University of Groningen. Clinical and epidemiological studies on thyroid function Roos, Annemieke

Transcriptie

1 University of Groningen Clinical and epidemiological studies on thyroid function Roos, Annemieke IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below. Document Version Publisher's PDF, also known as Version of record Publication date: 2014 Link to publication in University of Groningen/UMCG research database Citation for published version (APA): Roos, A. (2014). Clinical and epidemiological studies on thyroid function. [S.n.]. Copyright Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons). Take-down policy If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim. Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum. Download date:

2 10 Samenvatting 139

3 Chapter 10 De schildklier (thyroid) is een endocriene klier, die gelegen is in de hals en schildklierhormoon produceert. De schildklierhormonen thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) hebben een grote invloed op het energiemetabolisme, de temperatuurregulatie en de productie van lichaamswarmte. Deze hormonen spelen ook een belangrijke rol bij de contractie van skeletspieren en van het hart, bij het geheugen en bij de slaap. De synthese van schildklierhormoon is onder andere afhankelijk van de beschikbaarheid van jodium via de voeding en wordt voornamelijk gereguleerd door thyrotropine (thyroid stimulerend hormoon, TSH). Dit is een hormoon dat door de hypofyse wordt afgegeven. De synthese en afgifte van TSH worden gestimuleerd door het hypothalame TSH-releasing hormone (TRH) en worden geremd door het schildklierhormoon zelf.middels negatieve feedback. Schildklieraandoeningen komen frequent voor. Ze omvatten zowel functionele afwijkingen, zoals overproductie en onderproductie van schildklierhormoon als gevolg van een intrinsieke schildklierziekte, als ook structurele afwijkingen, zoals een struma, adenoom of carcinoom. Het vaststellen van de schildklierfunctie wordt gewoonlijk gedaan door middel van een TSH meting, gevolgd door het meten van het vrije T4 (FT4) indien het TSH afwijkend is. Primaire hypothyreoïdie, gedefinieerd als een verhoogd TSH in combinatie met een verlaagd FT4, is een veel voorkomende aandoening, die vooral voorkomt bij vrouwen en meestal het gevolg is van een auto-immuun thyreoïditis. Deze ziekte kan zich presenteren met klassieke symptomen als vermoeidheid, gewichtstoename en koude intolerantie. Veel patiënten hebben echter slechts weinig symptomen of worden bij toeval ontdekt na routine bloedonderzoek met medebepalen van het TSH. Primaire hypothyreoïdie is geassocieerd met (een verhoogd risico op) atherosclerotische cardiovasculaire ziekte, gedeeltelijk verklaard door de ongunstige effecten van het tekort aan schildklierhormoon op het metabolisme van lipiden en op bloeddruk. De impact van een minder ernstige vorm van primaire hypothyreoidie ( subklinische hypothyreoidie ) op deze factoren is nog niet goed bekend. De standaard behandeling van hypothyreoïdie is suppletie met synthetisch thyroxine (levothyroxine, L-T4). De gemiddelde dagelijkse dosering voor volwassenen is ongeveer 1.6 microgram L-T4 per kilogram lichaamsgewicht. Het primaire doel van de behandeling is het bestrijden van de klachten die geassocieerd zijn met schildklierdysfunctie, hetgeen vaak maar niet altijd wordt bereikt zodra de dosering L-T4 voldoende is om het TSH te normaliseren. Het secundaire doel van de behandeling is om lichaamsfuncties te herstellen en op die manier cardiovasculaire risicofactoren te verminderen. 140

4 Samenvatting Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de eigenschappen van de schildklier, schildklierhormonen, gestoorde schildklierfunctie en de behandeling van primaire hypothyreoïdie. Daarnaast beschrijven we de doelen van dit proefschrift: ten eerste meer inzicht verkrijgen in de effecten van de schildklierfunctie op cardiovasculaire risico-factoren, op gerelateerde metabole parameters en op mortaliteit, vervolgens mogelijke voorspellers voor toekomstige hypothyreoïdie vaststellen in een ongeselecteerde populatie en tenslotte om de behandeling van patiënten met hypothyreoïdie te optimaliseren. Deel A. Effecten van serum spiegels van TSH, FT4 en FT3 binnen de normale range op cardiovasculaire risicofactoren en mortaliteit In hoofdstuk 2 hebben we de hypothese getoetst dat schildklierfunctie, binnen de normale range, geassocieerd is met de lipidenconcentratie in het bloed, insuline resistentie en componenten van het metabool syndroom. Hiervoor werden 2703 volwassen inwoners van de stad Groningen bestudeerd in een cross-sectionele studie. In totaal werden hiervan 1122 personen geëxcludeerd omdat ze of geen normale schildklierfunctie hadden, of omdat ze schildklierof diabetesmedicatie gebruikten, of omdat de gegevens met betrekking tot medicatiegebruik niet beschikbaar waren. Insuline resistentie werd berekend op basis van de HOMA formules (homeostatic model assessment-estimated insulin resistance, HOMA-IR; mu mmol/l 2 ); hierin wordt de nuchtere insuline waarde met de nuchtere glucose waarde (mmol/l) vermenigvuldigd en vervolgens gedeeld door Het metabool syndroom werd gedefinieerd volgens de National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel (NCEP ATP) III criteria. Na correctie voor leeftijd en geslacht was FT4 significant geassocieerd met totaal cholesterol (C) (P=0.014), LDL-C (P=0.004), HDL-C (P<0.001) en triglyceriden (P<0.001). Zowel FT4 als TSH waren significant geassocieerd met HOMA-IR (P<0.001 respectievelijk P=0.024). De mediane HOMA-IR nam toe van 1.42 in het hoogste tertiel van FT4 tot 1.66 in het laagste tertiel van FT4. FT4 was significant gerelateerd aan vier van de vijf componenten van het metabool syndroom (abdominale obesitas, verhoogde triglyceriden, verlaagd HDL-C en verhoogde bloeddruk), onafhankelijk van insuline resistentie. We hebben dus een associatie laten zien tussen FT4 spiegels binnen de normale referentie waarde en lipiden. Daarnaast waren FT4 spiegels significant geassocieerd met verhoogde insuline resistentie. Deze resultaten zijn in overeenstemming met de reeds eerder geobserveerde (sub)klinische hypothyreoidie 141

5 Chapter 10 en hyperlipidemie en ook met een verhoogd cardiovasculair risico bij personen met een laag normale schildklierfunctie. De doelstelling van hoofdstuk 3 was om te onderzoeken of FT4, FT3, FT3/FT4 ratio en TSH determinanten zijn voor gezond ouder worden. Hiervoor hebben we een case-cohort onderzoek gedaan binnen een random subcohort van 2703 personen uit het PREVEND bevolkingsonderzoek. Dit betroffen allemaal volwassenen in de leeftijd van jaar bij aanvang van de studie. Overeenkomstig het case-cohort design werden extra cases uit het resterende deel van het PREVEND cohort toegevoegd aan het random subcohort. Personen met een verhoogd of verlaagd TSH werden geëxcludeerd. De vitale status van de deelnemers werd nagegaan in het bevolkingsregister. De doodsoorzaak bij overlijden werd verkregen van het Centraal Bureau voor de Statistiek. FT4 was positief en FT3/FT4 ratio was omgekeerd geassocieerd met cardiovasculaire mortaliteit (P=0.02 respectief P=0.006). FT3 en FT3/FT4 ratio waren beide omgekeerd geassocieerd met niet-cardiovasculaire mortaliteit (P<0.0001, respectievelijk P<0.0001) en mortaliteit door alle doodsoorzaken (P< respectievelijk P<0.0001). Deze associaties waren onafhankelijk van leeftijd, geslacht en potentiële andere beïnvloedende factoren. Er werd geen associatie gevonden tussen TSH en mortaliteit. Samenvattend hebben we in deze studie aangetoond dat FT3, FT4 en FT3/FT4 ratio geassocieerd zijn met mortaliteit bij personen met een normale schildklierfunctie. Deel B. Het voorspellen van de ontwikkeling van hypothyreoïdie Hoofdstuk 4 beschrijft een prospectieve studie over de relatie tussen anti-tpo antistoffen (TPOAbs) en TSH en het later ontwikkelen van hypothyreoïdie, bij mensen uit de algemene bevolking. De studie werd uitgevoerd in hetzelfde random sample van 2703 volwassenen als eerder genoemd. Er werden 309 personen geëxcludeerd, voornamelijk omdat hun TSH bij aanvang van de studie niet normaal was (n=115) of omdat zij schildkliermedicatie en/of medicatie die de schildklierfunctie beïnvloedt gebruikten (n=92) bij aanvang van de studie. Het ontwikkelen van hypothyreoïdie werd gedefinieerd als het starten van levothyroxine medicatie zonder gebruik van thyreostatica. Deze medicatiegegevens werden verkregen uit de database van apothekers. De gemiddelde leeftijd bij aanvang van de studie was 47.7 jaar, 50.8% van de mensen was vrouw. De prevalentie van positieve TPOAbs bij aanvang was 8.4%, en nam toe bij oplopende TSH concentraties (P<0.001). De mediane follow up was 9.1 jaar. In totaal 142

6 Samenvatting ontwikkelden 15 mensen (0.6%) een hypothyreoïdie (3.5% in TPOAbs positieve vs. 0.4% in TPOAbs negatieve personen; P<0.001). In univariate Cox-regressie analyses waren vrouwelijk geslacht (P=0.02), TSH (P<0.001) en log-getransformeerde TPOAbs (P<0.001) significante voorspellers voor het ontwikkelen van hypothyreoïdie; FT4 (P=0.08) bereikte net geen significantie. In een multivariate analyse bleven TSH en TPOAbs onafhankelijke voorspellers (beide met een P<0.001). Wij concluderen dan ook dat TPOAbs en TSH onafhankelijke voorspellers zijn voor het ontwikkelen van hypothyreoïdie, zelfs als het TSH zich nog binnen de normale range bevindt. Deel C. De behandeling van manifeste hypothyreoïdie In hoofdstuk 5 evalueren we het bestaan van cardiale ischemie in onbehandelde hypothyreoïdie patiënten zonder klachten van angina pectoris. Hypothyreoïdie wordt beschouwd als een risicofactor voor coronaire hartziekten. Mogelijke factoren die betrokken zijn bij deze associatie zijn hyperlipidemie en hypertensie, beide vaker voorkomend bij patiënten met hypothyreoïdie. We evalueerden de hartfunctie bij 51 opeenvolgende cardiaal asymptomatische patiënten met een gemiddelde leeftijd van 47 jaar (range jaar) met een dobutamine stress echocardiografie en fietsergometrie. De bloeddruk gemiddeld 129/81 mm Hg en het totaal cholesterol gemiddeld 5.8 ± 1.6 mmol/l werden gemeten om mogelijke risicofactoren voor hart- en vaatziekten te evalueren. De gemiddelde body mass index en de hartfrequentie in rust waren respectievelijk 28.5 kg/m 2 en 68 slagen per minuut. De mediane TSH was 51.9 mu/l, het gemiddelde FT4 7.3 ± 2.9 pmol/l (gemiddeld ± standaarddeviatie) en het gemiddelde totaal T3 1.6 ± 0.6 nmol/l. Tijdens dobutamine stress echocardiografie en fietsergometrie had geen van de patiënten klachten van angina pectoris en bij niemand werd cardiale ischemie aangetoond. De inspanningstolerantie, vastgesteld door voor iedere patiënt de maximaal bereikte inspanning te delen door de voor die persoon berekende target -inspanning (afhankelijk van lengte, geslacht en leeftijd), was bij 38% van de patiënten verminderd, en was significant gerelateerd aan de mate van hypothyreoïdie. We concludeerden dat bij cardiaal asymptomatische patiënten met hypothyreoïdie geen angina pectoris of ischemie kon worden vastgesteld tijdens inspanning en stress. De exacte rol van hypothyreoïdie als risicofactor voor coronaire hartziekte dient verder opgehelderd te worden. 143

7 Chapter 10 In hoofdstuk 6 beschrijven we de resultaten van een gerandomiseerde, dubbel-blind gecontroleerde studie waarin een startdosering met een volledige substitutiedosis levothyroxine (L-T4) van 1.6 μg/kg vergeleken wordt met een lage startdosering van 25 μg L-T4. Wij veronderstelden dat het dogma van laag starten en langzaam ophogen gebaseerd was op de associatie van hypothyreoïdie met ischemische hartziekten, terwijl nooit goed onderzocht was wat de consequentie van deze associatie op de startdosering van LT4 bij hypothyreoidie zou moeten zijn. Daarom was onze hypothese dat de behandeling van primaire hypothyreoidie waarbij gestart wordt met een volledige substitutiedosis ook veilig zou zijn. De veiligheid en effectiviteit van verschillende startdoseringen van L-T4 was nooit eerder prospectief onderzocht. Dus voerden wij een gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit. Vijfenzeventig opeenvolgende patiënten met primaire hypothyreoïdie werden gescreend en 50 werden gerandomiseerd: 25 patiënten in de volledige substitutiedosis groep en 25 patiënten in de lage dosis groep. Vijfentwintig patiënten werden geëxcludeerd vanwege een cardiale voorgeschiedenis van hartziekte (n=5), medicatiegebruik voor chronische hypertensie (n=9), hypothyreoïdie op basis van een post-partum thyreoïditis (n=2), zwangerschap (n=1), myxoedeem (pre)coma (n=1) of omdat ze niet bereid waren deel te nemen aan de studie (n=6) of het studieprotocol precies te volgen (n=1). Veiligheid werd geëvalueerd door uitvragen van cardiale klachten en gebeurtenissen; effectiviteit door het controleren van TSH en FT4 spiegels en het bijhouden van lichamelijke kenmerken en klachten van hypothyreoïdie en het beoordelen van kwaliteit van leven. De follow-up bedroeg 48 weken. Geen van de patiënten kreeg cardiale klachten of gebeurtenissen. De fietsergometrie bij aanvang van de studie, na 12 en na 24 weken toonde bij geen van de patiënten ischaemie of een significante aritmie. Bij het merendeel van de patiënten uit de volledige substitutiedosis groep normaliseerde het TSH en het FT4 binnen 4 weken. In de lage dosis groep werd normalisatie van het TSH en FT4 na 16 weken bereikt en dit was significant later (P=0.005). Er was echter geen verschil in de snelheid waarmee lichamelijke kenmerken en klachten van hypothyreoïdie afnamen en de kwaliteit van leven verbeterde. We concludeerden dat een volledige substitutiedosis L-T4 als startdosering bij patiënten met hypothyreoïdie zonder cardiale klachten veilig is, en suggereerden dat dit mogelijk ook gemakkelijker en meer kosten-effectief is dan een lage startdosering. Hoofdstuk 7 bevat een commentaar op een prospectieve follow-up studie van Chen et al. over de relatie tussen TSH en mortaliteit bij patiënten met hartfalen. Deze studie liet zien dat zowel een hoog als een laag TSH geassocieerd was met een toegenomen mortaliteit. Deze 144

8 Samenvatting resultaten worden ondersteund door andere recente studies. Er kon echter geen duidelijke grenswaarde van TSH gegeven worden waaronder of -boven een klinisch relevante toename in mortaliteit gezien werd. Om helder te kunnen formuleren welke TSH waarde bij subklinische schildklierziekte een behandeling vereist zullen goede prospectieve studies uitgevoerd moeten worden. Hoofdstuk 8 is een algemene discussie over effecten van TSH, FT4 en FT3, binnen de normale range, met betrekking tot het metabool syndroom en mortaliteit. Daarnaast bediscussiëren we de waarde van TSH en TPOAbs als voorspellers voor het ontwikkelen van hypothyreoïdie. Tenslotte bespreken we de behandeling van hypothyreoïdie en worden aanbevelingen gedaan voor toekomstig onderzoek. 145

9