chromosomen paren. Dit gebeurt niet in de mitose. Wanneer profase I begint, verstrengelen de chromatiden van de twee chromosomen. Elk paar van verstrengelde homologe chromosomen is bivalent of tetrad. Verder worden tijdens de profase I chiasmata gevormd, een overkruising van twee chromatiden van homologe chromosomen. Elk chiasma geeft een punt aan waar de homologe chromosomen genetisch materiaal uitwisselen. Dit heet crossing over. Er worden chromosomen gevormd die bestaan uit delen van de originele chromosomen. De volgende fase is de metafase I. Deze fase is net als bij de mitose gekarakteriseerd door het afronden van de spoeldraadaanmaak en de opstelling van de bivalenten, die nog steeds aan de chiasmata vastzitten. De twee centromeren van elk bivalent liggen aan tegengestelde kanten van het equatoriale vlak. Tijdens de anafase I verdwijnen de chiasmata en de homologe chromosomen worden door de spoeldraden naar tegenovergestelde kanten van de cel getrokken. De centromeren verdubbelen en delen niet, dus er is nog maar de helft van het originele nummer van chromosomen over. De volgende fase is de telofase I. Deze begint wanneer de chromosomen de aparte kanten van de cel hebben bereikt. De chromosomen ontkronkelen licht en een nieuw kernmembraan begint zich te vormen. De twee dochtercellen bevatten elk een haploïd aantal chromosomen en elk chromosoom heeft twee zuster chromatiden. Bij mensen vindt ook de cytokinesis plaats tijdens deze fase. Het cytoplasma is gelijkmatig verdeeld over de twee dochtercellen in de gameten gevormd bij mannen. Bij vrouwen gaat bijna al het cytoplasma naar één dochtercel. Deze zal later de eicel worden. De andere dochtercel zal een poollichaampje worden. Meiose II Meiose II begint met de interfase II. Dit is in vergelijking met de Interfase I een korte fase, er is geen sprake van DNA-replicatie. Profase II lijkt erg op de profase van de mitose, alleen bevat de nucleus een haploïd aantal chromosomen. Tijdens profase II worden de chromosomen dichter terwijl ze zich oprollen. Het kernmembraan verdwijnt en er worden nieuwe spoeldraden gevormd. Dit gaat door in de metafase II. Hier trekken de spoeldraden de chromosomen in opstelling op het equatoriale vlak. Anafase II volgt. De centromeren splitsen en elk draagt een enkele chromatide naar een van de kanten van de cel. De chromatiden zijn gescheiden, maar door de chiasma formatie en de crossing over, kan het zo zijn dat de nieuwe zusterchromatiden niet identiek zijn. Telofase II begint wanneer de chromosomen de uiteinden van de cel bereiken. Dan ontkronkelen ze zich. De nieuwe kernmembranen worden gevormd om elke groep chromosomen en de cytokinesis verschijnt. Bij mannen worden alle vier de cellen een spermacel. Bij de vrouw wordt maar 1 van de vier cellen daadwerkelijk een eicel. De andere drie cellen worden poollichaampjes. De eerste fase van de oogenesis is al afgerond voordat de vrouw is geboren. De tweede fase vindt pas plaats na de ovulatie. DNA-replicatie Wanneer cellen delen, moeten de dochtercellen hetzelfde DNA bevatten. Hiervoor moet het DNA eerst verdubbeld worden: DNA-replicatie. De replicatie begint bij een bepaalde nucleotidevolgorde in het DNA: the origins of replication. De zwakke waterstofbruggen tussen de stikstofbasen van de DNA-helix worden hier verbroken door het enzym 7

10 helicase, waardoor twee enkele strengen DNA ontstaan. De energie die hiervoor nodig is wordt gehaald uit de hydrolyse van ATP. Door de opening van het DNA ontstaan er twee replicatievorken. De 2 vorken bewegen van de origin of replication af in tegengestelde richting: bidirectioneel. De gevormde vorken zijn asymmetrisch, de ene nieuwe DNAketen wordt gevormd in de 3-5 richting, de andere in de 5-3 richting. Het belangrijkste enzym dat betrokken is bij de replicatie van het DNA is DNApolymerase. Het bindt aan de beide replicatievorken en synthetiseert nieuw DNA door de oude streng als template te gebruiken. DNA-polymerase katalyseert de toevoeging van een nieuw nucleotide aan het 3 uiteinde. Dit gebeurt door een fosfodiester binding tussen het 3 uiteinde en de 5 -fosfaatgroep te plaatsen. DNA polymerase kan alleen een nucleotide aan het 3 uiteinde vastmaken als er al een DNA-streng is. Het kan niet de vorming van een nieuwe streng starten. Daarvoor zorgt een RNA-polymerase, welke een RNA-primer vormt van ongeveer 10 nucleotiden, complementair aan de DNA-streng. Het DNA-polymerase kan vervolgens nucleotiden aan die RNA-primer toevoegen zodat een complementaire DNA-streng ontstaat. Het 3 uiteinde van de beide strengen van het DNA liggen in tegenovergestelde richtingen. Hierdoor verloopt de replicatie van beide strengen op verschillende manieren. Bij de leidende streng(leading strand) wordt aan het 3 uiteinde continu een DNAnucleotide toegevoegd in de richting van de replicatievork. Daar bevindt zich helicase. In de andere streng is de groeirichting juist van de replicatievork af. Er worden steeds nieuwe stukjes gesynthetiseerd. Deze nieuwe stukjes worden Okazi-fragmenten genoemd. Om de replicatie sneller te laten verlopen, worden replicatiesprongen (replication origins) gemaakt. De replicatie begint dus tegelijk op verschillende punten in het DNA-molecuul. Deze fragmenten worden Okazaki fragmenten genoemd. De DNAstreng die met behulp van Okazaki fragmenten wordt gerepliceerd heet de lagging strand. Om vervolgens een continue DNA-streng te krijgen zijn drie enzymen nodig: nuclease, repair polymerase en DNA-ligase. Nuclease breekt de RNA-primer af. Repair polymerase vervangt het RNA door DNA. De okazaki fragmenten worden hierbij als primer gebruikt. DNA ligase verbindt vervolgens het 5 einde van het ene fragment met het 3 einde van het volgende fragment. Voor deze reactie is de hydrolyse van ATP of NADH noodzakelijk. DNA-polymerase kan ook fouten in de DNA-replicatie herkennen en corrigeren. Dit wordt proofreading genoemd. DNA-polymerase kan dit alleen als het een nieuwe streng in de 5 naar 3 richting vormt. Telomeren zorgen ervoor dat er ook replicatie kan plaatsvinden aan het einde van de chromosomen. Zonder deze telomeren zouden de DNA-strengen na elke replicatie een stuk korter worden. Aan het uiteinde van de DNA-streng is namelijk geen plek om een RNA-primer te plaatsen. Daarom zitten er aan het einde van de DNA-streng speciale nucleotiden, de telomeren, die het enzym telomerase aantrekken. Dit is een enzym die kopieën van dezelfde telomeer nucleotiden aan het einde van het chromosoom plakt. Hierdoor ontstaat een template die het mogelijk maakt de replicatie van de lagging strand af te maken. Eiwitsynthese Na de DNA-replicatie in de nucleus, vindt er eiwitsynthese plaats in het cytoplasma. De genetische informatie in het DNA wordt door middel van messenger-rna (mrna) naar het cytoplasma getransporteerd. Daar wordt het vervolgens gebruikt om de samenstellingen van de eiwitten te bepalen. Dit gebeurt met transcriptie en translatie. Om de transcriptie en translatie uit te kunnen voeren moet het DNA eerst worden omgezet in RNA. RNA lijkt erg op DNA, maar verschilt op een paar punten. Op de plaats 8

11 van deoxyribose zit ribose en thymine is vervangen door uracil (U). Uracil kan net als thymine een basenpaar vormen met adenine. Een ander verschil is dat RNA meestal een enkelstrengs molecuul is in plaats van de dubbele helix bij DNA. Transcriptie Bij transcriptie wordt messenger RNA (mrna) uit DNA gevormd. RNA polymerase II bindt aan een promoter plaats op het DNA, waarna de RNA polymerase een deel van de DNA-strengen uit elkaar trekt. Aan een van de DNA-strengen worden mrna nucleotiden gebonden. Het mrna-molecuul kan alleen in de 5 naar 3 richting worden gemaakt. Dit heet stroomafwaarts (downstream). De van 3 naar 5 richting wordt stroomopwaarts (upstream) genoemd. De transcriptie gaat door totdat een basegroep, genaamd de terminatiesequentie, is bereikt. Dichtbij dit punt worden 100 tot 200 adeninebasen, de poly-a staart (poly-a tail), toegevoegd aan het 3 uiteinde van het RNA-molecuul. Dit zorgt ervoor dat het mrna-molecuul stabieler is. De mrna-bases die na de poly-a staart zijn gekoppeld, raken uiteindelijk verloren. Dit mrna-molecuul wordt het primaire transcript genoemd. Bij sommige genen vindt in alle cellen van het lichaam transcriptie plaats. Dit zijn zogeheten Housekeeping genen en dienen voor het onderhoud en de stofwisseling van de cel. De meeste genen dienen echter voor specifieke weefsels op specifieke punten in de tijd. Deze genen worden alleen in specifieke cellen van de specifieke weefsels afgelezen. Veel verschillende eiwitten nemen deel aan de transcriptie. Sommige van deze eiwitten, de algemene transcriptiefactoren, zijn nodig bij de transcriptie van alle genen. Andere eiwitten, de specifieke transcriptiefactoren, hebben gespecialiseerde rollen en worden alleen bij bepaalde genen op bepaalde momenten in de ontwikkeling geactiveerd. De transcriptie activiteit van specifieke genen kan sterk worden verhoogd door interactie met sequenties genaamd enhancers. Zij hebben geen direct contact met de genen, maar specifieke transcriptiefactoren, de activators, kunnen aan deze sequentie binden. Co-activators kunnen vervolgens binden aan de activators. Aan de co-activators kan vervolgens de basale transcriptiefactor (general transcription factor) binden. Deze helpen bij de herkenning en de binding van de co-activators. Waar enhancers helpen met het verhogen van de transcriptieactiviteit van genen, zorgen silencers voor het onderdrukken van de transcriptie van genen met behulp van hetzelfde soort interacties. Specifieke DNA-reeksen worden gelokaliseerd door DNA-bindende motieven (DNAbinding motifs). Dit zijn configuraties in het transcriptiefactoreiwit die het toelaten om precies en stabiel te passen in een uniek gedeelte van het DNA. Denk hierbij bijvoorbeeld aan de β-sheet. De activiteit van de genen kan ook gerelateerd zijn aan een opgerolde vorm of verstevigde patronen van chromatine. Open chromatine regio s worden euchromatine genoemd. Deze zijn gekarakteriseerd door histonacetylering, het bevestigen van acetylgroepen aan lysineresiduen in de histonen. Acetylering van histonen vermindert hun binding met DNA. Dit helpt om de chromatine te decondenseren zodat het toegankelijker is voor de transcriptiefactoren. Euchromatine is dus transcriptioneel actief. Heterochromatin is daarentegen minder geacetyleerd, gecondenceerder en transcriptioneel inactief. Ook kan de expressie van de genen worden beïnvloed door micrornas (mirna). Dit zijn kleine RNA moleculen, waar geen translatie plaatsvindt. Zij kunnen binden aan specifieke mrna reeksen en de expressieniveaus van deze reeksen verminderen. Transcriptie Met transcriptie wordt het ombouwen van DNA tot mrna bedoeld. Een DNA-molecuul bestaat uit twee strengen, een coderende streng en een matrijs (volgende streng). De 9

12 matrijs wordt gebruikt om het mrna te maken. Bij deze productie is RNA-polymerase erg belangrijk. Als eerste wordt de dubbele DNA-streng geopend. Hierdoor kan RNA-polymerase aan een binden aan een bepaald punt van de matrijs en voegt daar nucleotiden toe. De plek van de binding hangt af van de promotor. Bij de promotor zitten transcriptiefactoren, waar polymerase zich makkelijker kan binden. Hierdoor zal de polymerase zich dus bij de promotor binden. Dit hele proces gebeurt in de nucleus. Er is een RNA-streng ontstaan met daarin intronen (introns) en exonen (exons). Extronen bevatten informatie over de eiwitten die moeten worden gemaakt, het coderende DNA. De functie van intronen is niet bekend, niet coderend DNA. Deze intronen moeten uit het RNA worden geknipt. Dit wordt splicing genoemd. De intronen vormen een soort lusjes, waardoor de exonen met elkaar verbonden zijn. De intronen worden weggeknipt en er ontstaat een RNA-streng met alleen extronen. Dit overgebleven stuk mrna zal naar het cytoplasma migreren. Hiervoor moeten eerst nog een G-kop en een poly-a-staart worden toegevoegd. Door de G-kop kan het molecuul door het kernmembraan komen en de poly-a-staart remt de afbraak van het molecuul in het cytoplasma. Translatie Eiwitten worden samengesteld uit een of meer polypeptiden, welke bestaan uit reeksen aminozuren. In het lichaam komen 20 verschillende aminozuren voor en vier verschillende RNA-basen. Drie achtereenvolgende RNA-basen staan samen voor één aminozuur. Een dergelijk triplet heet een codon. Er zijn 64 verschillende codons mogelijk, maar er bestaan maar 20 aminozuren. Verschillende codons kunnen namelijk voor hetzelfde aminozuur coderen. Bovendien zijn er drie codons die niet voor een aminozuur coderen. Dit zijn zogenaamde stopcodons. Translatie is het proces waarbij het mrna wordt vertaald naar een polypeptide. De verschillende codons van het mrna geven hierbij aan in welke volgorde de aminozuren moeten worden ingebouwd. Het mrna kan niet direct binden aan aminozuren, maar communiceert met moleculen van trna (transfer RNA). Elk trna-molecuul heeft aan het 3 uiteinde een plaats waar een specifiek aminozuur kan hechten. Aan de andere kant van het molecuul zit een reeks van drie nucleotiden, het anticodon. De drie nucleotiden van het anticodon binden aan drie nucleotiden van het mrna. Het bijgevoegde aminozuur wordt dan overgebracht naar de polypeptideketen en gesynthetiseerd. De eiwitsynthese vindt plaats in het ribosoom, die bestaat uit enzymatische eiwitten en ribosomaal RNA (rrna). Het rrna helpt het mrna en het trna aan het ribosoom te binden. Tijdens de translatie bindt het ribosoom eerst aan het startcodon methionine op het mrna. Het ribosoom bindt vervolgens het trna aan zijn oppervlakte, zodat het paren van de basen van het trna en mrna kan gebeuren. Het ribosoom beweegt langs de mrna-reeks en zodra het ribosoom een stopcodon tegenkomt, stopt de translatie en is het polypeptide gevormd. Vervolgens wordt het polypeptide vrijgelaten in het cytoplasma. Mutaties Genetische variatie ontstaat onder andere door mutaties. Deze mutaties kunnen in alle cellen voorkomen. Mutaties in somatische cellen (somatic cells), dit zijn alle cellen behalve de gameten, kunnen leiden tot kanker. Mutaties in gameetproducerende cellen (germline cells) leiden tot nieuwe kenmerken in volgende generaties. Door mutaties kan een verschil tussen individuen ontstaan in een DNA reeks. Deze variabele reeksen worden allelen genoemd. Allelen zijn bepaalde varianten van een hen. De locatie van een gen wordt de locus genoemd. Wanneer een persoon twee dezelfde allelen heeft op beide chromosomen, is de persoon homozygoot. Wanneer er sprake is 10

13 van verschillende allelen, is de persoon heterozygoot. De allelen die aanwezig zijn op een bepaalde locus is het genotype van het individu. Bij het beschrijven van het genotype van een individu worden allelen aangegeven met hoofdletters en kleine letters. Een hoofdletter geeft een dominant allel aan, een kleine letter een recessief allel. Wanneer het genotype heterozygoot is, zal de eigenschap van het dominante allel domineren over de eigenschap van het recessieve allel. Wanneer het wel leidt tot een ander aminozuur zijn twee typen mutaties te onderscheiden: de missense-mutatie en een nonsensemutatie. Bij een missense-mutatie verandert 1 aminozuur. De polypeptide-keten kan hierdoor anders worden gevouwen, wat kan leiden tot een totaal ander eiwit. Bij een nonsense-mutatie leidt de mutatie tot een stopcodon. De polypeptide-keten wordt hierdoor korter. Ook kunnen er mutaties optreden waarbij 1 of meer baseparen worden verwijderd of juist worden toegevoegd. Deze mutaties zijn vaak schadelijk en vaak ernstiger wanneer het aantal baseparen dat verwijderd of toegevoegd is niet deelbaar is door drie. Dit omdat codons bestaan uit drie baseparen. Wanneer het aantal baseparen dat toegevoegd of verwijderd is niet deelbaar is door drie, is er sprake van een frameshift mutatie. Bij dit type mutatie wordt het genetische leesraam verschoven. Het product van het gemuteerde gen zal geheel veranderd zijn en meestal geen functie meer kunnen vervullen. Andere typen mutaties kunnen de regulatie van de transcriptie of translatie veranderen. Een promotermutatie kan de affiniteit verminderen van de RNA-polymerase voor een promoterplaats. Dit leidt vaak tot een vermindering van de productie van mrna en dus een vermindering van de productie van eiwitten. Mutaties kunnen ook de splicing van intronen verhinderen wanneer volwassen mrna is gevormd uit het primaire mrna-transcript. Deze zogenoemde Splice-site mutaties vinden plaats op intron-exongrenzen en veranderen het splicingsignaal dat nodig is om een intron te verwijderen. Hierdoor wordt het mrna verkeerd gespliced wat van invloed is op de uiteindelijke eiwit synthese. Mutaties kunnen zowel een winst van functie als een verlies van functie van een eiwitproduct veroorzaken. Winst-van-functiemutaties leiden tot een helemaal nieuw eiwitproduct,tot een overexpressie of een ongebruikelijke expressie van een bestaand eiwitproduct. Verlies-van-functiemutaties zijn vaak te zien in recessieve ziektes. Bij zulke ziektes raakt 50% van het eiwitproduct verloren, maar de andere 50% werkt normaal. Genetische stoornissen van het menselijke hemoglobine zijn de meest voorkomende groep van enkel-genziektes. Een voorbeeld hiervan is de sikkelcelziekte. Het wordt veroorzaakt door een single missense mutatie dat zorgt voor een veranderd aminozuur in de β-globine keten. Veel middelen gerelateerd aan de omgeving zoals bijvoorbeeld bestraling kunnen geïnduceerde mutaties veroorzaken. Deze middelen worden mutagenen (mutagens) genoemd. Hiertegenover staan spontane mutaties, die ontstaan tijdens de DNAreplicatie. Vaak worden mutaties weer gerepareerd doordat het enzym nuclease foute nucleotiden wegknipt en DNA-polymerase vervolgens de juiste weer terugzet. Polymorfismen Polymorfismen zijn veranderingen in de nucleotidevolgorde die een dermate grote groep van de populatie voorkomt, dat niet meer kan worden gesproken over een mutatie. Er zijn verschillende soorten polymorfismen. VNTRs (variable number of tandem repeats) zijn polymofismen als gevolg van wisselende aantallen van microsatellietherhalingen in een bepaald DNA-gebied. STRPs(short tandem repeat polymorphisms) zijn een vergelijkbaar type polymorfismen als gevolg van wisselende aantallen van kleinere microsatelliet herhalingen. Het soort polymorfisme dat het meeste voorkomt in het menselijke genoom, bestaat uit varianten van enkele nucleotideposities op een 11

14 chromosoom. Dit zijn SNPs (single nucleotide polymorphisms). Een ander soort polymorfisme is de CNV (copy number variants). CNVs bestaan uit verschillen in het aantal herhaalde DNA-reeksen langer dan 1000 baseparen. Mitochondria Mitochondria, welke ATP produceren, bevatten hun eigen dubbelstrengs DNA. Ook fouten in dit DNA kan tot aandoeningen leiden. Het mitochondriale genoom codeert voor twee rrnas, 22 trnas en 13 polypeptiden die bij de oxidatieve fosforylering betrokken zijn. Mitochondriaal DNA wordt maternaal overgeërfd en de kans op mutaties is er groot. Van een aantal ziektes is bekend dat ze veroorzaakt worden door mutaties in het mitochondriaal DNA. Onderzoekstechnieken genvariatie Er zijn verschillende onderzoekstechnieken om genetische variatie te onderzoeken. Dit kan bijvoorbeeld met bloedgroepen, waarvan het ABO- en Rh-systeem voorbeelden zijn. Bloedgroepen zijn echter erg beperkt. Een andere manier om genetische variatie te onderzoeken is eiwitelektroforese (protein electrophoresis). Door deze techniek is het aantal detecteerbare polymorfe systemen erg toegenomen. Deze methode maakt gebruik van het feit dat één verandering van aminozuur binnen een eiwit een lichte verandering in de elektrische lading van het eiwit kan veroorzaken. Eiwitten met deze lichte verandering in hun aminozuurreeks zullen anders migreren door een elektrisch geladen gel. De ene kant van de gel is positief geladen en de andere kant negatief geladen. Afhankelijk van de lading van het eiwit zal het dus dichter bij de positief geladen of dichter bij de negatief geladen kant terechtkomen. Ook kan variatie op DNA-niveau worden gevonden. Technieken die hiervoor gebruikt worden zijn: southern blotting en restrictiefragmentanalyse. Hierbij wordt gebruik gemaakt van bacteriële enzymen. Deze enzymen splijten specifieke reeksen van menselijk DNA. Deze reeksen worden de restrictieplaatsen(restriction sites) genoemd. Zo wordt het DNA in fragmenten geknipt. Deze fragmenten worden vervolgens door middel van elektroforese gesorteerd op hun lengte. Dan worden ze overgedragen naar een solide membraan (Southern blotting), waar ze worden gevisualiseerd door gelabelde probes te gebruiken. Met dit proces kunnen verwijderingen of verdubbelingen van DNA worden gevonden, net zoals polymorfismen in de restrictieplaatsen. DNA moleculen zijn erg klein, dus moeten er erg veel kopieën worden gemaakt om DNA variatie zichtbaar te maken. Hiervoor wordt het proces PCR (polymerase chain reaction) gebruikt. Voor PCR zijn twee primers, DNA-polymerase, veel vrije nucleotiden en genomisch DNA van een individu nodig. Het DNA wordt eerst sterk verhit tot 95 ⁰C. Hierdoor raken de strengen uit elkaar. Dit proces wordt denaturatie genoemd. Vervolgens wordt het afgekoeld tot ongeveer 55 ⁰C. Het DNA wordt nu blootgesteld aan hoge aantallen enkelstrengse primers. welke hechten aan passende stukken DNA. Het DNA wordt daarna weer verhit tot 72 ⁰C en in aanwezigheid van de vrije stikstofbasen wordt een complementaire DNA-streng gevormd door DNA-polymerase. Het nieuw gevormde dubbelstrengs DNA wordt hierna opnieuw verhit. De twee strengen denatureren vervolgens weer. Het hele proces kan zo herhaald worden, waarbij het aantal DNA-strengen exponentieel toeneemt. Een primair doel van vele genetische studies is om de feitelijke reeks van DNA basenparen waaruit een gen of een deel van een gen bestaat te bepalen. DNAsequencing is een methode die hiervoor wordt gebruikt. Hierbij wordt dideoxy methode (dideoxy method) gebruikt. Er wordt gebruikt gemaakt van kettingbeëindigende dideoxynucleotiden. Deze lijken erg op de gewone deoxynucleotiden, maar missen een hydroxygroep. Hierdoor kan er na dideoxynucleotide geen deoxynucleotide meer worden ingebouwd. Op deze manier 12

15 worden kettingen gevormd met verschillende lengtes. Deze DNA-fragmenten worden vervolgens met behulp van een gel-elektroforese gescheiden op lengte. Zo kunnen stap voor stap de exacte plaatsen van de nucleotiden bepaald. Alle vier de deoxynucleotiden kunnen worden ingebouwd, die corresponderen met de verschillende nucleotiden: A, T, C en G. Het enkelstrengs DNA waarvan de sequentie van moet worden bepaald wordt gemengd met radioactief gelabelde primers, DNA-polymerase, normale nucleotiden en een van de soorten deoxynucleotiden. Op iedere positie kan een normale nucleotide worden ingebouwd, als ook een deoxynucleotide. Dit gebeurt puur random. Afhankelijk van het inbouwen van een deoxynucleotide of een normaal nucleotidem, wordt de keten wel of niet beëindigd. Deze methode is erg langzaam, maar door gebruik te maken van automatische DNA-sequentie, waarbij fluorescerende etiketten worden gebruikt, wordt het proces versneld. Mutaties of polymorfismen detecteren in DNA-reeksen is vaak een kritieke stap in het begrijpen van hoe bepaalde genen specifieke ziektes veroorzaken. Bij het opsporen van mutaties en bij vele andere toepassingen wordt ook vaak gebruik gemaakt van microarrays, oftewel DNA chips. Deze DNA-chip heeft honderden spots, waar op de bodem een bepaald gen is vastgehecht. Door zowel een controlemonster als een proefmonster aan deze spots toe te voegen, kan gekeken worden of bepaalde genen aanwezig zijn op het DNA. Het DNA zal dan namelijk binden aan de genen in de spots. Dit kan zichtbaar worden gemaakt met behulp van fluorescentie. Populatievariatie Het voorkomen van veel genetische ziektes verschilt aannemelijk tussen verschillende populaties. Deze populatievariatie is te begrijpen door de concepten genotypefrequentie en genenfrequentie. Onder simpele omstandigheden kunnen deze frequenties geschat worden door individuen te tellen, maar dit kan niet altijd. Hierbij helpt het Hardy- Weinberg principe. Deze specificeert de relatie tussen genfrequenties en genotypefrequenties en geldt alleen onder panmixia, willekeurige paring. Er geldt: p + q = 1, waarbij p en q staan voor bepaalde allelen. Genetische variatie wordt veroorzaakt door natuurlijke selectie (natural selection). Het verhoogt de populatiefrequentie van gunstige mutaties en verlaagt de populatiefrequentie van ongunstige mutaties in een bepaalde omgeving. Een andere kracht die ziektegenen laat variëren in frequentie in populaties is de genetische drift (genetic drift). Genetische drift is een willekeurig evolutionair proces dat grotere veranderingen in genfrequenties produceert in kleinere populaties. Genen worden bij toeval verspreid, waardoor de frequentie van een allel binnen een populatie kan toenemen of afnemen. Het stichtereffect (founder effect) is een gespecialiseerde versie van de genetische drift. Hierin kunnen kleine stichterpopulaties door hun kleine omvang grote veranderingen in genfrequentie creëren, waarna ook relatief grote populaties enkele drifteffecten ervaren. Gene flow vindt plaats wanneer populaties migranten uitwisselen die met elkaar paren. De nakomelingen zullen steeds meer op elkaar gaan lijken. Genotype, fenotype en overerving George Mendel heeft twee principes naar voren laten komen in zijn werk. De eerste is het principe van scheiding(principle of segregation), waarin staat dat seksueel voortplantende organismes genen bezitten die voorkomen in paren en dat slechts één lid van dit paar aan het nageslacht wordt doorgegeven. Dit kan worden verklaard door de haploïde geslachtscellen. Zijn tweede principe is het principe van onafhankelijke assortiment (principle of independent assortment). Dit principe stelt dat genen op verschillende loci onafhankelijk worden overgebracht. 13

16 Het genotype is gedefinieerd als een genetische samenstelling van een individu op een bepaalde locus. Het fenotype (phenotype) is wat er daadwerkelijk lichamelijk of klinisch wordt waargenomen. Individuen met verschillende genotypen, een homozygoot genotype en een heterozygoot genotype, kunnen hetzelfde fenotype hebben. Het fenotype wordt naast het genotype ook bepaald door omgevingsfactoren Pedigree De pedigree is een van de meest gebruikte tools in de medische genetica. Het laat de relaties tussen familieleden zien en laat zien welke familieleden wel of niet aangetast zijn door een genetische ziekte. Een pijl geeft de proband aan, het eerste lid van de familie waarbij de diagnose voor een ziekte is gesteld. De proband wordt soms ook het index geval (index case) of propositus/proposita genoemd. Autosomaal vs. recessief Autosomale dominante overerving wordt gekarakteriseerd door verticale transmissie van het ziektefenotype, vrijwel alle generaties zijn aangedaan en zowel mannen als vrouwen worden aangedaan. De overerving verloopt immers niet via de geslachtscellen. De waarschijnlijkheid dat een individuele nakomeling getroffen wordt door een ziekte wordt het herhalingsrisico (recurrence risk) genoemd. Het herhalingsrisico voor een autosomaal dominante stoornis is 50%. Autosomale recessieve overerving wordt gekarakteriseerd door clustering van het ziektefenotype tussen broers en zussen, maar de ziekte wordt meestal niet gezien bij ouders of andere voorouders. Meestal worden gelijke aantallen van getroffen mannen en vrouwen gezien en bloedverwantschap van de ouders kan aanwezig zijn. Het herhalingsrisico voor autosomale recessieve ziektes is normaal gesproken 25%. Quasidominante overerving, met een herhalingsrisico van 50%, wordt gezien wanneer een getroffen homozygoot en een heterozygoot samen voor nakomelingen zorgen. Hoewel het onderscheid tussen dominante en recessieve aandoeningen niet rigide is, zal een dominant allel wel een ziekte produceren in een heterozygoot, terwijl een recessief allel dit niet zal doen. In sommige gevallen kan een ziekte erfelijk zijn in zowel autosomaal dominante als in autosomaal recessieve wijze, afhankelijk van de aard van de mutatie die het genproduct wijzigt. De meeste genetische ziektes variëren in de mate van expressie. In sommige gevallen heeft een individu wel een ziekte gecorreleerd genotype, maar niet het bijbehorende fenotype. Ook worden soms bij individuen genetische ziektes gevonden, die tot dan toe niet in de familie voorkwamen. Er zijn verschillende oorzaken die dit kunnen verklaren. Zo kan er een nieuwe mutatie optreden, waardoor een genetische ziekte wordt veroorzaakt. Het herhalingsrisico voor broers en zussen is dan erg klein, maar het herhalingsrisico voor de nakomelingen van de persoon kunnen substantieel verhoogd zijn. Kiembaan mozaïcisme (Germline mosaicism) ontstaat als de gehele of een deel van de kiembaan van een ouder wordt aangetast door een mutatie, maar de somatische cellen niet. Het verhoogt het herhalingsrisico voor nakomelingen van de mozaïekouder. Geslachtsgebonden overerving X-gebonden recessieve ziektes komen meer bij mannen voor dan bij vrouwen. Dit komt doordat vrouwen twee kopieën van het X-chromosoom hebben en mannen maar één. Mannen zijn dus bij één ziekteallel ziek, terwijl vrouwen er twee moeten hebben om ziek te worden. X-gebonden recessieve overerving is gekarakteriseerd door een absentie van vader-op-zoon overerving, overgeslagen generaties wanneer genen doorgegeven worden via vrouwelijke dragers en een overwicht van getroffen mannen. Het herhalingsrisico van X-gebonden recessieve stoornissen zijn is dan voor autosomale stoornissen. Het risico hangt af van het genotype van beide ouders en het geslacht van de nakomeling. 14

17 X-inactivatie is een willekeurig proces en daarom ervaren sommige vrouwelijke heterozygoten inactivatie van de meeste normale X-chromosomen in hun cellen. Deze manifesterende heterozygoten(manifesting heterozygotes) zijn meestal licht getroffen. X-gebonden dominante aandoeningen vertonen karakteristieke patronen van overerving. Ze komen twee keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen, overgeslagen generaties zijn ongewoon en vader-op-zoon overerving bestaat niet. Het Y-chromosoom bevat enkele tientallen Y-gebonden, of holandrische (holandric), genen. Deze genen kunnen alleen van vader op zoon worden doorgegeven. Cytogenetica Ziektes ontstaan niet alleen door fouten in enkele genen. De studie die zich bezig houdt met chromosomen en hun abnormaliteiten heet de cytogenetica. Ons vermogen om chromosomen te bestuderen is sterk verbeterd door de tijd heen. Vanaf het midden van de 19 e eeuw kunnen we chromosomen tijdens de metafase door middel van een microscoop zien. Aan het begin van de jaren 50 van de vorige eeuw kwamen er enkele betere technieken bij. Door het gebruik van een hypotonische oplossing, zwellen de cellen op, breken de nuclei en raken de individuele chromosomen beter gescheiden. Ze zijn dus apart te zien. Ook worden kleurende materialen gebruikt, die verschillend geabsorbeerd worden door verschillende delen van chromosomen en daarmee karakteristieke lichte en donkere banden creëren. Deze banden helpen om individuele chromosomen te identificeren. In een karyotype of karyogram worden chromosomen geordend naar lengte. Chromosomen kunnen hierbij aan de hand van de positie van het centromeer in drie groepen worden ingedeeld. Een Acrocentrisch (acrocentric) chromosoom heeft zijn centromeer bij het uiteinde, waar het telomeer (telomere) zit. Submetacentrische (submetacentric) chromosomen hebben hun centromeer ergens tussen het uiteinde en het midden van het chromosoom en metacentrische (metacentric) chromosomen hebben hun centromeer mooi in het midden van het chromosoom. Behalve genen, kunnen ook hele of gedeeltelijke chromosomen gemuteerd raken. Er zijn verschillende technieken waarmee chromosoomfouten kunnen worden opgespoord. Voorbeelden hiervan zijn FISH en CGH. Cellen die een veelvoud van 23 chromosomen hebben, worden euploïd genoemd. Triploïde (69 chromosomen) en tetraploïde (92 chromosomen) cellen zijn gevonden bij de mens. De meeste polypoïde cellen worden spontaan afgebroken en ze zijn allemaal niet in staat om op de lange termijn te overleven. Cellen die missende of toegevoegde individuele chromosomen bevatten worden aneuploïd genoemd. De belangrijkste oorzaak van aneuploïdie is nondisjunction. Hierbij falen de chromosomen om uit elkaar te gaan tijdens de meiose. Dit kan gebeuren bij zowel meiose I als meiose II. Meestal bevat zo n aneuploïde cel een monosomie of een trisomie. Autosomale monosomieën zijn bijna nooit levensvatbaar, maar sommige autosomale trisomieën kunnen wel overleven. Een voorbeeld van een trisomie die kan overleven is trisomie 21. Individuen met deze trisomie hebben het Downsyndroom. Andere levensvatbare trisomieën zijn trisomie 13 en trisomie 18. Onder de levend geboren baby s, heeft ongeveer 1 op de 400 jongetjes en 1 op de 650 meisjes een bepaalde vorm van een aneuploïde van de geslachtschromosomen. Deze zijn vooral het gevolg van X-inactivatie. De gevolgen van deze vormen van aneuploïde zijn minder ernstig dan die van autosomale aneuploïdes, met uitzondering van de afwezigheid van een X-chromosoom. Alle aneuploïde geslachtschromosomen zijn in ten minste enkele gevallen met leven verenigbaar. 15

18 Enkele andere chromosoomfouten zijn: Translocatie: met een translocatie (translocation) wordt de uitwisseling van genetisch materiaal tussen niet-homologe chromosomen bedoeld; Contiguous gene syndromes: microscopisch waarneembare chromosoomdeleties, die zowel bij een terminale deletie (terminal deletion), waarbij een enkele breking tot verlies van het chromosomenuiteinde leidt, als bij een interstitiële deletie (interstitial deletion), waarbij twee breuken optreden en het materiaal tussen de breuken verloren gaat, tasten vaak een groot aantal genen aan en leiden zo tot herkenbare syndromen; Subtelomere herschikkingen (subtelomeric rearrangements): betrekken deleties of duplicaties van DNA in de gen-rijke regio s in de buurt van telomeren; Chromosoominversies: ouders hebben meestal een normaal fenotype, maar kunnen nakomelingen met deleties of duplicaties produceren. Chromosoomafwijkingen resulteren doorgaans in een vertraging in de ontwikkeling, mentale retardatie, karakteristieke gelaatstrekken en verschillende vormen van aangeboren afwijkingen. Ondanks enige overlap van fenotypische kenmerken, kunnen veel chromosoomafwijkingen worden herkend door klinisch onderzoek. Gebalanceerde translocatie in somatische cellen kan soms tot maligniteiten leiden door het onderbreken of wijzigen van genen of hun regulerende reeksen. De syndromen van chromosomale instabiliteit betrekken allemaal verhoogde frequenties van chromomosoombreuken en een verhoogd risico op maligniteiten. Ze zijn allemaal geassocieerd met defecten in de DNA-replicatie of het herstel. 16

19 Op zoek naar een bijbaan? Combineer studie en werk! SlimStuderen is op zoek naar getalenteerde auteurs voor de studies Bedrijfskunde, IB en Economie aan de Rijkuniversiteit Groningen. Als auteur maak je een samenvatting van literatuur of colleges voor een vak naar keuze. De enige bijbaan waarbij je tijdens je werk met je studie bezig bent! De voordelen op een rijtje: Ruime vergoeding Gratis samenvattingen Informele werksfeer Studerend geld verdienen Spreekt jou dit aan? Stuur dan een naar en wie weet maak jij straks deel uit van het leukste team van Groningen!

20

21 C. ANATOMIE Algemene concepten Er worden in de geneeskunde diverse termen gebruikt om posities in het lichaam te beschrijven. Term Nederlandse betekenis Term Nederlandse betekenis anterior voor inter- tussen caudaal Beneden ipsi- dezelfde craniaal Boven lateraal aan de zijkant contra- Tegengesteld mediaal aan de kant van het midden dexter Rechts medius in het midden distaal verder van de romp af * posterior achter dorsaal aan de kant van de rug proximaal dichter naar de romp toe * endo- aan de binnenkant rostraal aan de kant van het gezicht ** epi- erop/erover sinister links inferior aan de onderkant superior aan de bovenkant sub- Onder ventraal aan de kant van de buik *Deze term wordt alleen gebruikt in ledematen **Deze term wordt alleen gebruikt in hoofd/hals Om aan te geven hoe er tegen een doorsnede van het lichaam wordt aangekeken, wordt er onderscheid gemaakt in drie anatomische vlakken. Term Planum transversale (axiale) Planum frontale (coronale) Planum sagittale Nederlandse betekenis Een horizontale doorsnede: deelt het lichaam op in onder en boven. Een verticale doorsnede: deelt het lichaam op in voor en achter. Een verticale doorsnede: deelt het lichaam op in links en rechts. Somatisch (somatic): met betrekking op het lichaam. Wanneer klachten van somatische aard zijn, zijn het dus lichamelijke klachten. Visceraal (visceral): met betrekking op de ingewanden. Bijvoorbeeld het viscerale zenuwstelsel geeft signalen door aan de ingewanden. Tussen de longen en de borstholte is er een afscheiding gevormd door een bursa (sereuze zak). Het is een membraan dat dubbel geplooid is. Het longvlies, ook wel pleura visceralis genoemd, is het deel van het dubbelgevouwen vlies dat aan de longen grenst. Het borstvlies (pleura parietalis) grenst aan de borstholte. De pleurale ruimte, de ruimte tussen deze twee membranen, is gevuld met een klein beetje vocht. Dit vocht maakt het mogelijk dat tijdens de ademhaling de membranen langs elkaar heen kunnen bewegen. Te veel vocht veroorzaakt bijvoorbeeld longontsteking. Signalen worden doorgegeven door middel van zenuwen. Er wordt onderscheid gemaakt tussen drie verschillende soorten zenuwcellen met hun eigen functie. Sensorische zenuwcel (sensory fiber): deze zenuwcel geeft prikkels vanuit het lichaam door aan het centrale zenuwstelsel. Het gaat hier om exteroceptieve prikkels (pijn, aanraking en temperatuur) en proprioceptieve prikkels uit spieren, pezen en gewrichten. 17

22 Motorische zenuwcel (somatic motor fiber): geeft signalen vanuit het centrale zenuwstelsel door aan spieren. Viscerale motorische zenuwcel (visceral motor fiber): deze zenuwcellen van het sympathische deel van het autonoom zenuwstelsel nemen signalen over van alle zenuwen uit de wervelkolom en brengen signalen naar de gladde spieren van bloedvaten en klieren en naar de arrector pili spieren van de huid. Arrector pili spieren zijn de haarspiertjes, die ervoor zorgen dat haren overeind gaan staan wanneer deze zijn samengetrokken. Schakelcel: liggen in de hersenen en in het ruggenmerg. Ze zorgen voor connectie met andere schakelcellen binnen het centrale zenuwstelsel en ze maken contact met motorische en sensorische neuronen. Hierdoor kan informatie van de zintuigen het goede gebied in de hersenen bereiken en kan een passende motorische reactie plaatsvinden. Een typische rugzenuw komt uit het ruggenmerg vanuit zenuwwortels die samenkomen tot twee zenuwwortels. De voorste wortel (anterior (ventral) root) bestaat uit motorische vezels, die zenuwcellichamen in de voorste hoorn van het ruggenmerg de grijze stof passeren, om effectororganen te bereiken. De achterste wortel (posterior (dorsal) root) bestaat uit sensorische zenuwen die zenuwimpulsen uit sensorische receptoren in verschillende delen van het lichaam naar het centraal zenuwstelsel brengen. De voorste en achterste wortel komen samen in de tussenwervelschijf om daar een spinale zenuw te vormen, dit scheidt onmiddellijk in twee rami (takken van zenuwen): in een posterior ramus en een anterior ramus. Posterior rami: leveren zenuwvezels aan met slijmvlies beklede gewrichten van de wervelkolom, diepe spieren van de rug en de overliggende huid. Anterior rami: leveren zenuwvezels aan voorkant en aan de zijkant gelegen gebieden in de romp en de ledematen die daaruit voortkomen. Specifieke/regionale anatomie: wervelkolom en ruggenmerg De wervelkolom is de basis van het bewegingsapparaat. Aan de binnenkant zitten de zenuwwortels en het ruggenmerg, en aan de buitenkant vormt het de aanhechting van het bekken en belangrijke spieren van de romp. De wervelkolom bestaat uit vele wervels, die allemaal een nummer bevatten. Bovenin zitten zeven cervicale- (of nek) wervels: C1 t/m C7. Daaronder zitten de twaalf thoracale- (of borst) wervels: Th1 t/m Th12. De onderste vijf wervels betreffen de lumbale (of lenden-) wervels: L1 t/m L5. Helemaal onderaan zit het sacrum (heiligbeen) met het staartbeentje. Vanaf het hoofd naar de borst lopen zeven cervicale wervels. Eigenschappen van een typische cervicale wervel zijn: Een relatief groot foramen vertebrale (tussenwervelgat) Een ingestulpt, ovaal wervellichaam Een stompe processus spinosus (doornuitsteeksel) Binnen de dwarsuitsteeksels een rond foramen transversarium, die de belangrijke bloedvaten naar de hersenen beschermen. Wervels kunnen makkelijk bewegen ten opzichte van elkaar; dit komt door de elastische tussenwervelschijven, maar ook door de gewrichten die de onderliggende en bovenliggende wervels met elkaar in verbinding brengen. Bij voor- of achteraanzicht staat de gehele wervelkolom in een rechte lijn. Bij sommige mensen is er een lichte kromming naar lateraal, maar als het binnen bepaalde grenzen blijft wordt er niet gesproken over een pathologische kromming. 18

23 De wervelkolom vertoont in het sagittale vlak vier verschillende krommingen. Van caudaal naar craniaal zijn dat: De sacrale kromming; die staat vast doordat de sacrale wervels vergroeid zijn met elkaar; deze kromming is bol naar voren. De lumbale lordose; bolvormig naar achteren. De thoracale kyfose; bolvormig naar achteren. De cervicale lordose; bolvormig naar achteren. Wanneer er sprake is van een pathologische kromming, zijn er twee verschillende vormen. Bij een hyperlordose is de vorm van de rug te hol, en bij een hyperkyfose is de vorm van de rug te bol. Bij een scolliose is er een onnatuurlijke draaiing van de wervelkolom. Hierbij hebben de wervels een zijdelingse kromming en/of zijn ze verdraaid in de lengte-as. De hersenvliezen bieden bescherming aan de twee belangrijkste organen van het zenuwstelsel; de hersenen en het ruggenmerg. De hersenvliezen zijn omhulsels voor de vele zenuwen die door de openingen aan de schedelbasis uittreden in de wervelkolom. Embryologie De embryogenese begint zodra een öocyt is bevrucht. De embryogenese bestaat uit een aantal stadia. De zygote doorloopt de morulafase, de blasulafase en de gastrulatie. Gastrulatie (gastrulation) is het begin van de morfogenese; de kiemlagen ontstaan. Morfogenese betekent dat de ontwikkeling van het lichaam begint. Dit proces begint in de derde week van de zwangerschap. Er zijn drie kiembladen die belangrijk zijn voor de ontwikkeling van specifieke organen en weefsels. Embryonaal ectoderm (Embryonic ectoderm): dit is het buitenste kiemblad van een embryo. Doet de epidermis, het centraal en perifere zenuwstelsel, de ogen, de inwendige oren en bindweefsels in het hoofd ontstaan; Embryonaal endoderm (Embryonic endoderm): dit is het binnenste kiemblad van een embryo. Dit is de bron van de epitheliale bekleding van de luchtwegen en het spijsverteringsstelsel; Embryonaal mesoderm (Embryonic mesoderm): dit is het middelste kiemblad van een embryo. Het is het begin van alle skeletspieren, bloedcellen en de bekleding van bloedvaten, serosale bekleding van lichaamsholten, de kanalen en organen van het voortplantings- en uitsscheidingssysteem. Het is de bron van alle bindweefsels. Na de gastrulatie vindt de organogenese en de neurulatie plaats. Neurulatie (neurulation) is het proces dat betrokken is bij de vorming van het centraal zenuwstelsel. De neurulatie vindt plaats in de vierde week van de zwangerschap. Vanuit het ectoderm wordt eerst de neurale plaat (neural plate) gevormd. Op de neurale plaat ontwikkelt zich de primitieve streep (primitive streak). Vanuit de primitieve streep wordt de neurale groeve en vervolgens de neurale buis gevormd; dit wordt veroorzaakt door plooiing en migratie van epiblastcellen uit het ectoderm. De hersenen, het ruggenmerg en de perifere zenuwen komen voort uit de neurale buis. Vanuit het paraxiale mesoderm ontstaan somieten (somites). Aan het eind van de derde week van de zwangerschap verandert, concentreert, en begint het paraxiale mesoderm te scheiden in gepaarde kubusvormige lichaampjes; dit zijn de somieten. Deze blokjes mesoderm liggen aan elke zijde van de ontwikkelende neurale buis. Somieten vormen de structuren myotoom, dermatoom en sclerotoom. Vanuit deze structuren worden spieren, huid en de gewrichten gevormd. Vanuit het intermediaire mesoderm ontstaat het urinewegstelsel. 19

24 Het intraembryonaal coeloom (intraembryonic coelom) scheidt het lateraal mesoderm in twee lagen: Een somatische of pariëtale laag van lateraal mesoderm dat ononderbroken is met het extraembryonaal mesoderm dat het vruchtvlies, de amnion, bedekt. Een viscerale laag van lateraal mesoderm dat ononderbroken is met het extraembryonale mesoderm dat het navelstrengblaasje bedekt. Tijdens de tweede maand van de zwangerschap is het intraembryonaal coeloom gesplitst in drie lichaamsholten: de pleurale holten, de buikholte en een pericardiale holte (holte die het hart op de juiste plaats houdt). De organogenese (organogenesis) is de fase waarin de organen in het lichaam ontstaan, het is de fase na de neurulatie. Dit vindt plaats in de derde tot achtste week van de zwangerschap. De kiemlagen veranderen door drie processen: vouwen, splitsen en condenseren. De cellen van elke kiemlaag migreren, vermenigvuldigen zich en veranderen in verschillende weefsels die de organen vormen. Week 3: begin van ontwikkeling van het brein, het hart, de bloedcellen, de bloedsomloop, het ademhalingsstelsel, het ruggenmerg en de spijsvertering; Week 4: begin van ontwikkeling van de botten, gezichtsstructuren, ledematen (aanwezigheid van armen en benen), zenuwweefsel en het spijsverteringskanaal. Het hart ontwikkelt zich verder en begint te kloppen; Week 5: begin van ontwikkeling van de ogen, neus, nieren, longen. Ontwikkeling van het hart, brein, zenuwweefsel en spijsverteringskanaal gaat verder; Week 6: begin van de ontwikkeling van de handen, voeten, vingers en tenen. Ontwikkeling van het brein, hart en ademhalingsstelsel gaan door; Week 7: begin van de ontwikkeling van haarzakjes, tepels, oogleden en geslachtsorganen. In deze week is de eerste productie van urine in de nieren en de eerste waarneming van hersengolven; Week 8: de gelaatstrekken zijn meer uitgesproken, de binnenste organen zijn ontwikkeld, het brein kan signalen naar spieren sturen om te bewegen en de buitenste geslachtsorganen beginnen te groeien. Na deze fase zijn buitenste en binnenste structuren van het lichaam gevormd. Vanaf nu is de embryonale fase afgesloten en wordt het geen embryo meer genoemd, maar een foetus. De cephalocaudale ontwikkeling beschrijft de ontwikkeling van de lichaamscontrole van een kind van het hoofd naar de lagere delen van het lichaam. Een kind zal bijvoorbeeld het eerst controle hebben over het hoofd, het bovenlichaam en de armen. Pas later zal de baby controle krijgen over de been en het onderste deel van de romp. De laterale ontwikkeling beschrijft dat een kind eerst controle krijgt over zijn of haar grove motoriek. Pas later volgt de controle over de fijne motoriek. Ontwikkelingsstoornissen Neurale buisdefecten zijn aangeboren afwijkingen van de neurale buis. Uit de neurale buis van een ongeboren kind ontstaan het ruggenmerg en de hersenen. De neurale buis ontwikkelt zich al op de 22 e dag na de bevruchting. De neurale buis is eerst nog open, maar deze moet binnen een paar dagen dichtgroeien. Op het moment dat dit dichtgroeien niet goed verloopt is er sprake van een neuraal buisdefect. Er zijn verschillende soorten neurale buisdefecten, omdat de neurale buis op meerdere plekken niet goed dicht zou kunnen groeien. 20

25 Wanneer het proces van sluiten van de neurale buis niet goed verloopt, levert dit ernstige problemen op. Wanneer de sluitingsstoornis craniaal is, leidt dit tot anancefalie. Bij anancefalie blijven de grote hersenen achter in ontwikkeling. Een caudale sluitingsstoornis leidt tot spina bifida aperta (open ruggetje). Bij spina bifida aperta zit er een open gedeelte op de rug. Er zijn twee verschillende vormen die kunnen voorkomen: een meningocèle en myelomeningocèle. Bij een meningocèle bevat het open gedeelte alleen hersenvliezen of liquor; in 20% van de gevallen komt dit voor. Bij een myelomeningocèle bevat het open gedeelte ook uittredende zenuwwortels en/of ruggenmerg; dit komt in 80% van de gevallen voor. Bij spina bifida aperta is er vaak sprake van hydrocefalie (waterhoofd). Het is mogelijk dat er een aanlegstoornis ter hoogte van het achterhoofdsgat en de achterste schedelgroeve is (Chiarimalformatie) of een aanlegstoornis aan de grote hersenen. Patiënten met een laag lumbale myelomeningocèles kunnen later in veel gevallen, soms met hulpmiddelen, lopen. Patiënten met een thoracale myelomeningocèle zijn zullen rolstoel gebonden zijn voor de rest van hun leven. Bij spina bifida occulta is er een sluitingsdefect van de lumbosacrale bogen (wervelbogen). Doordat de wervelbogen niet goed gesloten zijn, kunnen er ook structuren in de zwelling voorkomen buiten de wervelkolom. In de zwelling kan ook een lipoom (vetbultje) worden aangetroffen. Spina bifida is een aandoening die door verschillende factoren kan worden veroorzaakt. Naast het feit dat het erfelijk is, kan het ook door exogene factoren komen. Wanneer de moeder tijdens de zwangerschap anti-epileptica slikt of als de zwangere obesitas heeft, is er een verhoogd risico op een kind met spina bifida. Tegenwoordig wordt vrouwen met een kinderwens aanbevolen om foliumzuur te slikken voor en een deel tijdens hun zwangerschap; dit verlaagt het risico op een kind met spina bifida. Het aantal kinderen dat geboren wordt met defecten aan de neurale buis is afgenomen door echo-onderzoek bij de 20 e week in de zwangerschap en het toedienen van foliumzuur. Wanneer er geen complicaties optreden bij de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel, verloopt dit proces in de volgende stadia: In de derde week van de zwangerschap begint de ontwikkeling, waarbij als eerste de neurale plaat ontstaat. In de plaat ontstaat vervolgens een groeve (de neurale buis). Het craniale deel van de neurale buis zal zich verder ontwikkelen tot de hersenen. Uit het caudale deel zal het ruggenmerg ontstaan. Er vormen primaire hersenblaasjes in het craniale deel van de neurale buis. Dit worden de voorhersenen, middenhersenen en achterhersenen. De hersenblaasjes ontwikkelen zich tot vijf secundaire hersenblaasjes. In elk hersenblaasje zit een neuraal kanaal dat uitgroeit tot een ventrikel. Dit worden uiteindelijk de hersenkamers/de ventrikels. De twee hersenhelften worden gevormd, de tussenhersenen splitsen zich en verschillende onderdelen ontstaan (bijvoorbeeld de hersenzenuwen). 21

26 D. HISTOLOGIE Weefseltypen Weefsels zijn groepen cellen die allemaal dezelfde vorm en functie hebben, het zijn gelijksoortig gedifferentieerde cellen. Er zijn vier verschillende soorten weefsels te onderscheiden die allemaal hun eigen kenmerken hebben: epitheelweefsel, bindweefsel, spierweefsel en zenuwweefsel. Tussen de cellen van de verschillende typen weefsels bevindt zich extracellulair materiaal. Het extracellulaire materiaal zorgt onder andere voor ondersteuning van de cellen. Alle weefseltypen komen uiteindelijk voort uit de zygoot, een vaste bal met 2-8 cellen. De zygoot ontwikkelt zich tot een blastocyste met cellen, hierbij ontstaat een holte met stamcellen. De buitenste laag van deze holte wordt de trofoblast genoemd. Na 8-10 dagen heeft de blastocyste 100 cellen, deze bestaan uit stamcellen, epiblastcellen en hypoblastcellen. De blastocyste komt na dagen in de uterus, waar er een tweebladige kiemschijf (bilaminar embryonic disc) ontstaat met epiblast- en hypoblastcellen. De epiblastcellen ontwikkelen zich tot de amnionholte (amniotic cavity), en de hypoblastcellen ontwikkelen zich tot de dooierzak (yolk sac).de dooierzak is de voorloper van de placenta. In de derde week ontstaat er een driebladige kiemschijf (trilaminar embryonic disc). Dit gebeurt doordat epiblastcellen via de primitieve streep naar het gebied tussen de epiblast en de hypoblast migreren. Deze cellen ontwikkelen zich tot het mesoderme kiemweefsel. De overige epiblastcellen ontwikkelen zich tot het ectoderme kiemweefsel. De hypoblastcellen vormen uiteindelijk het endoderme kiemweefsel. De vorming van deze drie kiemweefsels wordt de gastrulatie genoemd. Uit deze kiemweefsels worden uiteindelijk alle weefsels van de embryo gevormd: Ectoderm: de epidermis, het tandglazuur, de hersenen, het netvlies, de klieren van de huid en de hypofyse; Mesoderm: collageen, spierweefsel, de nieren, de milt, het bloed, bot en het kraakbeen; Endoderm: de eicellen, het sperma, de lever, de longen, de blaas, de schildklier, de darmen en de thymus. Ook ontstaat uit het ectoderme kiemweefsel de neurale lijst. De neurale lijst (neural crest) kan worden gezien als de vierde kiemlaag. De neurale lijst is een groep mobiele neuro-ectodermale cellen die los komen van de ontwikkelende neurale buis (neural tube). 1.Epitheelweefsel Epitheelweefsel (epithelial tissue) bestaat uit aaneengesloten cellen waartussen amper extracellulaire matrix aanwezig is. Ze zijn verbonden door speciale verbindingen die zorgen voor aanhechting en intercellulaire communicatie. Epitheelweefsel beschermt het onderliggende weefsel en reguleert de absorptie en secretie van verschillende stoffen. Dit gebeurt door middel van speciale verbindingen. Zonula occludens (tight junctions) zijn gebieden in het epitheelweefsel, waarbij de laterale membranen van aangrenzende epitheelcellen zijn gefuseerd. Hierdoor ontstaat er adhesie en is er controle over de intercellulaire uitwisseling van moleculen in de nauwe spleet tussen de cellen. De zonula adherens (adhering junction) is een verbinding die ervoor zorgt dat de epitheelcellen aan elkaar blijven plakken. Bij deze verbinding zijn de membranen niet gefuseerd, maar is er een ruimte tussen de cellen die gevuld is met verbindingseiwitten. Dit zorgt voor een sterke verbinding tussen de cellen. Epitheelcellen kunnen met elkaar communiceren doormiddel van gap junctions. Dit zijn kleine poriën/kanalen die zorgen voor intercellulair transport. 22

27 Epitheelweefsel wordt vaak ondersteund door bindweefsel (connective tissue). Het epitheelweefsel bevat geen bloedvaten, maar wordt doormiddel van diffusie via het bindweefsel van voedingsstoffen voorzien. Epitheelweefsel wordt continue vernieuwd door de aanvoer van nieuwe cellen van onderaf. Het is daarom dynamisch. Er zijn verschillende vormen van epitheelweefsel. Simpel epitheelweefsel bestaat maar uit een enkele laag cellen, hierbij horen plaveiselcelepitheel (squamous epithelium), kubisch epitheel (cuboidal epithelium), meerrijig epitheel en cilindrisch epitheel (columnar epithelium). Pseudo-gestratificeerd epitheelweefsel bestaat ook maar uit een enkele cellaag, maar doordat de kernen op verschillende hoogten liggen lijkt het uit meerdere cellagen te bestaan. Gestratificeerd epitheelweefsel (stratified epithelium) bevat twee of meer cellagen. Ook kubisch en cilindrisch epitheel kunnen meerdere cellagen bevatten. Overgangsepitheel (transitional epithelium) zit tussen de overgang van gestratificeerd plaveiselcelepitheel en gestratificieerd cilinidrisch epitheelweefsel. Eenlagig epitheel: Plaveiselepitheel: bloedvaten, longblaasjes; Kubisch epitheel: buitenste oppervlak ovaria; Meerrijig epitheel: luchtpijp; Cilindrisch epitheel: darmen. Meerlagig epitheel: Pseudo-gestratificeerd epitheel: bronchiën; Gestratificeerd epitheel: epidermis; Kubisch epitheel: zweetklieren; Cilindrisch epitheel: conjuctiva oog; Overgangsepitheel: blaas. Bovenstaande vormen van epitheel behoren allemaal tot het bedekkende epitheel. Bedekkend epitheel zijn één of meer lagen van aaneengesloten cellen die het lichaamsoppervlak of inwendige holten bekleden. Ook is er epitheel dat is gespecialiseerd in de productie van vloeibaar secreet, dat een functie uitoefent buiten de cel. Exocriene klieren zijn verbonden met afvoerbuizen en hebben op deze manier een verbinding met het oppervlakte epitheel. Deze klieren geven hun secreet af aan het lumen. Endocriene klieren liggen los in het bindweefsel en beschikken hierdoor niet over afvoerbuizen. Ze lozen hun secreet direct in de bloedbaan. 2.Bindweefsel Bindweefsel(connective tissue) heeft rondom de cellen een extracellulaire matrix van vezels en een gel-achtige basis. Bindweefsel ondersteunt en verbindt verschillende weefsels. Bot, kraakbeen (cartilage), pezen (tendons), gewrichtsbanden (ligaments), de omhulsels van de organen en vet zijn gespecialiseerde vormen van bindweefsel. Bindweefsel bestaat uit fibroblastcellen, collageen, elastine, elastische vezels en een matrix van macromoleculen, zoals suikers, eiwitten en water. Afhankelijk van de compositie van het bindweefsel kan het zorgen voor kracht of elasticiteit. Tevens kan bindweefsel de diffusie van voedings- of afvalstoffen tussen het bloed en het aangrenzende weefsel ondersteunen. Andere functies van het bindweefsel zijn de bescherming tegen micro-organismen, een steunfunctie en een herstelfunctie na beschadiging van weefsel. Er zijn verschillende typen bindweefselcellen; fibroblastcellen; vetcellen (adipose cells); andere ondersteunende cellen, zoals chondroblasten (produceren kraakbeen), osteoblasten (ondersteunen het bot), myoblasten (vormen spiercellen); bewegende cellen uit het bloed (bijvoorbeeld leukocyten); 23

28 mesenchymale cellen, deze cellen kunnen zich differentiëren tijdens de embryonale fase in alle typen definitieve bindweefselcellen, dit kan ook later ook nog regeneratie. Bindweefsel is onder te verdelen in twee typen: het losmazige bindweefsel (loose connective tissue) en het straffe bindweefsel (dense connective tissue). Het losmazige bindweefsel bevat weinig cellen, maar veel extracellulair materiaal. Het losmazige bindweefsel zorgt voor de ondersteuning van organen. Vetweefsel is een voorbeeld van losmazig vetweefsel. Straf bindweefsel is veel dichter en steviger dan losmazig bindweefsel. Onregelmatig straf bindweefsel bevat collageen wat in alle richtingen voor stevigheid zorgt. Regelmatig straf bindweefsel bevat collageenbundels die parallel in regelmatige richtingen voor nog meer stevigheid zorgen. Een voorbeeld hiervan zijn pezen. 3.Spierweefsel Spierweefsel is op te delen in drie verschillende soorten: Skeletspierweefsel: dwarsgestreepte, bevat veel kernen en evenwijdige spiercellen. Ze zorgen voor een snelle en krachtige contractie die afhankelijk is van de wil. Hartspierweefsel: eenkernige, dwarsgestreepte spiercellen. Deze spiercellen liggen niet zoals skeletspierweefsel evenwijdig, maar hebben vertakkingen. De contractie is ritmisch en onder invloed van het autonome zenuwstelsel. Gladspierweefsel: geen dwarsgestreepte spiercellen. De contractie is langzaam en onder invloed van het autonome zenuwstelsel. 4.Zenuwweefsel Het zenuwweefsel vormt het brein, het ruggenmerg, de perifere zenuwen, de ganglia en speciale receptoren. Het zenuwstelsel is verdeeld in het centrale zenuwstelsel (central nervous system, CNS) en het perifere zenuwstelsel(peripheral nervous system, PNS). Het centrale zenuwstelsel bestaat uit de hersenen en het ruggenmerg(spinal cord). Het perifere zenuwstelsel bestaat uit alle zenuwen die buiten het centrale zenuwstelsel liggen, zoals de 12 paren craniale zenuwen (cranial nerves), de 31 paren spinale zenuwen (spinal nerves) en het perifere autonome zenuwstelsel (autonomic nervous system, ANS). Het perifere zenuwstel wordt naar functie verdeeld in het autonome en het somatische zenuwstelsel. Het autonome zenuwstelsel is opgedeeld in het parasympatische zenuwstelsel en het sympathische zenuwstelsel. Het parasympatische zenuwstelsel is actief tijdens rust. Het sympathische zenuwstelsel is actief tijdens stressvolle situaties en fysieke activiteiten. Het somatische zenuwstelsel heeft controle over de interacties met de buitenwereld en staat, in tegenstelling tot het autonome zenuwstelsel, onder invloed van de wil. Het zenuwweefsel van het perifere zenuwstelsel bestaat uit de afferente, sensorische zenuwen (sensory nerves) en de efferente, motorische zenuwen (motor nerves). Sensorische zenuwen brengen impulsen over van een weefsel of een orgaan naar het centrale zenuwstelsel. Motorische zenuwen van het somatische zenuwstelsel geleiden impulsen van het centrale zenuwstelsel naar de spieren.! Aanvoerend = afferent! Afvoeren = efferent Neuronen Zenuwcellen worden in de geneeskunde neuronen genoemd. Ze bestaan uit een cellichaam (perikaryon), met een kern omringd door cytoplasma, een axon en vele dendrieten. Er bestaan drie primaire typen neuronen: de multipolaire neuronen, de bipolaire neuronen en de pseudo-unipolaire neuronen. Multipolaire neuronen hebben een 24

29 axon en veel dendrieten. De bipolaire neuronen hebben één axon en één dendriet. De pseudo-unipolaire neuronen hebben een axon die vertakt in de vorm van een T. De ene vertakking gaat naar het ruggenmerg, de andere naar het perifere weefsel. De dendrieten geleiden elektrische signalen, naar het cellichaam. De axonen zijn de verwerkers van de cel en geleiden impulsen weg van het cellichaam. Dit weggeleiden van een impuls kan bijvoorbeeld naar een ander neuron, een spiercel of een klier. Synaps Tussen het axon van het ene cellichaam en de dendriet van het andere cellichaam zit een synaps. In deze spleet vindt signaaloverdracht plaats door middel van neurotransmitters. Dit zijn stofjes die vrijkomen uit het axon(presynaptisch). Ze binden vervolgens op specifieke structuren van de te stimuleren dendriet (postsynaptisch). Neurotransmitters liggen in blaasjes opgeslagen aan de onderkant van het axon. Door een elektrische stimulus die door het axon loopt, komt de neurotransmitter vrij door middel van exocytose. Motorische neuronen stimuleren hun doelcel, weefsel of orgaan. Sensorische neuronen ontvangen prikkels vanuit de weefsels. Schakelneuronen (interneurons/association neurons) verbinden motorische en sensorische neuronen in het centrale zenuwstelsel. Gliacellen Gliacellen ondersteunen de neuronen en dragen bij aan de homeostase van het centrale zenuwstelsel, maar kunnen geen elektrische prikkels overdragen. Ze zorgen onder andere voor de versteviging van de hersenen, de productie van myeline en het in stand houden van de bloed-hersen barrière. Cellen die behoren tot de gliacellen zijn de astrocyten, de oligodendrocyten, microglia en ependymale cellen. Astrocyten (astrocytes) helpen met het reguleren van zenuwimpulsen door het inactiveren van neurotransmitters en helpen met het creëren van een dichte laag voor de bloed-hersen barrière. Microglia zijn gespecialiseerd in het fagocyteren van afvalstoffen en beschadigde cellen in het centrale zenuwstelsel. Ependymale cellen omlijnen de ventrikels van het brein en het centrale kanaal van het ruggenmerg. Oligodendrocyten omringen verschillende axonen in het centrale zenuwstelsel en zorgen zo voor een myeline schede. Schwanncellen wikkelen zich om axonen in het perifere zenuwstelsel om zo ze te omringen met Schwanncelmembranen, dit wordt de myeline schede (myelin sheath) genoemd. Er ontstaan gaten tussen de Schwanncellen, deze worden insnoeringen/knopen van Ranvier (node of Ranvier) genoemd. Deze vorming van myeline schede gebeurt niet bij alle zenuwen, Schwanncellen kunnen ook niet-gemyelineerde cellen omringen. Door de vorming van een myeline schede en de knopen van Ranvier kunnen de potentialen van knoop naar knoop springen. Hierdoor verloopt de overdracht van het signaal sneller. LET OP: Schwanncellen zorgen voor een myeline schede in het perifere zenuwstelsel, terwijl oligodendrocyten zorgen voor een myeline schede in het centrale zenuwstelsel. Eén oligodendrocyt kan tientallen axonen omringen, dit kan de Schwanncel niet. Schwanncellen omringen elk een klein stuk van één axon. Aangeboren huidziekten Epidermolysis bullosa (EB) Epidermolysis bullosa ontstaat door erfelijke afwijkingen in eiwitten die verantwoordelijk zijn voor de verbinding tussen de opperhuid en de lederhuid. Het klinische beeld 25

30 behorende bij deze ziekte is de vorming van blaren, vaak verschijnen de blaren al kort na de geboorte. Er zijn drie varianten: Epidermolysis bullosa simplex veroorzaakt oppervlakkige blaren door een mutatie in de eiwitten van het cytoskelet van de basale laag van de epidermis. De mutatie zit in de chromosomen 12q en 17q, deze coderen voor de eiwitten keratine 5 en 14. Dit is een milde vorm van EB en vaak zijn er alleen blaren te zien op de handen en de voeten. Epidermolysis bullosa dystrophica wordt gekenmerkt door diepere blaren, littekenvorming en milia formatie (cystes van keratine). Dit wordt veroorzaakt door een mutatie in het COL-7A1 gen, deze zit op het chromosoom 3p21.1. Deze mutatie zorgt voor een vermindering van het collageen in de ankerfibrillen (anchoring fibrils). Ankerfibrillen zorgen ervoor dat het basale lamina van de epidermis aan de onderliggende dermis zit. Ook de nagels, mucosa en het strottenhoofd (larynx) worden aangetast. De autosomale dominante variant is milder dan de autosomale recessieve variant. De recessieve variant zorgt voor een ernstige ziekte met pijnlijke littekens, gewrichtscontracturen, dysphagia (moeite met slikken) en dat de tenen en vingers aan elkaar groeien. De levensverwachting verminderd door deze ziekte erg. Door het herhaaldelijk ontstaan van littekens is de kans op het ontwikkelen van een plaveiselcelcarcinoom(squamous cell carcinomas) sterk verhoogd. Epidermolysis bullosa junctionalis is de meest ernstige vorm van deze ziekte. Het wordt gekenmerkt door een splijting in de lamina lucida van de basale membraan. Dit wordt veroorzaakt door mutaties in genen die coderen voor verschillende eiwitten, voornamelijk in laminine-332. Het is al zichtbaar na de geboorte door veel grote blaren en gebieden zonder huid. Er zijn ook vaak afwijkingen in de tanden en de nagels. Er bestaat een dodelijke en een nietdodelijke vorm van EB-junctionalis, maar ze ontstaan beide door een autosomale recessieve erfelijke afwijking. De behandeling van EB vindt plaats in een gespecialiseerd centrum. De exacte diagnose kan worden gesteld door het analyseren van de blaren, maar het wordt echt vastgesteld door genetische testen. Prenatale diagnose en pre-implantatie is mogelijk voor de ernstige vormen van EB. Voor epidermolysis bullosa dystrophica wordt stamcel transplantatie gebruikt. Nieuwe mogelijkheden die worden onderzocht zijn gentherapie en beenmerg transplantatie. 26

31 E. FYSIOLOGIE Zenuwfysiologie Globale functie van het centrale zenuwstelsel In het lichaam vinden allerlei razendsnelle processen plaats om signalen door te geven. De signalen worden door middel van zenuwen vervoerd naar het centraal zenuwstel. Het doorgeven van deze signalen gebeurt op een bijzondere manier. Belangrijke begrippen in dit aspect zijn het rustmembraanpotentiaal en het actiepotentiaal. Rustmembraan potentiaal Er bestaat altijd een spanning in neuronen, zelfs wanneer er geen impulsen zijn. Dit wordt de rustpotentiaal genoemd. Deze rustpotentiaal ontstaat door een oneerlijke verdeling van Na + - en K + - ionen. Er zitten namelijk meer K + -ionen en minder Na + - ionen binnen in de cel, dan buiten de cel. De rustpotentiaal is ongeveer -90 mv. Om het rust potentiaal in stand te houden beschikt de cel over lek kanalen. Deze laten veel liever K + -ionen door dan Na + -ionen. De lek kanalen zijn passief en werken op de concentratiegradiënt. Daarnaast beschikt de cel over een actieve Na + /K + -pomp. Onder invloed van ATP wordt hierdoor twee K + naar binnen gepompt en drie Na + naar buiten. Dit veroorzaakt het negatieve potentiaal aan de binnenzijde van het membraan. Actiepotentiaal Als gevolg van een prikkel kunnen prikkelbare cellen, zoals bijvoorbeeld spier- en zenuwcellen, de ionenpermeabiliteit van hun celmembraan veranderen. Stimulatie van een neuron zorgt er voor dat plaatselijk de membraanpermeabiliteit voor natriumionen wordt verhoogd: het actiepotentiaal. Er ontstaat een actiepotentiaal wanneer de potentiaal een kritische waarde bereikt. De drempelwaarde is normaal 8-12 mv lager dan de rustmembraanpotentiaal. Belangrijke kanalen voor de generalisatie van het actiepotentiaal zijn de voltage-gated kanalen. Hierbij is het voltage-gated natrium kanaal verantwoordelijk voor de depolarisatie en het voltage-gated kalium kanaal voor de repolarisatie. De Na + /K + - pomp is gedurende het actiepotentiaal verantwoordelijk voor het herstellen van het potentiaal. Wanneer een actiepotentiaal start springen de voltage-gated natrium kanalen open. Na + gaat hierdoor de cel binnen en veroorzaakt een depolarisatie van het membraanpotentiaal. Na slechts enkele milliseconden sluiten de voltage-gated natrium kanalen weer. De voltage-gated kalium kanalen open iets langzamer en blijven ook langer open, repolarisatie treedt op. Wanneer het potentiaal weer negatief wordt sluiten de voltage-gated kalium kanalen. Wanneer dit gebeurt met een kleine vertraging wordt gesproken over een hyperpolarisatie. De refractaire periode is de periode waarin de voltage-gated natrium kanalen niet kunnen openen. Tijdens deze periode kan de cel geen nieuw actiepotentiaal verwerken. De refractaire periode stopt wanneer het membraanpotentiaal zijn standaardwaarde weer bereikt. Als een zenuwvezel plaatselijk depolariseert, wordt er een stroom gestuurd van het gedepolariseerde punt naar de aangrenzende microregio. Dit komt doordat er bij het gedepolariseerde punt een ladingsomkering heeft plaatsgevonden en er is dus een positieve lading aan de binnenzijde van het membraan. Het is echter zo, dat het membraan verderop nog negatief is. Hierdoor stromen positieve ladingen van de gedepolariseerde positieve regio naar de negatieve regio stromen. Het proces herhaalt zich nu constant en het actiepotentiaal loopt over de gehele lengte van de zenuwvezel. 27

32 Myeline Een speciaal kenmerk bij zenuwen om een signaal zo snel mogelijk door te geven is de isolatie van de zenuw. Lange zenuwen zijn gemyeliniseerd, korte zenuwen ongemyeliniseerd. Myeline is verantwoordelijk voor de isolatie bij de voortgeleiding van actiepotentialen. De geleiding over een axon kan hierdoor veel sneller verlopen. Het actiepotentiaal kan door het myeline namelijk tussen de knopen van Ranvier (node of Ranvier) springen en zich zo sneller over het axon verplaatsen. Het somatische zenuwstelsel Het somatische zenuwstelsel, ook wel het vrijwillige zenuwstelsel genoemd, regelt alle interacties met de buitenwereld. De sensorische neuronen brengen de boodschappen over vanuit de organen die het waarnemen (bijvoorbeeld de huid). De motorische sensoren activeren de skeletspieren. Het somatische zenuwstelsel wordt gevormd uit de somatische delen van het centraal en perifere zenuwstelsel en zorgt voor algemene zintuigelijke en motorische innervatie voor alle delen van het lichaam, behalve voor de ingewanden in de lichamelijke holten, de gladde spieren en de klieren. Het autonome (viscerale) zenuwstelsel is het deel van het perifere zenuwstelsel dat voor de reacties zorgt die onbewust plaatsvinden, zoals het ademhalen en vele functies van organen zoals de lever en nieren. Spierweefsel Iedere spiervezel bevat honderden tot duizenden myofibrillen (myofibrils). Elk myofibril bestaat uit een afwisseling van ongeveer 1500 myosinefilamenten en 3000 actinefilamenten. A-banden bevatten dikke myosinefilamenten die aan de uiteinden overlappen met dunne actinefilamenten. In het midden is geen sprake van een overlapping met myosine filamenten, dit wordt de H-band genoemd. De I-band bevat myosine en actine die elkaar niet overlappen. Dit is de reden waarom deze band op weergaves vaak lichter van kleur is. In het midden zit de Z-band, waar de actinefilamenten aanhechten. Het deel dat zich tussen de Z-banden bevindt wordt het sarcomeer genoemd. De zij-aan-zij ligging van actine en myosine is moeilijk te verkrijgen. Het wordt op de juiste plaats gehouden door het eiwit genaamd titin. Het is draadvormig, en hierdoor is het eiwit erg elastisch. Het eiwit houdt het myosine en actine op zijn plaats, waardoor het samentrekkende systeem van het sarcomeer kan werken. Titin is verbonden aan de Z-band, en verandert van lengte bij contractie en ontspanning. Mitochondriën liggen dichtbij de myofibrillen voor energietoevoer. De ruimten tussen de myofibrillen wordt gevuld met een vloeistof; het sarcoplasma (sarcoplasm). De initiatie en uitvoering van spiercontractie vindt plaats in de volgende stappen: Er wordt een actiepotentiaal afgegeven door een motorische neuron, dat uitmondt bij een spiervezel. De zenuw scheidt de neurotransmitter acetylcholine uit bij elk zenuwuiteinde. Acetylcholine zorgt er voor dat in het spiervezelmembraan ion-kanalen open gaan. Deze opening van de kanalen zorgt er voor dat er grote hoeveelheden natriumionen het membraan in kunnen gaan. Hierdoor treedt depolarisatie op van het sarcolemma, het membraan van de spiervezel. Dit leidt tot opening van spanningsgevoelige natriumkanalen. De depolarisatie wordt via T-tubuli doorgegeven aan de myofibrillen. Depolarisatie in de myofibrillen leidt tot activatie van het sarcoplasmatisch reticulum om grote hoeveelheden calcium vrij te geven, die hierin zijn gemaakt. De calciumionen binden aan het troponine complex. Deze veranderd hierdoor van vorm en er komen bindingsplaatsen vrij. De koppen van het mysone filament kunnen op de vrijgekomen plaatsen binden. 28

33 ATP komt vrij wanneer de koppen gebonden zijn. De koppen kunnen hierdoor buigen, waardoor de actine en myosine filamenten langs elkaar worden getrokken. Dit is de het proces van samentrekken. De samentrekking wordt beëindigd doordat de calciumionen worden teruggepompt naar het sarcoplasmatisch reticulum. Een myosinefilament bestaat uit zes polypeptideketens; twee zware en vier lichte ketens. De twee zware ketens vormen een dubbele helix; dit wordt de staart van het myosinemolecuul genoemd. Een einde van een van deze ketens is bilateraal gevouwen in een bolvormige polypeptidestructuur; dit wordt de myosinekop (myosin head) genoemd. Er zijn dus twee myosinebolletjes aan het eind van een dubbele helix. De vier lichte ketens maken deel uit van de bolletjes; twee op elke myosinekop. In toestand van rust overlappen de actine- en myosinefilamenten elkaar gedeeltelijk. Bij contractie verplaatsen deze filamenten ten opzichte van elkaar. De myosinefilamenten schuiven nu tussen de actinefilamenten; dus gedurende de contractie schuift het hele pakket van myosine- en actine filamenten van een sarcomeer in elkaar. Dit gebeurt allemaal in de A-band. Wanneer een spier in rust is, wordt de bindingsplaats tussen myosine en actine geblokkeerd door het troponine-tropomyosinecomplex op het actine filament. Hierdoor wordt voorkomen dat er contractie plaatsvindt. Er zijn drie soorten spierweefsel. In onderstaande tabel staan de soorten die er worden onderscheiden. Uiterlijke kenmerken Vorming Streping Skeletspierweefsel Hartspierweefsel Gladde spiercellen Lange en cilindervormige Eenkernig, Spoelvormig veelkernige reuscellen die dwarsgestreept en parallel gerangschikt zijn vertakt Myoblasten (stamcellen) vormen door deling en fusie een veelkernige spiercel Dwarse streping door evenwijdige rangschikking Ligging Direct onder het kern sarcolemma gelegen Regeneratie Door satellietcellen (een eenkernige stamcel die bij deling met elkaar of een andere spiercel kan fuseren) Vertakken en hechten zich met de uiteinden van de vertakkingen aan elkaar Dwarse streping Centraal in de cel Niet mogelijk Spiercellen zijn aan elkaar gekoppeld door middel van dense bodies. Per spiercel maar een celkern Geen dwarse streping. Actine, myosine en dense bodies zijn wel aanwezig In het midden van de cel Door celdeling mogelijk (ook satellietcellen aanwezig) Door twee verschillende stoffen kan de werking van de motorische eindplaat beïnvloed worden. Cholinesteraseremmers: deze stof vertraagt de afbraak van acetylcholine in de synapsspleet en verlengt daardoor de werking van de transmitter. Het is hierdoor mogelijk dat een spasme ontstaat in de spier. Curare: deze stof blokkeert de binding van acetyolcholine aan het postsynaptisch membraan. Het gevolg hiervan is dat niet genoeg poorten openen om het actiepotentiaal te laten ontstaan. Er vindt geen contractie plaats. 29

34 Een isometrische contractie(isometric contraction) is een contractie waarbij er kracht wordt geleverd zonder dat de lengte van de spier verandert. Een isotone contractie(isotonic contraction) is een contractie met een gelijke spierspanning. De kracht die geleverd wordt bij een contractie hangt af van meerdere factoren. Essentieel om te weten is of de spier wordt gestimuleerd in kleine schokjes of constant wordt gestimuleerd. Dit noemt men een twitch of een tetanus. Een twitch is de tijd tussen het motorisch eindplaat potentiaal, de contractie en de ontspanning (relaxatie) van een spiervezel. Tetanus veroorzaakt een constante contractie zonder relaxatie van de spiervezel. 30

35 F. PATHOLOGIE Cellulaire respons op stress en toxines Cellen nemen toe in grote tijdens de G1 en G2 fase, door de toename van cytoplasma en organellen en genetisch materiaal voor de replicatie tijdens de S-fase. Door de celdeling nemen de cellen toe in aantal. Cel differentiatie is het proces waarbij niet gespecialiseerde cellen steeds gespecialiseerder worden. Dit gebeurt tijdens de gehele ontwikkeling van organismen, van een simpele zygoot tot een gespecialiseerd organisme. Deze veranderingen worden veroorzaakt door gecontroleerde aanpassingen in de expressie van genen. Toch heeft een gespecialiseerde cel, die beperkt is tot een aantal functies en een bepaalde structuur door zijn metabolisme, differentiatie en specialisatie, de mogelijkheid zich aan te passen en tegelijk de homeostase te bewaren. Dit gebeurt door middel van adaptaties. Adaptaties zijn veranderingen in de grote, het aantal, het fenotype, metabolische activiteit of functie van cellen in reactie op veranderingen in hun omgeving. Dit kan door in grote, activiteit en aantal toe te nemen, in activiteit af te nemen of door een verandering in het fenotype van de cellen. Dit kan gebeuren in een aantal vormen. Hypertrofie(hypertrophy) Hypertrofie is een toename in de grote van cellen, waardoor het orgaan ook in grote toeneemt. In reactie op mechanische stress of ander stimuli worden er groeifactoren geproduceerd die zorgen voor een toename van de productie van cellulaire eiwitten. Hypertrofie kan pathologisch zijn, bijvoorbeeld cardiale hypertrofie in de hartspier door een te hoge bloeddruk. Het kan echter ook fysiologisch zijn, bijvoorbeeld de groei van de baarmoeder tijdens zwangerschap. Hypertrofie vindt plaats in weefsels waar geen celdeling kan plaatsvinden. Hyperplasie(hyperplasia) Hyperplasie is de toename van het aantal cellen in een orgaan of weefsel in reactie op een stimulus. Hyperplasie kan dus alleen voorkomen bij cellen die in staat zijn zich te delen. Fysiologische hyperplasie wordt veroorzaakt door hormonen of andere groeifactoren in verschillende omstandigheden. Bijvoorbeeld wanneer er een toename nodig is in de capaciteit van hormoongevoelige organen of wanneer er compensatie nodig is na schade. Hierbij hoort bijvoorbeeld ook de groei van borsten tijdens de puberteit. De meeste vormen van pathologische hyperplasie worden veroorzaakt door een te grote of ongepaste activiteit van hormonen of groeifactoren. Hypertrofie gaat vaak samen met hyperplasie. Hyperplasie vindt plaats in weefsels die in staat zijn zich te delen of stamcellen bevatten. Atrofie(atrophy) Atrofie is een afname van de grote van een orgaan of weefsel door een afname van het aantal cellen en de grote van cellen. Fysiologische atrofie is normaal en vindt plaats tijdens de foetale ontwikkeling. De meest voorkomende oorzaken van pathologische atrofie zijn: - verminderde werklast; - schade aan zenuwen; - ischemie (vermindering van bloedtoevoer); - onvoldoende voeding; - vermindering van de endocriene stimulatie (hormoonstimulatie); - druk (druk op weefsels door bijv. een tumor). Atrofie wordt veroorzaakt door een afname van de synthese van eiwitten en andere cellulaire bouwstenen en een toename in de afbraak van organellen. 31

36 Metaplasie (metaplasia) Metaplasie is een omkeerbare verandering waarbij een gedifferentieerd celtype (epitheel of mesenchymaal) wordt vervangen door een ander celtype. De meest voorkomende epitheel metaplasie is cilindrisch naar plaveiselcelepitheel. Dit gebeurt bijvoorbeeld in de luchtwegen bij rokers. Metaplasie wordt niet veroorzaakt door een verandering in het fenotype van een gedifferentieerde cel. In het geval van metaplasie wordt de cel opnieuw geprogrammeerd vanuit stamcellen die in normaal weefsel zitten of van ongedifferentieerde mesenchymale cellen uit bindweefsel. Het gevolg hiervan kan zijn dat het weefsel niet goed meer kan functioneren of dat er een grotere kans is op kwaadaardige transformaties (kanker). Celschade Cel zwelling is de eerste manifestatie van bijna alle vormen van schade aan cellen. Dit is het beste te zien aan een geheel orgaan door bleekheid (pallor), een toegenomen turgor(water gaat via osmose de cel in) en een toename van het gewicht van het orgaan. Door middel van microscopie kunnen kleine vacuolen worden gezien in het cytoplasma, dit zijn opgezwollen en afgeknelde stukken van het ER. Deze zwelling van cellen is omkeerbaar. In cellen die te maken hebben met vetmetabolisme wordt vaak steatose (fatty change) gezien, dit kan worden gezien door de verschijning van lipide vacuolen in het cytoplasma. De veranderingen die te zien zijn met een elektronenmicroscoop (ultrastructureel) zijn: - blaarvorming, afstomping en afname van microvilli in het plasmamembraan; - zwelling en verschijning van amorphous densities in mitochondriën; - vergroting van het ER en het los komen van polysomen; - DNA schade en andere schade in de kern. Celdood Wanneer een cel beschadigd wordt en wanneer dit te lang duurt, kan de cel zich niet meer herstellen. Hierdoor zal de cel dood gaan. Door deze schade functioneert de celwand niet goed meer en zullen er organellen en cytoplasmavloeistoffen naar buiten stromen. Dit veroorzaakt een ontstekingsreactie in het omliggende weefsel. De enzymen die de cel verteren komen uit de lysosomen van de cel of uit de leukocyten die onderdeel zijn van de ontstekingsreactie. Dit proces heet necrose. Necrose leidt tot schade aan de omliggende weefsels. Apoptose is gecontroleerde celdood. Cellen die bestemd zijn om dood te gaan, activeren enzymen binnen in de cel. Hierdoor worden het DNA en de eiwitten van de cel afgebroken. De resten van de cel worden in vacuolen verpakt(apoptotic bodies) en afgesnoerd door de celwand. Deze vacuolen worden gefagocyteerd door fagocyten. Doordat er geen onderdelen van de cel los in het weefsel terecht komen, ontstaat er geen ontstekingsreactie. Apoptose leidt dus niet tot schade aan de omringende weefsels. Apoptose is essentieel in de ontwikkeling van een embryo, door apoptose verdwijnen de ongewenste weefsels. Apoptose komt ook voor na een immuunreactie. Wanneer leukocyten en neutrofielen hun taak hebben volbracht ondergaan ze apoptose. Autofagie is een proces waarbij een cel zijn eigen onderdelen opeet. Wanneer er niet genoeg voedingstoffen zijn, kan een cel een dubbel membraan (autophagosome) om materialen uit het cytoplasma maken. De autofagosoom fuseert met een lysosoom en breekt op deze manier zijn inhoud af. Autofagie is een reactie op een tekort aan voedingsstoffen en dus een soort overlevingsmechanisme. Weefselvernieuwing, -regeneratie en herstel Cel proliferatie is fundamenteel voor de ontwikkeling, behoud van homeostase en het vervangen van dode of beschadigde cellen. Hiervoor is een goede DNA-replicatie en een 32

37 goede synthese van organellen belangrijk, gevolgd door een goede verdeling tussen de dochtercellen. Groeifactoren en signaalmechanismen bij celgroei Groeifactoren stimuleren de activiteit van genen die nodig zijn voor de groei van cellen en celdeling. Groeifactoren kunnen aan specifieke receptoren binden die invloed hebben op de expressie van genen die ervoor zorgen dat: - cellen de celcyclus binnengaan; - blokkades van de celcyclus weg worden gehaald; - er geen apoptose plaatsvindt; - de biosynthese van celonderdelen wordt gestimuleerd. Signaalmechanismen zorgen ervoor dat een cel kan communiceren met zijn omgeving. Dit is erg belangrijk voor de regulatie van de celgroei. Sommige signalen stimuleren een cel om zich te differentiëren, andere stimuleren proliferatie en weer andere signalen zorgen ervoor dat de cel een gespecialiseerde functie gaat uitvoeren. De communicatie tussen cellen is belangrijk in embryo s, maar ook wanneer er schade optreedt in een weefsel. Wanneer cellen deze communicatie niet hebben, leidt dit tot ongereguleerde groei (kanker) of tot een soort shock, waarbij de cel niet reageert op zijn omgeving. Stamcellen Embryonale stamcellen zijn de minst gedifferentieerde cellen. Ze zitten in de blastocyste en kunnen zich nog differentiëren tot elke cel in het lichaam, inclusief de placenta. Door deze mogelijkheid worden ze totipotent genoemd. Volwassen somatische stamcellen(adult somatic stem cells) zijn stamcellen die niet meer elke cel kunnen worden. Volwassen somatische stamcellen in een bepaald weefsel kunnen vaak alleen cellen produceren die normaal zijn voor dat type weefsel. Volwassen somatische stamcellen worden vaak beschermd in een micromilieu(stem cell niches). Deze omgeving zorgt ervoor dat de stamcel rustig blijft tot het moment dat het nodig is dat de cel zich gaat differentiëren. ips cellen(induced pluripotent stem cells) zijn gespecialiseerde volwassen cellen die via kunstmatige herprogrammering weer pluripotent worden, dit houdt in dat ze kunnen uitgroeien tot alle typen lichaamscellen. De herprogrammering gebeurt door aan het DNA van de cel regulatorgenen toe te voegen en die tot expressie te brengen. Deze regulatorgenen zijn in gedifferentieerde cellen niet actief, maar wel in embryonale stamcellen. Weefsel- en orgaanregeneratie Er zijn verschillende mechanismen betrokken bij weefsel- en orgaanregeneratie. In labiele weefsels zoals het epitheelweefsel van de darmen en de huid, worden cellen snel vervangen. Dit gebeurt door stamcellen die in het onderliggende basale membraan zitten. Weefselregeneratie kan in mindere mate ook plaatsvinden in weefsels met een stabiele cel populatie. De mechanismen hiervoor zijn hypertrofie en hyperplasie. Permanente weefsels kunnen zich niet meer differentiëren en schade kan niet meer gerepareerd worden. Neuronen en hartcellen horen bij deze groep. De lever heeft een stabiele cel populatie, maar kan zich in veel gevallen goed herstellen. De regeneratie wordt gestimuleerd door cytokines en groeifactoren die geproduceerd worden in reactie op het verlies aan levermassa en een ontsteking. Cel proliferatie wordt gecontroleerd door de celcyclus en wordt gestimuleerd door groeifactoren en interactie van cellen met de extracellulaire matrix. Wanneer er geen totaal herstel kan plaatsvinden door regeneratie, worden de beschadigde cellen vervangen door bindweefsel, dit leidt tot littekenweefsel. 33

38 G. RECHT & ETHIEK De geheimhoudingsplicht Zowel de maatschappij als de patiënt hebben belang bij de geheimhoudingsplicht. Het algemeen belang van het beroepsgeheim houdt in dat iedereen zich ongehinderd naar een arts kan wenden voor hulp en bijstand. Dit draagt bij aan het gelijke recht op gezondheidszorg voor iedereen. Het individuele belang houdt in dat de patiënt weet dat hij volledig open kan zijn tegenover zijn arts. Hij weet dat de informatie die hij aan zijn arts verschaft niet zonder toestemming voor andere doeleinden kan worden gebruikt of aan derden kan worden gegeven. De geheimhoudingsplicht omvat alle gegevens, die een arts over de patiënt te weten komt. Dus ook wanneer niet de patiënt zelf, maar iemand anders, de arts in vertrouwen heeft genomen over de betreffende patiënt. Onder de geheimhoudingsplicht vallen de zwijgplicht en het verschoningsrecht. De zwijgplicht geeft de arts de plicht om te zwijgen over alles wat hem tijdens zijn rol als dokter over een patiënt bekend wordt. Dit betekent zowel dat hij moet zwijgen over alles wat hij over een patiënt tijdens een behandeling is te weten gekomen, als dat hij moet zwijgen over het feit dat de patiënt bij de arts onder behandeling is. Het verschoningsrecht houdt in dat de arts moet weigeren wanneer hij of zij als getuige wordt door bijvoorbeeld een rechter of iemand van politie en justitie. Wanneer de arts een beroep doet op het verschoningsrecht, is het aan de rechter of het beroep zal worden gehonoreerd. Is dat niet het geval, dan zal de arts alsnog moeten spreken. Het verschoningsrecht van een arts heeft twee belangrijke consequenties: Geen aangifteplicht. De arts is op grond van het verschoningsrecht vrijgesteld van de aangifteplicht. Iedere burger in Nederland heeft deze plicht om aangifte te doen bij de politie wanneer men weet van een gepleegd ernstig misdrijf. Geen inbeslagneming dossiers. Bij personen die een verschoningsrecht hebben, mogen brieven of andere geschriften waarop de geheimhoudingsplicht rust niet in beslag worden genomen. Een medisch dossier mag dus niet in beslag worden genomen door politie, openbaar ministerie of rechter commissaris, tenzij de arts daar toestemming voor geeft. De Hoge Raad heeft echter bepaald dat inbeslagneming wél mag plaatsvinden in zeer uitzonderlijke omstandigheden, waarin het belang van de waarheid zo groot is, dat de schending van het beroepsgeheim gerechtvaardigd is. De geheimhoudingsplicht kan alleen doorbroken worden als er sprake is van: Toestemming van de patiënt Wettelijke plicht tot spreken. Hieronder vallen de Wet op de lijkbezorging en de Wet publieke gezondheid. Conflict van plichten. Met het vrijgeven van informatie kan een acuut en direct gevaar voor de veiligheid of het leven van de patiënt of anderen worden voorkomen. Bij het maken van een keuze moet de arts zich de volgende vragen stellen: - Is het mogelijk toestemming aan de patiënt te vragen? - Kan de patiënt het probleem zelf oplossen? - Is er een reëel risico op acuut en direct gevaar? - Wordt het risico daadwerkelijk weggenomen door politie/justitie te informeren? - Is er geen andere weg om de dreiging weg te nemen? - Is er een redelijke verhouding tussen middel en doel? Wanneer de arts moet kiezen om de geheimhoudingsplicht wel of niet te verbreken, moet hij de beginselen van subsidiariteit en proportionaliteit meewegen. 34

39 Met subsidiariteit wordt bedoeld dat de arts zich moet afvragen of de veiligheid van het slachtoffer ook op minder ingrijpende wijze kan worden beschermd dan de politie in te richten. Wanneer dit het geval is, moet de arts kiezen voor het minder ingrijpende alternatief. Wanneer direct gevaar alleen kan worden opgeheven door de geheimhoudingsplicht te verbreken, is dat toegestaan. Met proportionaliteit wordt bedoeld dat de schade als gevolg van de schending van het geheimhoudingsplicht in verhouding moet staan tot het voordeel dat de schending met zich meebrengt. Wanneer deze inschatting lastig is voor de arts, kan hij een vertrouwelijk overleg plegen met een collega of met de infolijn van de KNMG-artsen. Algemene principes medische ethiek Ethiek is een tak van de filosofie die zich bezighoudt met de kritische bezinning over het juiste handelen. In algemene zin probeert ethiek de criteria vast te stellen om te kunnen beoordelen of een handeling als goed of fout kan worden gekwalificeerd en om de motieven en consequenties van deze handeling te kunnen evalueren. Normen en waarden Een belangrijk onderdeel van de medische ethiek zijn normen en waarden. Beide woorden hebben een hele andere, en toch wel met elkaar samenhangende betekenis. Als er over normen en waarden wordt gesproken, worden de omgangsvormen en principes bedoeld waarmee men publiekelijk en in sociaal verband voor de dag kan komen. Normen en waarden geven ons richting en beïnvloeden ons gedrag. Normen zijn de zaken die als normaal betiteld worden. Het zijn richtlijnen hoe men zich dient te gedragen. Dit zijn een soort ongeschreven regels van goed fatsoen waar de meeste mensen zich min of meer aan houdt. Waarden zijn zaken die waardevol gevonden worden door iemand of een groep mensen, een samenleving. Vaak is het een enkel woord, zoals eerlijkheid, respect of gelijkheid. Waar normen gaan over hoe men zich hoort te gedragen, gaan waarden over wat de achterliggende gewenste motivatie is. Eigenlijk zijn normen dus afgeleid aan waarden. Eerst is er de waarde, dan volgt de norm. Ook belangrijk in de medische ethiek is de rechtvaardiging van de acties van een arts. De rechtvaardiging is het aantonen van de juistheid of rechtvaardigheid van iets. Met rechtvaardig zijn, wordt eerlijk, deugdzaam en volgens het recht zijn bedoeld. Zoals aan de definities te zien, is rechtvaardiging erg subjectief, maar over het algemeen zijn leden van bevolkingsgroepen het redelijk met elkaar eens wat rechtvaardig is. Een ander belangrijk ethisch aspect is de maxime. Dit is het principe dat de aanzet geeft of ten grondslag ligt aan iemands handelingen. Waarom handelt een individu op een bepaalde manier? Een maxime is een subjectief principe, dat gebaseerd is op de wil van het individu. In tegenstelling tot de praktische wet die de wil van iedereen bepaalt, is de maxime het beginsel waarop een individu handelt. Er zijn verschillende ethische theorieën, zoals: Utilitarisme: Goed en kwaad is een kwestie van rekenen. Van welke handeling worden de meeste mensen gelukkig? Deontologie: Handelingen worden niet gerechtvaardigd door hun gevolgen. De correctheid van handelingen wordt bepaald door de middelen en niet door goede gevolgen. Deugdethiek: Mensen zijn te vormen door opvoeding en onderwijs. Vorm mensen tot moreel goede verantwoordelijke wezens voor het leiden van een goed leven en daarvoor is het ontwikkelen van goede eigenschappen, deugden, noodzakelijk. Voorbeelden van deugden zijn betrouwbaarheid, humor, verantwoordelijkheid en moed. 35

40 Hippocratische ethiek: Een verantwoordelijke beoefening van de geneeskunde vraagt van de arts niet alleen deskundigheid, vaardigheid, maar ook waardigheid en bepaalde morele kwaliteiten. Het ideaalbeeld van een goede beroepsuitoefening is de medicus gratiosus, de dienstvaardige dochter. De Hippocratische traditie van medische ethiek beroept zich op deze oorsprong. Ze gaat terug tot het begin van de geneeskunde zoals wij die nu kennen. Centrale begrippen medische ethiek Ethiek vindt plaats op verschillende niveaus, namelijk beschrijvend, normatief en meta; persoonlijk en professioneel; en individueel. De beschrijvende ethiek houdt zich bezig met de beschrijving van de heersende moraal. Hierbij worden zeden en gewoonten, opvattingen over goed en kwaad, verantwoord en onverantwoord gedrag en geoorloofde en ongeoorloofde handelingen beschreven. De normatieve ethiek oordeelt over de moraal. De volgende vraag staat hierbij centraal: beantwoorden de feitelijke gehanteerde normen en waarden wel aan de opvattingen over hoe mensen zich behoren te gedragen? De meta-ethiek reflecteert over wat de achtergronden zijn van onze overtuigingen in verband met wat we als het goede beschouwen en hoe we onze levens moeten leiden. Ethiek op persoonlijk niveau gaat om de persoonlijke ethiek van de arts en bij ethiek op professioneel niveau gaat het om de ethiek die de arts naleeft als arts zijnde. Bij ethiek op individueel niveau gaat het om de ethiek van een individu. Vaak komen ethische problemen voor. Enkele typen hiervan zijn: Conflicterende problemen: er kan niet aan alle verantwoordelijkheden tegelijk worden gedaan; Sociaalpsychologische factoren: eigenbelang, gebrek aan bereidheid, microscopische visie, gehoorzamen aan autoriteiten, toewijding, groepsdenken, depersonalisatie en onzorgvuldige oordeelsvorming; Het vele-handenprobleem: gedeelde verantwoordelijkheid, waarbij niet duidelijk is bij wie de verantwoordelijkheid ligt. Morele problemen lijken vaak op (technische) ontwerpproblemen. Overeenkomsten zijn: Beide zijn slecht gestructureerde problemen; Het ontbreken van en duidelijk criterium waarmee kan worden nagegaan of een voorgestelde oplossing acceptabel is; Meerdere oplossingen zijn mogelijk en er is geen definitieve verzameling van alle mogelijke oplossingen te formuleren; Het is onmogelijk de probleemruimte volledig te definiëren. De cyclus waarmee ethische problemen kunnen worden opgelost heet de empirische cyclus. Deze heeft een aantal kenmerken: Het probleem oplossen is een trial-and-error proces; Oplossingen worden veelal niet direct in de werkelijkheid uitgeprobeerd; Om het probleem op te lossen wordt de cyclus doorgaans vele malen doorlopen. De cyclus bestaat uit de volgende onderdelen: waarnemen, vermoeden, verwachten, toetsen en evalueren. Bij het oplossen van morele problemen is het doel de moreel meest wenselijke handelingsmogelijkheid te bepalen. 36

41 BON 10% korting bij je eerste online aankoop op Gebruik bij het bestellen code GNKRUG2014. De code is geldig tot en met 14 oktober. 37

42

43 TENTAMENS HALEN?! ~ Volg een cursus bij CAPITA SELECTA ~ 3,4 of 5 lessen van 3 uur De beste student-docenten Kleine klassen Ruimte voor vragen Oefenen met (oude) tentamenvragen Optimaal voorbereid naar jouw tentamen Inschrijven via Vragen via klantenservice@capitaselecta.nl of In blok 1 biedt CAPITA SELECTA de volgende cursussen voor jou aan: Blok 2.1: Waarnemen en reageren (2 deeltentamens) Blok 3.1: Oncologie en Bewegingsapparaat (eindtentamen) Ook zullen er cursussen gegeven worden voor het nieuwe curriculum!