Gyno-Daktarin crème 50 g

Transcriptie

1 .$7+2/,(.(81,9(56,7(,7/(89(1 )$&8/7(,7)$50$&(87,6&+(:(7(16&+$33(1 /2&2 Gyno-Daktarin crème 50 g /HXYHQ$FDGHPLHMDDU

2 1 1. Samenstelling Gyno-Daktarin crème BESTANDDEEL miconazolenitraat (20 mg/g) mono- en distearaatesters van ethyleenglycol mono- en distearaatesters van polyoxyethyleenglycol polyethyleenoleïneglyceride vloeibare paraffine butylhydroxyanisol benzoëzuur water FUNCTIE antimycoticum W/O emulgator O/W emulgator (geen gegevens beschikbaar) vetfase antioxidans bewaarmiddel waterfase Tabel 1: Samenstelling Gyno-Daktarin crème 2. Type bereiding en gebruik Gyno-Daktarin crème is een hydrofiele crème die is aangewezen bij de lokale behandeling van schimmelinfecties van de schede en van de ruimte tussen de schaamlippen. De werkzame stof is miconazolenitraat, een antimycoticum. Gyno- Daktarin crème is zonder voorschrift te verkrijgen. Het is op de markt beschikbaar in een verpakking van 78 g met 16 wegwerpapplicatoren waarmee de crème makkelijk in de vagina is aan te brengen. 3. Bespreking van de bestanddelen 0LFRQD]ROHQLWUDDW Een wit of nagenoeg wit poeder. Heel moeilijk oplosbaar in water (1 in 6250). Moeilijk oplosbaar in alcohol (1 in 312). Beschermen tegen licht. Miconazolenitraat in

3 2 vaginale preparaten kan voorbehoedsmiddelen bestaande uit latex beschadigen. Bijkomende contraceptieve maatregelen kunnen aangewezen zijn. 0RQRHQGLVWHDUDDWHVWHUVYDQHWK\OHHQJO\FRO Een mengsel van ethyleenglycol mono- en diesters van stearinezuur. Nagenoeg wit. Wasachtige vaste stof. Nagenoeg onoplosbaar in water. Beschermen tegen licht. Afschermen van de lucht. Smeltpunt C. 0RQRHQGLVWHDUDDWHVWHUVYDQSRO\R[\HWK\OHHQJO\FRO Een mengsel van mono- en distearaatesters van gemengde macrogols en de corresponderende vrije glycolen. Een crèmekleurige, wasachtige vaste stof. Dispergeerbaar in warm water. Smeltpunt ongeveer 29 C. 9ORHLEDUHSDUDIILQH Een transparante, kleurloze en nagenoeg geurloze olievloeistof. Onoplosbaar in water en alcohol. Mengbaar met vaste vetten. Beschermen tegen licht. Afschermen van de lucht. Smeltpunt C. %XW\OK\GUR[\DQLVRO Een wit, geelachtig of licht rozeachtig, kristallijn poeder. Nagenoeg onoplosbaar in water. Goed oplosbaar in alcohol en vette oliën. Beschermen tegen licht. Antioxidatieve eigenschappen in een concentratie van 0,02 %. %HQ]Rs]XXU Een wit kristallijn poeder of kleurloze kristallen. Geurloos of met een heel lichte karakteristieke geur. Moeilijk oplosbaar in water (1 in 300). Oplosbaar in kokend water. Goed oplosbaar in alcohol (1 in 5). Benzoëzuur kan als bewaarmiddel worden gebruikt in een concentratie van 0,2 %. Die eigenschap gaat verloren bij ph-waarden hoger dan 5.

4 3 4. Onderzoek Gyno-Daktarin crème 4.1 Emulsietype We kunnen verschillende methoden hanteren om het emulsietype te bepalen. De meest eenvoudige methode is de verdunningsmethode. 9HUGXQQLQJVPHWKRGH Een spatelpunt Gyno-Daktarin crème kan men goed verdunnen met 5 ml water. Dat wijst op het feit dat Gyno-Daktarin crème een O/W-crème is..ohxuphwkrgh Men brengt 2 druppels van een waterige kleurstofoplossing (methyleenblauw) op de emulsiecrème. De kleuroplossing kan men homogeen verdelen in de crème. Dat wijst op het feit dat de uitwendige fase van de crème water is. De kleurmethode bevestigt met andere woorden het resultaat van de verdunningsmethode. *HOHLGLQJVPHWKRGH De derde methode om het emulsietype te bepalen heb ik niet kunnen uitvoeren door gebrek aan materiaal (geleidbaarheidsmeter). Omdat de uitwendige fase van de Gyno-Daktarin crème water is, kan de crème eventueel elektrische stroom geleiden. 4.2 Consistentie De consistentie kunnen we bepalen met behulp van een extensometer. De extensometer meet de oppervlakte die door een bepaald volume crème wordt ingenomen onder een steeds toenemende belasting. De parameter die op die manier wordt bepaald is dus het spreidingsvermogen van de crème. Die parameter is nuttig om de formulering van de loco-bereiding op punt te stellen. In de apotheek was echter geen extensometer ter beschikking. Met een beetje improvisatie heb ik geprobeerd de proef toch op een behoorlijke manier uit te voeren. Ik heb steeds de diameter gemeten van de cirkel, die door de hoeveelheid zalf onder

5 4 een glazen plaat met toenemende belasting wordt ingenomen. Op figuur 1 wordt die informatie op een grafische manier weergegeven. 4.3 Watergehalte Een leeg horlogeglas wordt op voorhand gedroogd in een droogoven en na afkoeling gewogen. Gewicht leeg horlogeglas 38,649 g Gewicht horlogeglas met Gyno-Daktarin 43,797 g Gewicht Gyno-Daktarin 5,148 g Het horlogeglas met Gyno-Daktarin wordt vervolgens gedroogd bij een temperatuur van 125 C. Gewicht na drogen tot constante massa 40,068 g Gewicht droge massa 1,419 g Hoeveelheid verdampt water 3,729 g Watergehalte (3,729 x 100 / 5,148) 72,44 % 4.4 Zuurtegraad De ph van een Gyno-Daktarin crème wordt gemeten met behulp van een phpapiertje en bedraagt 3,5. 5. Probleemstelling 3UREOHHPVWHOOLQJ Welke basis gebruiken we voor het maken van een hydrofiele O/W-crème? 3UREOHHPVWHOOLQJ Welke hoeveelheden gebruiken we van de bestanddelen die enkel kwalitatief worden vermeld in de samenstelling?

6 5 3UREOHHPVWHOOLQJ Zijn de verschillende hoeveelheden correct af te wegen? 3UREOHHPVWHOOLQJ Hoe kunnen de verschillende bestanddelen in de crème worden verwerkt? 3UREOHHPVWHOOLQJ Heeft de crème de juiste ph-waarde? 3UREOHHPVWHOOLQJ Welke maatregelen nemen we best om de crème voldoende lang te kunnen bewaren? 3UREOHHPVWHOOLQJ Wat is de totale opbrengst? 6. Probleemoplossing en vergelijkend onderzoek 6.1 Probleemstelling 1 Uit de literatuur blijkt dat de gebruikte emulgatoren tot de volgende groepen behoren: 0RQR HQ GLVWHDUDDWHVWHUV YDQ HWK\OHHQJO\FRO: vetzuuresters, lipofiele verbindingen (W/O), niet-ionogene tensiden. 0RQR HQ GLVWHDUDDWHVWHUV YDQ SRO\R[\HWK\OHHQJO\FRO: polyoxyethyleenglycolesters van vetzuren, hydrofiele verbindingen (O/W), niet-ionogene tensiden. Het lijkt mij daarom niet onverstandig om zo dicht mogelijk bij die groepen te blijven. Al snel viel mijn oog op de gebufferde cetomacrogolcrème TMF. Die hydrofiele crème wordt door het TMF aanbevolen als vehiculum voor onder andere antimycotica en dit voor de behandeling van allerlei huidaandoeningen. De cetomacrogolcrème heeft de volgende samenstelling:

7 6 Cetostearylalcohol 7,200 g Cetomacrogol ,800 g Witte vaseline 15,000 g Vloeibare paraffine 6,000 g Kaliumsorbaat 0,270 g Natriumdiwaterstoffosfaat dihydraat 0,300 g Verdund fosforzuur of natriumhydroxide 1M q.s. ad ph 5 Gezuiverd water q.s. ad 100 g Cetostearylalcohol behoort tot de lipofiele verbindingen (W/O) en tot de groep nietionogene tensiden. Daarnaast is cetomacrogol 1000 een hydrofiel niet-ionogeen tenside. Bovendien is cetomacrogolcrème een hydrofiele crème (controle emulsietype) met een watergehalte van 69,4 % wat ook in de buurt ligt van het watergehalte van de specialiteit. Aangezien dit geen grote wijzigingen zijn, besloot ik al gauw mij op bovenstaande basis te concentreren. De basisbestanddelen waren bovendien in de apotheek aanwezig zodat ik de crème zelf kon maken. Ik ondervond wel dat de cetomacrogolcrème minder vloeibaar was dan de Gyno- Daktarin en daarom besloot ik de hoeveelheden vet- en waterfase te veranderen en dan de nieuwe basissen te vergelijken. De basissen worden telkens op dezelfde manier bereid en zonder actief bestanddeel, bewaarmiddel en dergelijke om geen onnodige hoeveelheden van die stoffen te verspillen. %HUHLGLQJVZLM]H Weeg in een getarreerde schaal volgende bestanddelen af: 7,2 g cetostearylalcohol - 1,8 g cetomacrogol witte vaseline - vloeibare paraffine. Verwarm op ongeveer 70 C tot alles volledig is gesmolten. Kook 75 g water. Laat dit afkoelen tot ongeveer 70 C en verwerk de waterfase onder goed roeren in de vetfase

8 7 tot het geheel stijver wordt. Vul het verdampte water aan. Laat verder afkoelen onder traag roeren opdat niet te veel lucht in de basis wordt gebracht. 9HUJHOLMNHQGRQGHU]RHN Uitzicht VLOEIBARE PARAFFINE 15 g WITTE VASELINE 6 g homogeen, mooie glans VLOEIBARE PARAFFINE 10,5 g WITTE VASELINE 10,5 g homogeen, mooie glans Consistentie vrij lopend goede consistentie stijver WITTE VASELINE 21 g homogeen, minder glanzend Aspect niet vettig niet vettig voelt vet aan Deeltjes aanwezig nee nee nee Tabel 2: Vergelijking van de verschillende basissen

9 8 180 &RQVLVWHQWLHEHSDOLQJ SSHUYODNWHFPð *HZLFKWEHODVWLQJJ Cetomacrogolcrème TMF Gyno-Daktarin crème 15 g Paraffine - 6 g Vaseline 10,5 g Paraffine - 10,5 g Vaseline 21 g Vaseline Figuur 1: Consistentiebepaling van verschillende zalfbasissen Rekening houdend met het feit dat de gegevens niet volledig betrouwbaar zijn wegens gebrek aan materiaal verkies ik toch de zalfbasis met gelijke hoeveelheden vloeibare paraffine en vaseline. De basis met enkel vaseline vind ik echt te stijf om gemakkelijk met een applicator te kunnen toedienen. De basis met 15 g paraffine vind ik dan weer te lopend. Die basis zal snel uit de applicator of zalftube lopen, wat niet de bedoeling is. 6.2 Probleemstelling 2 %XW\OK\GUR[\DQLVRO Dit product kan blijkbaar niet meer worden geleverd in een goede farmaceutische kwaliteit. Ik besluit daarom butylhydroxytolueen in de plaats te gebruiken. De eigenschappen van die stoffen verschillen nagenoeg niet en ik opteer liever een

10 9 bestanddeel dat in farmaceutische kwaliteit beschikbaar is. In de literatuur vinden we dat butylhydroxytolueen zijn antioxidatieve werking kan uitoefenen in een concentratie van 0,02 %. Voor een preparaat van 50 g betekent dat 0,01 g butylhydroxytolueen. %HQ]Rs]XXU Dit bewaarmiddel kan zijn activiteit uitoefenen in een concentratie van 0,2 %. Dit stemt overeen met 0,1 g benzoëzuur. De hoeveelheden van de andere stoffen zijn al tijdens de bespreking van probleemstelling 1 aan bod gekomen. 6.3 Probleemstelling 3 In de apotheek staat een balans ter beschikking die mij toelaat minimaal 50 mg af te wegen. Dit vormt een probleem om de hoeveelheid butylhydroxytolueen (10 mg) correct af te wegen. Het is met andere woorden noodzakelijk hiervan een verdunning te maken. Aangezien butylhydroxytolueen oplosbaar is in paraffine (1 in 5) en paraffine aanwezig is, besluit ik een verdunning met paraffine te maken. Onverenigbaarheden met het verdunningsmiddel worden hierdoor uitgesloten. De volgende verdunning wordt gemaakt: 1 g butylhydroxytolueen in 9 g vloeibare paraffine 10 mg butylhydroxytolueen komt dan overeen met 2 druppels van de verdunning. De andere hoeveelheden kunnen correct worden afgewogen. 6.4 Probleemstelling 4 Er zijn twee verschillende fasen: 9HWIDVH: vloeibare paraffine, vaseline, cetomacrogol 1000, cetostearylalcohol. :DWHUIDVH: water.

11 10 Benzoëzuur wordt aan de waterfase toegevoegd. Het lost niet makkelijk in water op (1 in 300), maar aan de verhouding is wel voldaan. Bovendien is het water verwarmd, wat het oplossen zal bevorderen. De correcte hoeveelheid van de verdunning van butylhydroxytolueen in paraffine wordt aan de vetfase toegevoegd. Miconazolenitraat kan noch aan de waterfase, noch aan de vetfase worden toegevoegd. Het poeder wordt verwreven met een kleine hoeveelheid paraffine en dan gemengd met de zalfbasis. 6.5 Probleemstelling 5 Vaginale crèmes worden gekenmerkt door een lage ph-waarde, meestal rond ph 4. Het benzoëzuur is in dit geval mede verantwoordelijk voor de zure ph. Indien dat niet volstaat, kan altijd worden aangezuurd met fosforzuur. 6.6 Probleemstelling 6 Aangezien het een waterig preparaat is, moeten maatregelen worden getroffen om de microbiële contaminatie vanaf het begin zoveel mogelijk te beperken. Daarom wordt gezuiverd water eerst voldoende lang gekookt. Wanneer het water is afgekoeld kan het verder worden gebruikt bij de bereiding. Best wordt ook een antioxidans en een bewaarmiddel toegevoegd zodat het geconserveerde waterige preparaat gedurende één jaar kan worden bewaard. De zalf wordt verpakt in een zalftube uit aluminium, wat het voordeel heeft chemisch inert te zijn. In tegenstelling tot een zalfpot heeft een zalftube een kleinere kans op contaminatie, een minder snelle uitdroging en een zuiniger gebruik als voordelen.

12 Probleemstelling 7 Aangezien ik de crème door de zalfmolen doe en achteraf met behulp van het afvulapparaat in een tube afvul, zal onvermijdelijk een verlies optreden. De verliezen die optreden tijdens het afvullen kan ik moeilijk vermijden. Om de verliezen ter hoogte van de zalfmolen te beperken, kan ik bijvoorbeeld eerst een kernemulsie maken. Dit wil zeggen dat ik miconazolenitraat eerst vermeng met een deel van de basis tot het geheel homogeen is. Die kernemulsie laat ik dan door de zalfmolen gaan. Achteraf wordt de crème dan verder verdund met de rest van de basis. Aangezien het hier een kleine hoeveelheid (50 g) betreft, is dit nagenoeg niet mogelijk. Ik heb de verliezen bijgevolg niet echt in de hand en moet mij tevreden stellen met een opbrengst van 48,9 g. 7. Bereidingswijze en controles De definitieve bereidingswijze en de in-process-controles zijn terug te vinden op het protocolblad. De volgende eindcontroles dienen te worden uitgevoerd: - De crème heeft een homogeen uitzicht en bij het uitwrijven zijn geen korreltjes meer voelbaar. OK - Ideale consistentie zodat de crème gemakkelijk uit de tube en eventueel uit de applicator kan worden verwijderd. OK - Stabiliteit. Na twee weken is nog geen scheiding opgetreden. OK - De crème heeft de ph-waarde van een vaginale crème. De ph-waarde is hier 3,5 en dus identiek aan de ph-waarde van de Gyno-Daktarin crème. OK - Totaal gewicht. De totale opbrengst is 48,9 g. OK - Etikettering. Een rood etiket voor uitwendig gebruik. OK

13 12 8. Referenties - Martindale The Extra Pharmacopoeia, 29 th edition (1989) - Ap. Deprez P. Technisch Magistraal Formularium (1990) - Therapeutisch Magistraal Formularium, 1 ste uitgave (2003) - Augustijns P. Cursus en practicumhandleiding Formulering en bereiding van geneesmiddelenvormen 1 ste apothekersjaar

14 &2/%/$' Preparaat: Gyno-Daktarin crème Chargegrootte: 50 g Datum: 24/10/2005 Naam: Bervoets Nele GRONDSTOFFEN EN VERPAKKING Miconazolenitraat Cetomacrogol 1000 Cetostearylalcohol Witte vaseline Vloeibare paraffine Benzoëzuur Butylhydroxytolueen verdunning 1/10 Aqua purificata HOEVEELHEID 1,000 g 0,900 g 3,600 g 5,250 g 5,250 g 0,100 g 2 druppels ad 50,000 g BEREIDING -Weeg in een getarreerde schaal 3,600 g cetostearylalcohol 0,900 g cetomacrogol ,250 g vloeibare paraffine 5,250 g witte vaseline en 2 druppels BHT-verdunning af. Verwarm dit op 70 C tot alles is gesmolten. -Kook 40 g aqua purifacata. -Weeg 0,100 g benzoëzuur af en los dit op in het nog warme water. -Laat de waterfase afkoelen tot ongeveer 70 C en voeg die geleidelijk aan toe aan de vetfase onder goed roeren. Laat verder afkoelen onder traag roeren. -Vul het verdampte water aan. Laat staan tot het volledig is afgekoeld. -Weeg 1,000 g miconazolnitraat af en verwrijf op de zalfplaat met zo weinig mogelijk paraffine. -Meng geleidelijk met de zalfbasis. -Doe de crème 1 keer door de zalfmolen. Achteraf de crème terug homogeniseren. -Crème afvullen in tube m.b.v.afvulapparaat. BEWARING: Tube op kamertemperatuur HOUDBAARHEID: 1 jaar PLAATS- NUMMER GEWOGEN OF GEMETEN IN PROCESS-CONTROLES: Tarra = 370,2 g - Juiste grondstoffen? Juiste hoeveelheden? Temperatuur 70 C? Volledig gesmolten? Juiste grondstof en hoeveelheid? Temperatuur beide fasen 70 C? Homogeen? Ad 50 g? Juiste grondstof? Juiste hoeveelheid? Homogene crème? Korreltjes aanwezig? Homogene crème? Korreltjes aanwezig? Totale opbrengst? 1,004 g 0,902 g 3,606 g 5,243 g 5,254 g 0,101 g 2 druppels ad 50,000 g CONTROLE EINDPRODUCT: -homogeen uitzicht, geen korreltjes bij uitwrijven -goede consistentie -ph 3,5 -stabiliteit, na twee weken nog steeds stabiel OPMERKINGEN: -rood etiket: uitwendig gebruik -applicator mee afleveren (eventueel herbruikbare) -patiënt wijzen op eventuele bijkomende contraceptieve maatregelen EINDBEOORDELING: Goede bereiding ( opbrengst 48,9 g)