Bedside teaching Catharina

Transcriptie

1 Bedside teaching Catharina Stolling en antistolling 2018 dr. Marten R. Nijziel internist-hematoloog Catharina ziekenhuis

2 Wat gaan we doen? stolling: hemostase state-of-the-art 2018 antistolling: DOAC in de praktijk interactief 2

3 Leerdoelen na deze bedside teaching: heeft u basiskennis van de primaire en secundaire hemostase weet u welk laboratoriumonderzoek u moet aanvragen bij verhoogde bloedingsneiging weet u hoe antistollingsmiddelen werken begrijpt u de valkuilen bij het voorschrijven aan en begeleiden van patiënten met een DOAC

4 Hemostase State of the Art 2018 alles wat een praktiserend arts in de praktijk moet weten dr. Marten R. Nijziel internist-hematoloog Catharina ziekenhuis

5 Stolling 5 Hurenkamp/Dors/Nijziel

6 Niet: trombose antistolling abstracte schema s en figuren college Wel: interactieve casuïstiek

7 indeling casus 1 primaire hemostase casus 2 secundaire hemostase fibrinolyse casus 3 ziektebeelden met activatie hemostase

8 casus 1 vrouw 1975 kapster 1979: tonsillectomie 3 kinderen 15, 13 en 11 jaar oud hypermenorroe e.c.i. vraag: stollingsstoornis?

9 casus 1 vrouw 1975: familie mogelijk moeders kant kapster: wondjes vingers bij knippen bloeden lang door 1979 tonsillectomie: forse bloeding 3 kinderen 15, 13 en 11 jaar oud: veel bloedverlies bij partus verstandskies 1995: lang gebloed forse menstruatie als puber: anticonceptiepil

10

11 stollingssysteem anno 2016 basis niet ingewikkeld bestaat uit 2 delen: 1. wond dicht maken = primaire hemostase 2. wond dicht houden = secundaire hemostase anamnestisch goed te onderscheiden

12 primaire hemostase 1. vasoconstrictie 2. trombocyten aggregatie endotheel defect gedicht

13 Wat nodig? spierwand bloedvat trombocyten von Willebrand Factor

14 Von Willebrand Factor

15 trombocyten aggregatie bloedstroom adhesie/rollen aggregatie P EC S C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C

16 vwf en thrombocyten GPIIb/IIIa GPIIb/IIIa GPIb vwf GPIb vwf GPIb vwf

17

18

19 klinische verschijnselen d Doorbloeden na ingrepen bij snijden bij menses bij slijmvliesbloedingen

20 laboratoriumonderzoek bloedingstijd (minuten) PFA-tijd (seconden) trombocyten (- aggregatie)

21 PFA tijd (Plaatjes Functie Analyser)

22 primaire hemostase gestoord bij: (verminderde vasoconstrictie) 1. gestoorde trombocyten aggregatie trombopenie (< 50) trombopathie ASA, NSAIDs, Clopidogrel, Ticagrelor 2. verminderde werking von Willebrand Factor ziekte van von Willebrand

23

24

25

26 trombopathie disfunctioneren van de trombocyt: GP afwezig receptoren disfunctioneel granulae afwezig of niet functioneel medicamenteus

27

28 casus 1: de uitslagen (bloedingstijd: 10 minuten) PFA-epi: > 300 seconden (60-150) Trombocyten: 223 ( ) VWF antigeen: 12 % (60-140) VWF activiteit: 14 % (60-140) ziekte van von Willebrand

29 ziekte van von Willebrand stoornis primaire hemostase tekort aan VWF of verminderde activiteit VWF meest voorkomend: 1 op 100 ernstig - matig ernstig mild ook laag factor VIII autosomaal dominant denk aan screening kinderen

30 samenvattend casus 1 = tip 1 primaire hemostase stoornis kliniek: doorbloeden eenvoudig labonderzoek: PFA-tijd trombocyten VWF activiteit

31 casus 2 jongen, 8 maanden oud brief consultatiebureau: veel blauwe plekken eerder: otitis media broer Martijn, 3 jaar oud, ATE familie: vader, moeder, broer

32 casus 2 ontwikkeling tot nu toe: hij kruipt bloedingsneiging tot nu toe: na hielprik, vanaf 3 maanden hematomen uitdagingen voor stollingsysteem tot nu toe (geboorte, vaccinaties): geen bloeding navelstreng, forse zwelling na vaccinatie sociale anamnese: vader werkloos familieanamnese: broer 2 dagen na ATE nabloeding gehad

33

34 stollingssysteem anno 2016 basis niet ingewikkeld bestaat uit 2 delen: 1. wond dicht maken = primaire hemostase 2. wond dicht houden = secundaire hemostase anamnestisch goed te onderscheiden

35 secundaire hemostase - initiatie (PT/INR) protrombine X Xa Va trombine fibrinogeen TF/VIIa fibrine

36 secundaire hemostase - propagatie (APTT) XIa IX X VIIIa Xa IXa TF/VIIa IXa protrombine Va trombine fibrinogeen fibrine

37 Simpeler schema

38

39

40 secundaire hemostase gestoord primaire hemostase intact minder fibrine vorming minder stevig netwerk van fibrine en trombocyten bloeden begint weer

41 klinische verschijnselen Nabloeden bloeden enkele uren/dagen na operatie spierbloedingen gewrichtsbloedingen

42 laboratoriumonderzoek PT: factor 2, 5, 7, 10 APTT: factor 8, 9, 11, 12 fibrinogeen

43 secundaire hemostase gestoord bij: 1. tekort aan stollingsfactoren hemofilie A hemofilie B (leverinsufficiëntie) (DIS bij sepsis) 2. gebruik antistolling coumarine heparine DOAC

44 casus 2: de uitslagen bloedingstijd: 4 minuten PFA-epi: 110 seconden (60-150) Trombocyten: 175 ( ) Fibrinogeen: 2,5 (1-4) APTT: 67 seconden (22-33) PT: 13.7 seconden (11-14) factor VIII: 10 %, factor IX: 80 %, factor XI: 120 %, factor XII 100 % hemofilie A

45 hemofilie stoornis secundaire hemostase tekort aan stollingsfactor 8 of 9 zeldzamer: 1 op ernstig - matig ernstig mild behandeld in HBC s X-chromosomale overerving screening moeder en kinderen zinvol

46 samenvattend casus 2 = tip 2 secundaire hemostase stoornis kliniek: nabloeden eenvoudig labonderzoek: APTT PT fibrinogeen

47

48

49 fibrinolyse Subendothelium Endothelium plasminogen upa tpa plasmin fragment D,E D-dimer fibrin

50 fibrinolysestoornissen te snelle fibrinolyse kan weer bloeding geven remmers van de fibrinolyse kunnen deficiënt zijn geen goede laboratoriumtesten academisch: euglobuline clot lysis tijd (ECLT) wachten op betrouwbare bepalingen remmer fibrinolyse: tranexaminezuur (Cyklokapron )

51 casus 3 moeder van de kapster uit casus 1, 1939, huisvrouw forse menstruaties vanaf puberteit ijzergebrek waarvoor suppletie nooit onderzocht op stolling diabetes mellitus type 2 TIA doorgemaakt

52 mag zij antistolling? geen bescherming tegen hart- en vaatziekten in principe gewoon behandelen als anderen bij bloedingen weeg voor- en nadelen af normale levensverwachting ook ouderdomsziekten

53 nuttige hemostatica DDAVP Cyklokapron

54 DDAVP desmopressine / vasopressine Octostim 150 µg/dosis von Willebrand Factor/VIII vrij uit vaatwand activatie trombocyten bevordert de primaire hemostase 1-4 uur

55 DDAVP goedkoop virusveilig zwangerschap? bijwerkingen: hartkloppingen opvliegers hoofdpijn

56 tranexaminezuur = Cyklokapron fibrinolyseremmer verhindert dat tpa en upa plasminogeen activeren tragere fibrineafbraak 7-10 dagen dosering: 3 dd 1000 mg p.o. bij: slijmvliesbloedingen (neus, menses, gastrointestinaal) vermindert bloedverlies bij menses met 45 %

57 ziektebeelden met activatie hemostase veel ziektebeelden activeren de hemostase daardoor ongewenste stolselvorming hoe ontstaat de activatie? pathofysiologie geeft inzicht

58 trombocyten aggregatie bloedstroom adhesie/rollen aggregatie P EC S C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C

59 GPIIb/IIIa T GPIIb/IIIa GPIb vwf GPIb vwf P EC S C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C C vwf vwf C

60 Subendothelium Endothelium X TF/VIIa Xa Va Prothrombin Thrombin Fibrinogen Fibrin T

61 Subendothelium Endothelium T T plasminogen T upa upar tpa plasmin fragment D,E D-dimer fibrin extracellular matrix

62 Korte samenvatting Primaire hemostase: vaatwand, VWF, trombocyten PFA tijd, trombocyten (VWF act) doorbloeden Secundaire hemostase: startmotor (PT), versterkende stap (APTT) nabloeden Fibrinolyse: wondgenezing 62

63 Stolling 63 Hurenkamp/Dors/Nijziel

64 DOAC in de praktijk 2018 alles wat een praktiserend arts moet weten dr. Marten R. Nijziel internist-hematoloog Catharina ziekenhuis

65 stollingssysteem anno 2018 basis niet ingewikkeld bestaat uit 2 delen: 1. wond dicht maken = primaire hemostase 2. wond dicht houden = secundaire hemostase anamnestisch goed te onderscheiden

66 Von Willebrand Factor

67 primaire hemostase belangrijke rol bij arteriële tromboses beperkte rol bij veneuze tromboses geremd door trombocytenaggregatieremmers ASA clopidogrel ticagrelor

68

69 Secundaire hemostase

70

71 secundaire hemostase belangrijke rol bij veneuze tromboses minder, maar ook bij arteriële tromboses geremd door: coumarines heparine DOAC

72 hoe werken de antistollingsmiddelen? trombocytenaggregatieremmers = TAR coumarines heparines DOAC 72

73

74 Wat doen trombocytenaggregatieremmers?

75 Wat doet een coumarine? coumarine coumarine coumarine

76 Wat doet heparine/lmwh? heparine heparine heparine

77 Wat doet een DOAC? rivaroxaban apixaban edoxaban dabigatran

78 78 10 tips voor de DOAC praktijk

79 Tip 1: met welk antistollingsmiddel is een DOAC te vergelijken? DOAC is een LMWH in tabletvorm 79

80 Tip 2: een maal daags of twee maal daags? 1 dd : Rivaroxaban en Edoxaban 2 dd : Dabigatran en Apixaban 80

81 Tip 3: Labcontrole?

82 Tip 4: welke indicaties zijn er voor een DOAC anno 2018? atriumfibrilleren veneuze trombo-embolie profylaxe na knie- en heupprothese

83 Tip 5: Waar moet ik rekening mee houden? nierfunctie cognitieve functie therapietrouw gastro-intestinale bloedingen kwetsbare ouderen co-morbiditeit zwangerschap borstvoeding co-medicatie

84 Interacties (CYP3A4 en P-gp)

85 Tip 6: welke moet ik voorschrijven? dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban Wat zijn NOAC s?

86 casus 1 Man 80 jaar, bekend met DM2 en hypertensie, nu nieuwe AF. Hoe gaat u behandelen? a. apixaban b. dabigatran c. edoxaban d. rivaroxaban e. acenocoumarol

87 DOAC Comparator arm DOAC en atriumfibrilleren Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE ENGAGE 150 mg 2dd of 110 mg 2dd 20 mg 1dd of 15 mg 1dd 5 mg 2dd of 2,5 mg 2dd 60 mg 1dd of 30 mg 1dd Warfarine Warfarine Warfarine Warfarine Follow-up 2 jaar 1,9 jaar 1,8 jaar 2,8 jaar N RR stroke 0,66 (0,53-0,82) 0.88 ( ) RR major bloeding RR GI bloeding 0,94 (0,82-1,07) 1,03 (0,89-1,18) 1,50 (1,20-1,89) 1,46 (1,19-1,78) 0,79 (0,66 0,95) 0,70 (0,61-0,81) 0,88 (0,68-1,14) 0,88 (0,75 1,03) 0,80 (0,71 0,91) 1,23 (1,02 1,50)

88 casus 1 Man 80 jaar, bekend met DM2 en hypertensie, nu nieuwe AF. Hoe gaat u behandelen? a. apixaban b. dabigatran c. edoxaban d. rivaroxaban e. acenocoumarol

89 casus 2 Vrouw 56 jaar, blanco voorgeschiedenis, DVT na vliegreis. Hoe gaat u behandelen? a. apixaban b. dabigatran c. edoxaban d. rivaroxaban e. acenocoumarol

90 DOAC en VTE Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban RECOVER I - II EINSTEIN DVT EINSTEIN PE DOAC regimen 150 mg 2 dd 15 mg 2 dd na 21 dagen 20 mg 1 dd Comparator arm Heparine/ Warfarine behandelduur 6 maanden 3, 6 of 12 maanden AMPLIFY 10 mg 2 dd na 7 dagen 5 mg 2 dd HOKUSAI-VTE 60 mg 1 dd LMWH/VKA LMWH/VKA Heparine/ warfarine 6 maanden 3-12 maanden N RR rec VTE 1.09 ( ) 0.89 ( ) 0.84 ( ) RR bloeding 0.73 ( ) 0.54 ( ) 0.31 ( ) 0.83 ( ) 0.85 ( )

91 casus 2 Vrouw 56 jaar, blanco voorgeschiedenis, DVT na vliegreis. Hoe gaat u behandelen? a. apixaban b. dabigatran c. edoxaban d. rivaroxaban e. acenocoumarol

92 farmacokinetiek en -dynamiek Apixaban Dabigatran Edoxaban Rivaroxaban Stofnaam Eliquis Pradaxa Lixiana Xarelto Mechanisme Xa IIa Xa Xa Biologische 50% 6% 62% 66% beschikbaarheid Piek na inname 3-4 uur 2-4 uur uur T ½: klaring > 50 ml/min klaring ml/min klaring < 30 ml/min 8-15 uur uur 18 uur uur uur uur uur 9-10 uur 16.9 uur 5-13 uur 9-13 uur onbekend Renale klaring 27% 80% 35% 33% Metabolisme CYP3A4 P-gp CYP3A4 en P-gp CYP3A4 en P-gp Dosering 2dd 2dd 1dd 1dd Antidotum Nee Ja Nee Nee

93 Tip 7: voorzichtig bij nierfunctiestoornissen Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban klaring < 50 ml/min: géén 150 mg klaring < 30 ml/min: gecontraïndiceerd bij 2 van onderstaande factoren naar 2 dd 2.5 mg: leeftijd > 80 jaar gewicht < 60 kg klaring ml/min klaring ml/min: 1 dd 15 mg bij 1 van onderstaande factoren bij AF en VTE: naar 1 dd 30 mg gewicht < 60 kg klaring ml/min

94 Tip 8a: niet gebruiken bij mechanische klepprotheses zwangerschap(wens) borstvoeding nierfunctiestoornissen met klaring < ml/min leeftijd < 18 jaar leverenzymstoornissen (> 2x ULN) invasieve ingreep/interventie < 48 uur ernstige ongecontroleerde hypertensie actieve bloeding

95 Tip 8b: relatieve contra-indicaties? twijfel aan therapietrouw BMI > 40 of gewicht > 120 kg actieve maligniteit verse bioprothese (< 3 maanden) doorgemaakte intracraniële bloeding

96 Tip 9: dabigatran niet in blisters dabigatran verliest werking binnen enkele uren als uit verpakking dus niet geschikt voor blisters andere DOAC s wel geschikt voor blister toediening (?)

97 Tip 10a: wat te doen bij kleine ingrepen? subcutane injecties: geen probleem vaccinaties: subcutaan intramusculair/articulair: terughoudend kleine ingrepen: bij 1 dd: ingreep 24 uur na laatste gift herstart 6 uur na ingreep daarna normaal bij 2 dd: 1 dosis overslaan ingreep uur na laatste gift herstart minimaal 6 uur na ingreep

98 Tip 10b: wat te doen bij grote ingrepen?

99 toetsvragen achteraf

100 Vraag 1 DOAC s zijn gelijkwaardig aan coumarine derivaten bij de behandeling van: A. Atriumfibrilleren B. Veneuze tromboembolieën C. Atriumfibrilleren en Veneuze tromboembolieën D. Geen van beide

101 Vraag 2 DOAC s zijn in vergelijking met coumarine derivaten in de behandeling van AF en VTE: A. Even effectief en even veilig B. Effectiever en even veilig C. Effectiever en veiliger D. Even effectief, maar veiliger

102 Vraag 3 Als ik een DOAC voorschrijf dan kies ik altijd voor: A. Dabigatran B. Rivaroxaban C. Apixaban D. Edoxaban E. de ene keer voor de ene, de andere keer voor de andere F. ik schrijf nooit meer DOAC s voor

103 Vraag 4 Medisch specialisten schrijven te makkelijk een DOAC voor, omdat: A. zij onvoldoende rekening houden met comorbiditeit B. zij een financiële prikkel hebben een DOAC voor te schrijven C. zij onvoldoende rekening houden met de kosten D. zij de bijwerkingen onderschatten E. alle bovenstaande F. medisch specialisten schrijven niet te makkelijk een DOAC voor

104 Vraag 5 Met welke lichaamsfunctie houdt u rekening bij het voorschrijven van een DOAC? A. Hartfunctie B. Leverfunctie C. Nierfunctie D. Lever- en nierfunctie E. Nier- en hartfunctie F. Alle bovenstaande

105 take home messages DOAC s: eerste keus bij AF en VTE echter: niet bij alle patiënten maak het makkelijk

106 Tip 11: is er een antidotum? stoppen vaak voldoende Co-Fact (factor 2, 7, 9 en 10) Idarucizumab (Praxbind) Andexanet (Andexxa)

107

108 Pollack et al, NEJM 2015

109 109

110 Tip 12: wat bij maligniteit en trombose? 110