De toekomst van radiotherapie vanuit het oogpunt van de radiobiologie

Transcriptie

1 De toekomst van radiotherapie vanuit het oogpunt van de radiobiologie Future of radiotherapy from the perspective of radiobiology Auteurs Trefwoorden Key words A. van Baardwijk, D. De Ruysscher, G. Lammering, B.G. Wouters en P. Lambin carcinoom, hypoxie, proliferatie, radiobiologie, radiotherapie carcinoma, hypoxia, proliferation, radiobiology, radiotherapy Samenvatting Bij een radiotherapeutische behandeling wordt gestreefd naar een balans tussen het therapeutische effect op de tumor en de toxiciteit van de normale weefsels. Het verschil in respons en herstelvermogen tussen de tumor en de normale weefsels wordt ook wel de therapeutische bandbreedte genoemd. Vanuit een biologisch standpunt kan de therapeutische bandbreedte vergroot worden door enerzijds de radioresistentie van de normale weefsels, of anderzijds de gevoeligheid van de tumor voor radiotherapie te vergroten. Bij het bepalen van de gevoeligheid van de tumor voor radiotherapie zijn 3 biologische parameters van belang: hypoxie, proliferatie en intrinsieke radiogevoeligheid. In dit artikel worden de therapeutische mogelijkheden beschreven om deze parameters te beïnvloeden. Daarnaast kan gebruik worden gemaakt van diverse predictieve factoren, wat kan leiden tot een verdere individualisering van de radiotherapeutische behandeling. (Ned Tijdschr Oncol 2007;4:292-8) Summary Radiation oncology utilizes carefully planned dose schedules to achieve a maximal therapeutic effect on the tumor, while minimizing the toxic effects on normal tissues. The therapeutic window reflects a range where the beneficial effects on the tumor outweigh the negative effects on normal tissues. From a biological point of view this therapeutic window can be enlarged by decreasing the sensitivity of normal tissues to the delivered dose or by increasing the radiosensitivity of the tumor. While determining the radiosensitivity of the tumor, 3 biological parameters are important: hypoxia, proliferation and intrinsic radiosensitivity. In this article the potential therapeutic possibilities to influence these parameters will be described. Effectively realizing these effects may be possible by using several predictive factors to further individualize the radiation treatment. Inleiding Radiotherapie heeft een belangrijke rol bij de behandeling van kanker, al dan niet gecombineerd met chirurgie en/of systemische therapie. Het voordeel van radiotherapie is dat het een niet-invasieve en in principe orgaansparende methode is. Bij de helft van de patiënten met kanker die gecureerd worden, speelt radiotherapie een rol in de behandeling en draagt dus significant bij aan de genezing van solide tumoren. Daarnaast is radiotherapie in vergelijking met andere behandelingsmodaliteiten een relatief goedkope behandelingswijze. Radiotherapeutische behandelingen zijn verantwoordelijk voor ongeveer 5% van de totale oncologische kosten. 1 Geschat wordt dat ongeveer 50% van alle oncologische patiënten op enig moment gedurende hun behandelingstraject wordt bestraald voor curatieve dan wel palliatieve doeleinden. 2 Radiotherapie maakt gebruik van hoog energetische röntgenstraling, die DNA-schade toebrengt aan de cellen, waarvan dubbelstrengs-dna-breuken de meest N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR

2 tumorcontrole schade normale weefsels effect tumordosis Figuur 1. De therapeutische bandbreedte geeft het verschil tussen de dosis-responscurve van de tumor (rood) en de normale weefsels (blauw) aan. relevante zijn. Dit geldt voor zowel de tumor als voor het normale weefsel. Er moet dan ook gestreefd worden naar een balans tussen het therapeutische effect en de toxiciteit van de radiotherapeutische behandeling. Normale weefsels worden gespaard door een gefractioneerde behandeling en het gebruik van meerdere velden, om de dosis in de normale weefsels zo veel mogelijk te beperken. In tegenstelling tot een systemische behandeling zijn zowel de werking als de bijwerkingen van radiotherapie locoregionaal. Dat wil zeggen dat de bijwerkingen het gevolg zijn van de bestraling van gezonde organen. Hierbij kan een onderscheid worden gemaakt tussen acute en late toxiciteit. De acute toxiciteit treedt gedurende en direct na de radiotherapeutische behandeling op en bestaat bijvoorbeeld uit erytheem, desquamatie van de huid en mucositis. Late toxiciteit treedt pas op na een (latente) periode van enkele maanden tot jaren en kan onder andere bestaan uit teleangiëctasieën, fibrose en atrofie. De acute bijwerkingen zijn in principe van voorbijgaande aard, terwijl de late effecten zonder behandeling meestal onomkeerbaar zijn. Om optimaal gebruik te maken van het verschil in herstelvermogen van normale weefsels ten opzichte van tumorweefsel, wordt de radiotherapie meestal gefractioneerd gedoseerd, bijvoorbeeld 5 keer per week gedurende een periode van 6 weken. Het verschil in herstelvermogen wordt ook wel de therapeutische bandbreedte genoemd; het verschil tussen de dosisresponscurve van de tumor en de normale weefsels (zie Figuur 1). De therapeutische bandbreedte kan vergroot worden door gebruik te maken van een tweetal principes: 1) het vergroten van de radioresistentie van de normale weefsels en 2) het verhogen van de gevoeligheid van de tumor voor radiotherapie (zie Figuur 2). Het vergroten van de radioresistentie van normale weefsels is mogelijk door het toedienen van radioprotectors, middelen die de schade aan normale weefsels verminderen zonder het cytotoxische effect op de tumor aan te tasten. Een praktisch voorbeeld hiervan is het toedienen van amifostine, wat de ernst van xerostomie (droge mond) beperkt bij de bestraling van hoofdhalstumoren. 3 Een ander voorbeeld is het hyperfractioneren van de radiotherapie. Nieuwe behandelmethoden Klassiek zijn er 3 biologische parameters van belang bij het bepalen van de gevoeligheid van de tumor voor radiotherapie, te weten hypoxie, proliferatie en intrinsieke radiogevoeligheid. Op elk van deze parameters kan worden ingegrepen om de radiogevoeligheid van de tumor te vergroten. 293 VOL. 4 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

3 tumorcontrole schade normale weefsels effect tumordosis Figuur 2. De therapeutische bandbreedte kan vergroot worden door gebruik te maken van een tweetal principes: het vergroten van de radioresistentie van de normale weefsels met behulp van hyperfractionering, intensiteitgemoduleerde radiotherapie (IMRT), amifostine of protonen (verschuiving blauwe curve naar rechts) of door de gevoeligheid van de tumor voor radiotherapie te verhogen door de behandeling te combineren met cetuximab of ionen (verschuiving rode curve naar links). Hypoxie Een lage zuurstofconcentratie (hypoxie) is een kenmerk van alle solide tumoren. Tumorhypoxie komt voor in diverse tumorsoorten, zoals borstkanker, baarmoederhalskanker, niet-kleincellig longkanker en hoofd-halstumoren, en is een onafhankelijke, prognostische factor voor het behandelingsresultaat. De respons van cellen op ioniserende bestraling, maar ook op bepaalde soorten chemotherapie, is sterk afhankelijk van zuurstof. Aangezien hypoxische cellen resistent zijn voor bestraling, is de respons op radiotherapie dus afhankelijk van de aanwezigheid van zuurstof in de tumor. Bovendien zijn hypoxische tumoren over het algemeen agressiever, metastaseren frequenter en hebben een kleinere kans op genezing, niet alleen na radio- en/of chemotherapie, maar ook na een chirurgische behandeling. 4-6 Het aanbrengen van veranderingen in deze microomgeving van de tumor is dus een strategie die kan worden gebruikt om radiotherapie effectiever te maken. Therapeutische mogelijkheden om deze vorm van resistentie aan te pakken, zijn het gebruik van radiosensitizers, zoals imidazolderivaten (onder andere nitroimidazol) en accelerated radiotherapy with carbogen and nicotinamide (ARCON; bestraling combineren met de inademing van carbogeen, een mengsel van 95-98% zuurstof en 2-5% kooldioxide). 7,8 Een andere optie is gebruik te maken van de veranderingen in de micro-omgeving van de tumor. Dit kan door middel van bioreductieve medicatie, die door biologische enzymen in een hypoxische omgeving wordt afgebroken tot een toxische metaboliet, of door anaërobe bacteriën die intratumorale toxische producten maken. 9 Een ander aangrijpingspunt is de tumorvasculatuur die, in verhouding met normale vasculatuur, een abnormale en inadequate architectuur vertoont met een toegenomen endotheeldeling. Deze abnormale vaatopbouw maakt het uitermate geschikt om tumoren te behandelen met angiogeneseremmers en vascular targeting agents, zoals anti-vasculair endothele groeifactor (anti-vegf). 8 Naast de directe schade aan de tumorbloedvaten (het zogenoemde antivasculaire effect), kan anti-vegf-therapie ook leiden tot een vergroting van de radiogevoeligheid van de tumor. Remming van VEGF geeft in principe geen toename van hypoxie in de tumor, omdat anti- VEGF leidt tot een selectieve ablatie van immature bloedvaten. Hierdoor herstellen de normale vasculatuur en de tumoroxygenatie, met als gevolg dat de cytotoxiciteit van de radiotherapie toeneemt. Preklinische studies tonen steeds een toename van de radiogevoelig- N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR

4 heid van de tumor indien anti-vegf gecombineerd wordt met radiotherapie. Het klinische effect van de combinatie van anti-vegf en radiotherapie wordt momenteel verder onderzocht bij onder andere hoofd-halstumoren, long- en prostaatkanker. 10 Proliferatie Zoals eerder genoemd, wordt radiotherapie meestal gefractioneerd toegediend. Vooral de delingssnelheid van de tumor heeft invloed op de te kiezen totale dosis en fractiegrootte. 11 Voor langzaam delende tumoren, zoals prostaatkanker, is de herstelcapaciteit groot en kan mogelijk het beste gekozen worden voor hypofractionering (hoge dosis per fractie). Het voordeel van hypofractionering is de relatief korte behandelingsduur, die kosteneffectief en patiëntvriendelijk is, en waardoor minder frequent versnelde repopulatie optreedt. Daarentegen kan hypofractionering leiden tot een toename van het risico op complicaties, afhankelijk van de ligging van de tumor ten opzichte van kritieke normale structuren en het volume van de bestraalde normale weefsels. Voor snel delende tumoren, waarbij het gevaar bestaat dat een versnelde repopulatie optreedt die uitgelokt wordt door celdood als gevolg van de therapie, zoals bij tumoren in het hoofd-halsgebied, wordt echter bij voorkeur gekozen voor een korte bestralingsperiode. Aangenomen wordt dat voor elke extra behandelingsdag een verlies aan biologische dosis moet worden berekend van 0,8 Gy per dag. 12 Om een zo kort mogelijke bestralingsperiode te realiseren, wordt meerdere keren per dag een fractiedosis toegediend ( 2 keer), de zogenoemde geaccelereerde radiotherapie. In gehyperfractioneerde schema s wordt bestraald met een lage fractiedosis (1,1-1,8 Gy per fractie). De afname in dosis per fractie leidt tot een afname van het risico op late complicaties, ondanks een eventuele toename van de totale dosis. Bij hyperfractionering moet wel rekening worden gehouden met incompleet herstel van normale weefsels, gezien het korte tijdsinterval (<24 uur) tussen de fracties. Geaccelereerde en gehyperfractioneerde schema s worden vaak gecombineerd om een relatief hoge dosis in een korte bestralingsperiode toe te dienen bij onder andere hoofd-hals- en longtumoren, de zogenoemde continuous hyperfractionated and accelerated radiotherapy (CHART)-schema s. Intrinsieke radiogevoeligheid Bepaalde tumoren zijn beter in staat om DNAschade te herstellen. Ze hebben een lage intrinsieke radiogevoeligheid. 13 Verschillende chemotherapeutica kunnen worden gebruikt als radiosensitizer om de effectiviteit van radiotherapie te vergroten. Diverse studies hebben aangetoond dat de toediening van sommige chemotherapeutische agentia in subtoxische dosis een synergetisch effect tonen, indien zij worden gecombineerd met radiotherapie. Het effect van deze combinatie is aangetoond in onder andere long-, pancreas- en baarmoederhalstumoren. 14,15 Meerdere radiobiologische fenotypen De effectiviteit van de radiotherapeutische behandeling kan ook geoptimaliseerd worden door de combinatie met gerichte therapieën. De farmacologische modulatie van specifieke moleculaire aangrijpingspunten kan worden gebruikt om de cytotoxiciteit van radiotherapie te versterken. Zo speelt de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) een belangrijke rol in de radioresistentie van tumoren op 3 gebieden: de tolerantie van EGFR voor hypoxie, de DNA-herstelcapaciteit en een versterkte proliferatie. 16,17 Inhibitie van EGFR kan worden bereikt door middel van een behandeling met monoklonale antilichamen gericht tegen het extracellulaire domein van de receptor (bijvoorbeeld cetuximab), maar ook door middel van een behandeling met een small molecule tyrosinekinaseremmer, die gericht is tegen het tyrosinekinasedomein van de receptor. 18 Bij de behandeling van hoofd-halstumoren is aangetoond dat de combinatie van radiotherapie met cetuximab effectiever is dan radiotherapie alleen. 19 Vergroting therapeutische bandbreedte door technische innovaties Naast het ingrijpen op de biologische kenmerken van de tumor, kunnen betere beeldvorming en nieuwe radiotherapietechnieken eveneens tot een verbetering van de radiotherapieresultaten leiden. Betere visualisatie van de tumor leidt tot een betere stadiëring, en kan daarnaast zowel de grootte als de exacte lokalisatie van de tumor met een grotere precisie bepalen. Een kleiner risico op het geografisch missen van (een deel van) de tumor is het gevolg. In toenemende mate wordt gebruik gemaakt van functionele beeldvormingsmodaliteiten, zoals de PETscan. 20,21 Daarbij kan integratie van verschillende tracers meer inzicht geven in onderliggende biologische processen, zoals glucosemetabolisme ( 18 F-fluorodeoxyglucose), tumorproliferatie ( 18 F-fluorothymidine) en hypoxie ( 18 F-fluoromisonidazol en 18 F-fluoroazomycin arabinoside). 22 Deze tracers kunnen worden gebruikt voor dose-painting, waarbij een heterogene dosisverdeling wordt gecreëerd, aangepast aan de intra- 295 VOL. 4 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

5 tumorcontrole schade normale weefsels effect tumordosis Figuur 3. De dosis-responscurve (rood, ) is een samengestelde curve van diverse individuele tumorcurves (rood, ). De dosisresponscurve van de normale weefsels is in blauw weergegeven. tumorheterogeniteit. 23 Voor bewegende tumoren, zoals longtumoren, is een verdere verbetering in de tumorafbeelding te bereiken door het gebruik van ademhalinggecorreleerde CT (4D-CT). 24,25 Toepassing van nieuwe bestralingstechnieken kan eveneens de therapeutische bandbreedte vergroten. Met behulp van intensity modulated radiotherapy (IMRT) wordt de intensiteit van de bestralingsbundel gemodelleerd. Hierbij wordt de dosisverdeling aangepast aan de vorm van de tumor en de ligging van kritieke organen, die nabij het te bestralen volume liggen. 26 Een andere nieuwe ontwikkeling is de toepassing van deeltjestherapie, zoals protonen en ionen. In tegenstelling tot fotonen hebben protonen en ionen een dosisverdeling waarbij de maximale dosisafgifte in een smalle piek valt, de zogenoemde Bragg peak. 27 Dit heeft tot gevolg dat er slechts minimale dosisafgifte is vóór de tumor en zeer minimale dosisafgifte achter de tumor. Zodoende kan een hogere dosis op een klein volume worden gegeven met een grotere kans op lokale controle. Ionen, zoals 12 C, hebben bovendien een hogere radiobiologische efficiëntie (RBE), waardoor zij met dezelfde dosis meer kankercellen doden. Voor enkele doelgebieden, zoals oogtumoren, is deeltjestherapie superieur ten opzichte van traditionele radiotherapie. Voor andere tumorsoorten is additioneel onderzoek geïndiceerd. Geïndividualiseerde behandeling Beeldvorming is niet alleen van belang voorafgaande aan de radiotherapeutische behandeling, maar ook gedurende de behandeling. Zowel doelvolumina als normale weefsels kunnen veranderen tijdens radiotherapie, met als gevolg een verandering in de dosisverdeling. Beeldvorming gedurende de behandeling geeft de mogelijkheid de behandeling aan te passen (adaptieve radiotherapie). Een andere manier om de radiotherapeutische behandeling verder te individualiseren, is het voorschrijven van een isotoxische bestralingsdosis. Hierbij wordt voor iedere individuele patiënt gekeken welke dosis de normale weefsels maximaal mogen ontvangen, zodat acceptabele bijwerkingen verwacht kunnen worden. Op basis van deze normale weefselbeperkingen wordt vervolgens de totale voor te schrijven stralingsdosis bepaald, die dus van patiënt tot patiënt kan variëren, maar voor iedere individuele patiënt maximaal is. Een voorbeeld hiervan is de bestraling van een longtumor op basis van de maximaal tolerabele gemiddelde longdosis. Afhankelijk van het biologische fenotype van de tumor zijn verschillende therapieën mogelijk. Een deel van het radiobiologische onderzoek betreft dan ook de validatie van predictieve factoren voor hypoxie, proliferatie en intrinsieke radioresistentie om de juiste behandeling gericht te kunnen toedienen. Dit N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR

6 Aanwijzingen voor de praktijk 1. De therapeutische bandbreedte van de radiotherapeutische behandeling kan worden vergroot, door de radioresistentie van de normale weefsels te vergroten of de gevoeligheid van de tumor voor radiotherapie te verhogen. 2. Tumorhypoxie is een belangrijke oorzaak van radioresistentie. Therapeutische mogelijkheden om deze vorm van resistentie aan te pakken, zijn het gebruik van radiosensitizers of het veranderen van de micro-omgeving van de tumor. 3. De effectiviteit van de radiotherapeutische behandeling kan ook geoptimaliseerd worden door de combinatie met systemische middelen, zoals chemotherapie en gerichte therapieën. 4. Naast het ingrijpen op de biologische kenmerken van de tumor kunnen betere beeldvorming en nieuwe radiotherapietechnieken eveneens tot betere resultaten leiden. 5. Het gebruikmaken van predictieve factoren kan leiden tot verdere individualisering van de radiotherapeutische behandeling. kan gebeuren door middel van beeldvorming, gensignaturen, proteomics of een algoritme dat meerdere van deze factoren meeneemt. 28 De huidige dosisresponscurve is eigenlijk een samengestelde curve van diverse individuele tumorcurves. Door de tumor beter te karakteriseren en de behandeling beter te definiëren, kan een individuele, steilere dosis-responscurve worden bereikt. Dit leidt wederom tot een verbreding van de therapeutische bandbreedte (zie Figuur 3, pagina 296). Om dit te bereiken is het van belang om zoveel mogelijk patiëntendata prospectief in een databank te verzamelen, zodat er meer inzicht kan worden verkregen in deze predictieve factoren, die uiteindelijk verdere individualisering van de behandeling mogelijk maken. Conclusie Het verschil tussen de dosis-responscurves van de tumor en de normale weefsels, de therapeutische bandbreedte, kan worden vergroot door de radioresistentie van de normale weefsels te vergroten of de gevoeligheid van de tumor voor radiotherapie te verhogen. De radiosensitiviteit kan worden verhoogd door het gebruik van radiosensitizers, zoals imidazolderivaten, tijdens de radiotherapie. Daarnaast wordt gebruik gemaakt van geaccelereerde radiotherapie om versnelde repopulatie te voorkomen. Een andere mogelijkheid om de effectiviteit van de radiotherapie te vergroten is het combineren van gerichte therapieën, zoals EGFRinhibitoren, met radiotherapie. In de toekomst zullen nieuwe bestralingstechnieken en beeldvormingsmodaliteiten tot betere resultaten leiden. Gelijktijdig kan door de opkomst van diverse predictieve factoren de radiotherapeutische behandeling verder geïndividualiseerd worden. Referenties 1. Ringborg U, Bergqvist D, Brorsson B, Cavallin-Stahl E, Ceberg J, Einhorn N, et al. The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care (SBU) systematic overview of radiotherapy for cancer including a prospective survey of radiotherapy practice in Sweden 2001-summary and conclusions. Acta Oncol 2003;42: Slotman BJ, Leer JW. Infrastructure of radiotherapy in the Netherlands: evaluation of prognoses and introduction of a new model for determining the needs. Radioth Oncol 2003;66: Sasse AD, Clark LG, Sasse EC, Clark OA. Amifostine reduces side effects and improves complete response rate during radiotherapy: results of a meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64: Brizel DM, Sibley GS, Prosnitz LR, Scher RL, Dewhirst MW. Tumor hypoxia adversely affects the prognosis of carcinoma of the head and neck. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38: Hockel M, Vaupel P. Biological consequences of tumor hypoxia. Semin Oncol 2001;28: Vaupel P. The role of hypoxia-induced factors in tumor progression. Oncologist 2004;9: Kaanders JH, Bussink J, Van der Kogel AJ. Clinical studies of hypoxia modification in radiotherapy. Semin Radiat Oncol 2004;14: VOL. 4 NR N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E

7 8. Wouters BG, Weppler SA, Koritzinsky M, Landuyt W, Nuyts S, Theys J, et al. Hypoxia as a target for combined modality treatments. Eur J Cancer 2002;38: Wouters BG, Van den Beucken T, Magagnin MG, Lambin P, Koumenis C. Targeting hypoxia tolerance in cancer. Drug Resist Updat 2004;7: Senan S, Smith EF. Design of clinical trials of radiation combined with antiangiogenic therapy. Oncologist 2007;12: Fowler JF. Biological factors influencing optimum fractionation in radiation therapy. Acta Oncol 2001;40: Bentzen SM, Saunders MI, Dische S, Bond SJ. Radiotherapyrelated early morbidity in head and neck cancer: quantitative clinical radiobiology as deduced from the CHART trial. Radiother Oncol 2001;60: Fertil B, Malaise EP. Intrinsic radiosensitivity of human cell lines is correlated with radioresponsiveness of human tumors: analysis of 101 published survival curves. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985;11: Caffo O. Radiosensitization with chemotherapeutic agents. Lung Cancer 2001;34:S Pauwels B, Korst AE, Lardon F, Vermorken JB. Combined modality therapy of gemcitabine and radiation. Oncologist 2005;10: Lammering G, Hewit TH, Hawkins WT, Contessa JN, Reardon DB, Lin PS, et al. Epidermal growth factor receptor as a genetic therapy target for carcinoma cell radiosensitization. J Natl Cancer Inst 2001;93: Schmidt-Ullrich RK, Contessa JN, Lammering G, Amorino G, Lin PS. ERBB receptor tyrosine kinases and cellular radiation responses. Oncogene 2003;22: Harari PM. Epidermal growth factor receptor inhibition strategies in oncology. Endocr Relat Cancer 2004;11: Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Azarnia N, Shin DM, Cohen RB, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354: Gregoire V, Haustermans K, Geets X, Roels S, Lonneux M. PET-based treatment planning in radiotherapy: A new standard? J Nucl Med 2007;48:68S-77S. 21. Van Baardwijk A, Baumert BG, Bosmans G, Van Kroonenburgh M, Stroobants S, Gregoire V, et al. The current status of FDG-PET in tumour volume definition in radiotherapy treatment planning. Cancer Treat Rev 2006;32: Valdes Olmos RA, Hoefnagel CA, Kartachova MS. Nieuwe ontwikkelingen in de nucleaire geneeskunde op het gebied van de oncologie. Ned Tijdschr Oncol 2007;4: Tanderup K, Olsen DR, Grau C. Dose painting: art or science? Radiother Oncol 2006;79: Bosmans G, Buijsen J, Dekker A, Velders M, Boersma L, De Ruysscher D, et al. An "in silico" clinical trial comparing free breathing, slow and respiration correlated computed tomography in lung cancer patients. Radiother Oncol 2006;81: Wolthaus JW, Schneider C, Sonke JJ, Van Herk M, Belderbos JS, Rossi MM, et al. Mid-ventilation CT scan construction from four-dimensional respiration-correlated CT scans for radiotherapy planning of lung cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;65: Bucci MK, Bevan A, Roach M 3rd. Advances in radiation therapy: conventional to 3D, to IMRT, to 4D, and beyond. CA Cancer J Clin 2005;55: Pijls-Johannesma MC, De Ruysscher DK, Dekker AL, Lambin P. Protons and ions in the treatment of cancer; a systematic review of the literature. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150: Smith L, Lind MJ, Welham KJ, Cawkwell L. Cancer proteomics and its application to discovery of therapy response markers in human cancer. Cancer 2006;107: Ontvangen 10 april 2007, geaccepteerd 24 juli Correspondentieadres Mw. drs. A. van Baardwijk, AIOS Radiotherapie Dhr. dr. D. De Ruysscher, radiotherapeut-oncoloog Dhr. dr. G. Lammering, radiotherapeut-oncoloog Dhr. prof. dr. B.G. Wouters, radiobioloog Dhr. prof. dr. P. Lambin, radiotherapeut-oncoloog MAASTRO clinic Afdeling Radiotherapie GROW - School for Oncology and Developmental Biology Dr. Tanslaan ET Maastricht Tel.: adres: angela.vanbaardwijk@maastro.nl Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. N E D E R L A N D S T I J D S C H R I F T V O O R O N C O L O G I E VOL. 4 NR