Nieuwe inzichten in de pathogenese en behandeling van inflammatoire darmziekten

Transcriptie

1 Nieuwe inzichten in de pathogenese en behandeling van inflammatoire darmziekten Séverine Vermeire, Paul Rutgeerts Inflammatoire darmziekten wordt beschouwd als een multifactoriële aandoening. De meest recente hypothese in dit perspectief is dat ziekte van Crohn en colitis ulcerosa ontstaan door het verlies van tolerantie tegen de commensale darmflora in erfelijk voorbeschikte personen. De oorzaak van het tolerantieverlies is nog niet opgehelderd, maar zou kunnen bestaan in een verhoogde doorgankelijkheid van de darm door bepaalde voedingselementen ingenomen tijdens de kinderjaren. Vooral het genetisch onderzoek heeft een sterke vooruitgang getoond sinds de identificatie in 2001 van NOD2/CARD15 als eerste gen voorbeschikkend voor de ziekte van Crohn. Individuen die homozygoot of compound heterozygoot zijn (twee NOD2/CARD15 mutaties dragen) hebben maal meer kans om de ziekte te ontwikkelen. Nochtans komen mutaties in dit gen bij meer dan de helft van de patiënten met ziekte van Crohn niet voor en in Japan, waar ziekte van Crohn relatief frequent is, komen zij zelfs helemaal niet voor. De ontdekking van NOD2/CARD15 heeft het belang van bacteriële factoren in het ontstaan van ziekte van Crohn onderstreept. Het proteïne waarvoor NOD2/CARD15 codeert wordt onder andere geëxprimeerd in de Paneth cellen van het ileum en herkent welbepaalde bacteriële sequenties (muramyldipeptide afkomstig van peptidoglycan). Na herkenning zullen de Paneth cellen zogenaamde defensines secreteren als reactie op invasie van bacteriën. Recent kon worden aangetoond dat patiënten met de ziekte van Crohn een gebrek aan defensines vertonen, en dat dit gebrek nog meer uitgesproken is in patiënten die drager zijn van één of twee NOD2/CARD15 mutaties. In het afgelopen jaar werden verschillende additionele genen geïdentificeerd die voorbeschikken hetzij tot IBD (=susceptibiliteitsgenen), hetzij tot specifieke phenotypes binnen IBD. De OCTN cluster (organic cation transporter) zou het oorzakelijke gen zijn die de regio van linkage op chromosoom 5 verklaart, alhoewel confirmatie nog op zich laat wachten. Verder zijn ook DLG5 op chromosoom 10 en NOD1 op chromosoom 7 geïdentificeerd, doch opnieuw dienen deze gegevens te worden bevestigd en dienen vooral meer functionele data hun relevantie aan te tonen. Inzake phenotype-modulerende genen toont recent onderzoek aan dat HLA en Toll-like receptor allelen vooral voorbeschikken tot colon aantasting, terwijl NOD2/CARD15 mutaties voorbeschikken tot ileum aantasting. Op het domein van behandeling van IBD werden de afgelopen 10 jaren gekenmerkt door de introductie van een pleiade van biologische therapieën. Onder biologische behandelingen verstaat men een breed gamma lichaamseigen moleculen of darmflora die een therapeutisch nut hebben bij de mens. Zowel vaccins, cytokines, groeifactoren, monoclonale antistoffen en probiotica worden in de groep van de biologische behandelingen ondergebracht. De chimere monoclonale antistoffen tegen tumor necrosis factor (TNF, infliximab) zijn de eerste therapieën met bewezen nut in luminele ziekte van Crohn resistent aan steroïden en/of immuunsuppressiva en in fistuliserende (vooral peri-anale) ziekte van Crohn. De recent afgewerkte ACT 1 en 2 studies hebben ook aangetoond dat infliximab efficiënt is bij actieve colitis ulcerosa. Terugbetaling in deze indicatie is aangevraagd.

2 Nevenwerkingen van infliximab omvatten een risico op opflakkering van tuberculose, en immunogeniciteit. Infliximab is immers een chimeer eiwit met 25% murine componenten. Dit leidt tot de vorming van anti-infliximab antilichamen, die worden verantwoordelijk gesteld voor infuusreacties en voor het verlies van effectiviteit dat bij sommige patiënten op termijn wordt waargenomen. Dit dubbel besef van de efficiëntie van anti-tnf therapie enerzijds en van de mogelijke nevenwerkingen anderzijds, hebben geleid tot de ontwikkeling van een volgende generatie van biologische behandelingen. Studies met een volledig humaan (geen muiscomponent) anti-tnf antilichaam adalimumab hebben aangetoond dat deze even efficiënt kunnen zijn in het onderdrukken van actieve ziekte van Crohn zodat dit molecule (Humira genaamd) met alle waarschijnlijkheid de volgende biologische therapie zal worden die wordt terugbetaald voor ziekte van Crohn. Naast de anti-tnf strategieën is de ontwikkeling van molecules die de migratie van leucocyten naar de plaats van ontsteking tegengaan (de anti-integrines), reeds ver gevorderd. Nochtans is de verdere ontwikkeling van deze medicamenten tijdelijk onderbroken omwille van enkele gevallen van infecties in het centrale zenuwstelsel. Van zodra hier meer duidelijkheid hierover bestaat, worden deze medicaties mogelijk terug op de markt gebracht. In elk geval leiden geen van deze nieuwe behandelingen tot de definitieve genezing van de patiënt en is herhaalde toediening voor elk van deze behandelingen in de meeste patiënten noodzakelijk. Andere nieuwere behandelingen omvatten de probiotica die vooral worden onderzocht als onderhoudsmedicatie bij ziekte van Crohn en in de postoperatieve setting (zowel bij Crohn als bij UC na ileo-anale pouch reconstructie). Tenslotte zijn er studies lopende die het effect van visolie (omega 3 vetzuren) onderzoeken als onderhoudsmedicatie voor ziekte van Crohn.

3 Nieuwe inzichten in de pathogenese en behandeling van inflammatoire darmziekten Séverine Vermeire, MD, PhD Department of Gastroenterology University Hospital Gasthuisberg Leuven Belgium

4 December 11th 1931: I have an important scientific contribution I would like to present before the American Gastroenterological Association. I have discovered, I believe, a new intestinal disease, which we have named Terminal Ileitis. Dr. Burril Crohn

5 Incidentie nieuwe patienten per inwoners per jaar CD UC Timmer A, Dig dis 2003; 21: Loftus E Jr Gastroenterol 2004; 126:

6 Loftus EV et al, Gastroenterology Jun;114(6):

7 Prevalentie 1-2/1.000 in Noord-Amerika en West- Europa Stockholm county: 1/ miljoen personen in US 2.2 miljoen personen in Europe

8 Ethnische verschillen Ashkenazi Jews 2-8 North-American North-European Caucasian Asians African-Americans

9 IBD: meer dan één ziekte? Crohn s disease UC-like CD IC Ulcerative colitis IBD

10 The IBD-puzzel Waarom krijgen IBD-patienten niet allemaal dezelfde ziekte?

11 IBD pathogenese Immuun systeem Erfelijkheid Omgeving

12 Genes in inflammatory bowel disease 1 TLR4 9 TNF-R family HSPG2 UBE1L TGF-β2 TGF-β4 E2G DLG CCR5 GNAI2 3 4 IBD2 Cytokine cluster hmlh1 IL12A VDR NRAMP2 STAT6 MMP 18 α 5 -integrin Interferon γ β 7 -integrin IBD4 14 IL-2 gene TCR α and δ Proteosome cluster Leukotriene B4 rec OCTN IBD5 IL 3-5,13 CSF NOD2/ IBD1 CARD15 16 IL-4 rec CD10 CD11 E-cadherin IBD3 19 HLA Class I-III MICA NFκB IFN-γR IBD6 ICAM1 C3 TBXA2 LTB4H NOD1 Significant' Linkage Replicated Non-replicated Ahmad T et al. Aliment Pharmacol & Ther MUC 3 EGFR HGF 'Suggestive Linkage* Replicated Non=replicated

13 NOD2/CARD15 (16q) Protein/protein interactions CARD 1 CARD 2 Oligomerization of protein NBD Recognition PAMPs LRR Leu469Phe Blau Syndrome Arg334Glu/Trp Blau Syndrome Arg702Trp SNP8 Gly908Arg SNP12 Leu1007fsinsC 3020insC SNP13

14 Arnott Ahmad Cuthbert Abreu Vermeire Esters Buning Inoue Leong Helio % NOD2/CARD15 prevalentie RR voor CD als 1 mutatie = 2-4 RR voor CD als 2 mutaties = controls CD Hugot

15 NOD2/CARD15 and the innate immune system

16 Host Response to Microbial Pathogens: self-defense mechanisms Membrane Plants Membrane -bound R Membrane Mammals TLRs Cytosolic R Nods I-κB NF-κB Defense response against pathogens p65 p5 0 Defense response against pathogens

17 The intestinal innate immune response PGN LPS Toll Like Receptors MyD88 I-κB NF-κB Nods p65 p50 p65 p50 I-κB p65 p50 TATA κb binding site Expression of genes to control inflammation, production of cytokines and chemokines Nucleus

18 NOD2 en lokatie van de ziekte PAR% (excess rate of disease in individuals with mutation compared to those without) Ileal CD Colonic CD NOD2 HLA Other N=244 Ahmad et al, Gastroenterology 2002, 122:

19 Ogura et al; Gut 2003; 52:

20 Defensines Kobayashi et al Science 2005;307:

21 The intestinal innate immune response PGN LPS Toll Like Receptors MyD88 I-κB NF-κB Nods p65 p50 p65 p50 I-κB p65 p50 TATA κb binding site Expression of genes to control inflammation, production of cytokines and chemokines Nucleus

22 Pattern recognition receptors (PRRs): Toll Like Receptors Bacterial lipoprotein Mycoplasmal Lipopetide Leptospiral LPS Viral ds RNA Bacterial LPS Bacterial Flagellin CpG DNA motifs TLR1 TLR2 TLR6 TLR2 TLR? TLR2 TLR3 TLR4 TLR5 TLR9

23 Toll-like Receptor Mediated diseases Pathogen Disease TLR Mechanism Infection bacteria Sepsis TLR4 LPS-induced inflammatory gene expression+organ failure Plasmodium falciparum Candida Albicans Malaria Candidiasis TLR9 TLR2 inflammatory response by hemozoin through TLR9 Immunosuppression through TLR2 Auto-immunity Bordetella pertussis? EAE SLE TLR4 TLR9 Pertussis toxin recruits T-cells to cns Chromatin-IgG complexes activate B+dendritic cells?? Diabetes Cardiomyopathy TLR2,3,4,9 TLR2,3,4,9 TLR ligands increase innate immunity TLR L promote dendritic function by presenting heart ag? Atherosclerosis TLR4 TLR signals trigger pro-inflammatory responses Chronic inflammation? Asthma TLR4 LPS-induced Th2 responses to inhaled ag? Bacteria IBD COPD TLR4 TLR4 LPS-induced Th1 response to bacterial ag LPS exacerbates airway inflammation Bacteria Bacteria Food allergy ALD TLR4 TLR4/CD14? LPS-induced inflammation Liew FY et al, Nature Reviews 2005

24 Environmental risk factors Stress Luminal bacteria smoking Medication IBD Hygiene Appendix Infections (measles, mycobacteria, tonsillitis) Diet (sugar, fat, fast food, chewing gum, chocolate, coca-cola, tooth paste)

25 CD Increases risk for CD (X2) More severe disease course Increased risk for surgery Increased risk for postoperative recurrence Bad response to biological treatment UC Protects against UC

26 Previous appendectomy (OR 0.4) and current smoking (OR 0.6) independent factors protecting against colectomy Cosnes J et al Gut 2002

27 Hygiene and IBD

28 Conclusion: What to tell our patients with IBD?

29 Optimalisatie van de behandeling van IBD

30 Cyclical Nature of Ulcerative Colitis Fluctuating disease course 3 to 7 years after diagnosis (in %) (n = 600) Clinical Activity Percent of Patients Active 18% 57% 3 years: 28% <3 years: 29% Inactive 25% D 3 7 Years Langholz E, et al. Gastroenterology. 1994;107:3-11

31 Disease activity: CD N=373 55% 15% 30% Munkholm P et al Scand J Gastro 1995

32 n=1.936 CD Risk factors: - Small bowel disease - Perianal fistulas Risk factors for recurrence after surgery: -Females (RR 1.2) -Small bowel disease (RR 1.8) -Perianal fistulas (RR 1.4) Bernell O et al Ann Surgery 2000

33 Treatment goals: are we changing the natural history? cure Mucosal healing Azathioprine, infliximab Maintenance of remission Off steroids Remission Alleviate symptoms

34 Drugs currently used for IBD Aminosalicylates Corticosteroids Immunomodulators Biologicals (Antibiotics)

35 Aminosalicylates in IBD Use high enough dosage Crohn s: UC: 3-4 grams/day maintenance questionable postop recurrence prevention positive dose/response established combine oral and topical maintenance benefits Dysplasia prevention: >1.2 grams/day Safe during pregnancy

36 Efficacy of Mesalamine as Post-Steroid Maintenance Therapy 100 Prednisone 1 mg/kg for 3 7 weeks Mesalamine 4 g added after induction of remission (during weaning) % Patients With No Treatment Failure Mesalamine (n=65) Placebo (n=64) P= Time to Treatment Failure (days) Modigliani R et al. Gastroenterology. 1996;110:688.

37 Corticosteroids in IBD Effective for inducing remission Use high enough dosage Rule out abdominal sepsis! Do never accept maintenance steroids!! Consider topical steroids or budesonide whenever possible Beware of the bones (add Ca/vit D)

38 Oral Budesonide Vs Prednisolone in Active CD *CDAI score 150. Rutgeerts P et al. N Engl J Med. 1994;331:

39 Azathioprine and 6-MP Maintenance treatment for CD and UC Induces mucosal healing in Postoperative recurrent inflammation Primary colitis and ileocolitis

40 Azathioprine or 6-MP? Azathioprine equivalent to 6-Mercaptopurin 88% of Aza metabolized to 6MP Dosis: 6-MP: mg/kg/d AZA: mg/kg/d

41 AZA and 6-MP intolerance 10-20% of patients discontinue AZA or 6MP due to adverse events (AE) 2 Types of AE Type A reactions: more common, dose dependent, pharmacologically explainable myelosuppression, hepatotoxicity, nausea & vomiting Type B reactions: far less common,, hypersensitivity reactions, diagnostic challenge fever, skin rash, arthralgias, myalgias, pancreatitis

42 Circulation Intracellular: 6-MP taken up by erythrocytes and organ tissues 6-MMP inactive 6-MMP ribonucleotides Purine synthesis TPMT TPMT AZA 6-MP XO HGPRT 6-TIMP IMPDH 6-TGN DNA/RNA Cytotoxicity and immunosuppression 6-TU inactive

43 11% 1/300 Yates et al, Ann Int Med 1997; 126:608-14

44 Circulation Intracellular: 6-MP taken up by erythrocytes and organ tissues 6-MMP inactive 6-MMP ribonucleotides Purine synthesis TPMT TPMT AZA 6-MP XO HGPRT 6-TIMP IMPDH 6-TGN Nucleotides DNA/RNA Cytotoxicity and immunosuppression 6-TU inactive Bloedname (cofo, leverset) één week en één maand na start! Tweemaandelijkse bloedcontroles nadien Altijd bloedname één week na dosisaanpassing!

45 Thiopurines in Pregnancy No difference in miscarriage, congenital malformation, infection rate To be continued if needed But: high excretion in breast milk Francella et al.,gastroenterology 2003

46 Methotrexate in IBD Maintenance therapy in Crohn s disease Parenteral administration in IBD! Start 25 mg/week IM for 12 weeks thereafter taper to 15 mg/week SC or IM Always administer Folic acid 5 mg/week Prohibited during pregnancy! Interaction with cotrimoxazole Limited efficacy in UC?

47 MTX Toxicity Can be reduced with folate supplements Pancytopenia 1-2 % Teratogenicity Liver fibrosis Liver biopsies not justified Mild LFT abnormalities common Interstitial pneumonitis (mortality 17%) Tweemaandelijkse bloedcontroles (cofo, leverset) Zo hoest, dyspnoe: cave! RX thorax!

48 Infliximab (Remicade) Eerste biologische therapie voor IBD Anti-TNF monoclonale antistoffen Geindiceerd voor: Behandeling van luminele ziekte van Crohn resistent of refractair aan corticoiden en/of immunosuppressiva Behandeling van fistuliserende ziekte van Crohn niet beantwoordend aan klassieke therapieën Behandeling van matig actieve tot ernstige actieve colitis ulcerosa refractair of intolerant voor steroiden en/of immuunsuppressiva 5 mg/kg infuus om de 8 weken

49

50

51

52 Before After 3 infusions of Infliximab

53

54

55

56 Mouse antibody The problem of immunogenicity Humanized antibody Chimeric antibody Infliximab (Remicade ) Mouse sequences Human sequences CDP571 (Humicade ) CDP870 (PEGylated) Adalimumab (Humira )

57 Duration of Response by ATI Days until subsequent Infusion P<0.001 Negative µg/ml µg/ml > 20 µg/ml [Antibodies to Infliximab] Baert F-Noman M et al NEJM 2003; 348;

58 ATI and Immunosuppressant Tx P<0.01 % of patients antibody (+) 100% 80% 60% 40% 20% 0% 43.0% n= 56 Taking Immunossuppressant 75.0% n= 69 Not taking Immunosuppressants Baert F-Noman M et al NEJM 2003; 348;

59 which strategy is the best? 1. IFX episodic in monotherapy? NO 2. IFX episodic + IS? YES 3. IFX every 8 weeks in monotherapy? 4. IFX every eight weeks + IS? 5. IFX as bridge for IS?

60 which strategy is the best? 1. IFX episodic in monotherapy? NO 2. IFX episodic + IS? YES 3. IFX every 8 weeks in monotherapy? YES 4. IFX every eight weeks + IS? YES 5. IFX as bridge for IS? YES

61 The future of IBD treatment? Step-up versus Top-down Trial Newly Diagnosed Crohn (N = 129) Step-up (N = 64) steroids Top-down (N = 65) IFX (0/2/6) + AZA + IFX IFX + AZA steroids + AZA MTX relapse + (epis) IFX steroids steroids

62 Step-up versus Top-down Trial Remission and no steroids 60 Top-down Step-up Top-down Step-up 45 8/64 (13%) needed IFX at M % 77% 64% 15 48% 6 months 12 months

63 Step-up versus Top-down Trial Endoscopic healing at 2 years (N=34) % of patients Step-up (n=14) 75 Top-down (n=20)

64 UC and cancer 3117 UC patients Population-based FU 1-60 years after D/ Risk groups: Extensive colitis Young age at onset UC patients with familial risk UC + PSC SIR ,7 Proctitis 2,8 Left-sided colitis 14,8 pancolitis Ekbom A, New Engl J Med 1990

65 Cancer surveillance: recommendations UC proctitis: no data to support special recommendations beyond those for the general population Pancolitis/left-sided <8 years: same as general population Pancolitis/left-sided >8 years: colonoscopy every 1-2 years with 2-4 biopsies every 10 cm or prophylactic colectomy

66 Crohn s disease treatment algorithm active Crohn s disease (luminal) mild moderate severe Aminosalicylates? AB? steroids: budesonide (systemic)? refractory dependent response surgery mechanical complication azathioprine/6-mp refractory remission infliximab +/- consider switching Aza to methotrexate 25 mg/wk IM repeat dosing infliximab refractory refractory surgery other biological agent remission decrease MTX to 15 mg /wk or continue azathioprine/6-mp

67 Perianal Crohn s Disease Abscess Mild + low fistulae Moderate/severe complex fistulae Drainage (1) Metronidazole (2) (2) + setons (3) Ciprofloxacin + infliximab Local therapy + AZA/6-MP Primary fistulotomy Remission? No Remission? Yes Yes No Observe Maintenance Diversion AZA/6-MP Proctectomy Infliximab Advancement Flap plasty