De invloed van de financieringsbron op de kwaliteit van klinisch geneesmiddelenonderzoek

Transcriptie

1 De invloed van de financieringsbron op de kwaliteit van klinisch geneesmiddelenonderzoek Henk Jan Out Clinical Research Centre Nijmegen, UMC St Radboud

2 Disclaimer Gepromoveerd arts Van 1992 tot september 2012: Werkzaam bij Organon, Schering- Plough, MSD Sinds september 2010 bijzonder hoogleraar Farmaceutische Geneeskunde aan het UMC St Radboud (onbezoldigd) Promotieproject: Invloed van de bron van financiering op de kwaliteit van klinisch geneesmiddelenonderzoek (salaris promovenda betaald door MSD) Unrestricted grant : MSD op geen enkele wijze betrokken bij de inhoud van het onderzoek 2

3 NEJM 2012; 367:

4 4

5 5

6 NEJM 2012; 367:

7 Klinische geneesmiddelenstudies in NL (n) CCMO Industrie Niet-industrie

8 Wat is een sponsor? De sponsor is een individu, bedrijf, instituut of organisatie die verantwoordelijkheid neemt voor het opzetten, managen, en (of) financieren van een klinische studie ( Industrie-gesponsord versus onderzoeker-geïnitieerd De financierder is dus niet automatisch de sponsor In oudere artikelen over relatie financiering en kwaliteit is sponsorship niet altijd evident 8

9 Classification of drug RCTs according to sponsorship Marlies van Lent, John Overbeke, Henk Jan Out (submitted) Non-industry trials Industry involvement in clinical drug trial No Yes Yes Industrysupported trials Industrysponsored trials Formal sponsorship according to ICH-GCP guidelines Non-profit organization Non-profit organization Pharmaceutical company Responsible for quality and safety measures during trial Non-profit organization Non-profit organization Pharmaceutical company Grants or other financial support received from No Yes Yes pharmaceutical company Donation of study medication or placebos by manufacturer No Yes Yes One or more of the authors employed by pharmaceutical company Pharmaceutical company explicitly named as study sponsor in manuscript Company funding the trial participated in design, analysis, writing of article and decision to publish No Yes Yes No No Yes No No Yes 9

10 Kwaliteitscriteria Relevantie klinische vraagstelling Adequaat protocol en studie-opzet Robuust a priori statistisch analyseplan Nauwgezette datavergaring Goede uitvoering van de trial Volledig studierapport Publicatie ongeacht uitkomst 10

11 Relevantie klinische vraagstelling Wie betaalt, bepaalt Researchagenda van bedrijven gericht op producten, winst Fundamenteel onderzoek relatief onderbelicht Onderzoek met geneesmiddelen zonder patent niet interessant voor bedrijfsleven Rapport van Gezondheidsraad Crowding out : Niet-valoriseerbaar onderzoek dreigt verwaarloosd te worden hoewel er wel maatschappelijke behoefte aan is Industrieel onderzoek gericht op registratie van nieuwe geneesmiddelen, academisch onderzoek wellicht meer op waarde geneesmiddel in klinische praktijk 11

12 Adequaat protocol en studieopzet Randomized controlled trials, dubbelblind, voldoende gepowered Keuze vergelijkende arm, juiste dosering, in-/exclusiecriteria, keuze eindpunten, behandelingsregime, duur follow-up Industriegesponsord: Opzet grotendeel bepaald door registratie-autoriteiten (FDA, EMA, PMDA) Wel of niet placebo-arm Voorbeelden van opzettelijk te lage doses of minder effectieve vergelijkende behandelingen Academisch gesponsord: Financiële belemmeringen om grootschalige multinationele, multicentre studies te doen Over het algemeen kleinere studies 12

13 13

14 Aantal patienten per studie Geneesmiddelstudies in clinicaltrials.gov per Jan (n=67279) n=39060 n=21075 n=2457 n=

15 Data management en uitvoering van de trial - Gevalideerde databases, data cleaning, audit trails - Monitoring door Clinical Research Associates - Good Clinical Practice (veiligheid patiënten, integriteit van de data) Industrie-gesponsord Scientific en operational feasibility Monitoring plannen Haalt beoogde recruitering vaker Academisch gesponsord Issues in het verleden (Propatria) Financiële beperkingen voor full-blown ICH-GCP Intensiteit van monitoring vaak afhankelijk van risico s voor patiënten 15

16 J Medical Ethics

17 Clinical Trial Operations Clinical Supplies Management Medication Academic Research Centres DMC PV (S)AE (S)AE Global Safety Clinical Trial Protocol Data Cleaning Dbase Clinical Operations - Site Management Statistical Programmer - Build Analytical Dbase Regulatory Agencies Analytical Dbase Clinical Project Scientist/ Statistician - Protocol Design - Clinical Content EDC Dbase Lab Data, epro, ECG, omics -data Statistician - Analyze Data Medical Writer - Write Clinical Trial Report 17

18 Volledige rapportage - Al het onderzoek moet worden gepubliceerd als verplichting naar patiënten - Systematische reviews zijn alleen valide indien alle trials zijn geïncludeerd - Missing data leiden tot suboptimale health care beslissingen - Regels auteurschap International Committee of Medical Journal Editors Industrie-gesponsord Verplichte rapportage naar registratie-autoriteiten In medische literatuur meer positieve resultaten dan vergelijkbaar onafhankelijk onderzoek Mogelijke commerciële bias Ghostwriting Academisch gesponsord Rapportage essentieel in kader van rol academia Publish or perish Guest authors 18

19 BMJ, 2003; 326; Am J Psychiatry 2005; 162; JAMA 2003; 290;

20 Recommendations for a uniform assessment of publication bias related to funding source Marlies van Lent, John Overbeke, Henk Jan Out (submitted) Results for primary outcome statistically significant and supporting efficacy of test drug Results for primary outcome do not reach statistical significance Results for primary outcome statistically significant in direction of control treatment being more efficacious Treatments equivalent in non-inferiority or equivalence trials Test drug as safe or safer than control treatment in trials with safety as primary outcome Test drug as safe as control treatment in trials with safety as primary outcome, when hypothesized that test drug is less harmful than comparator Positive results X X X Negative results X X X 20

21 Rapportage academisch gesponsord onderzoek (1) clinicaltrials.gov BMJ 2011: Prayle et al. 21

22 Rapportage academisch gesponsord onderzoek (2) clinicaltrials.gov 22

23 Rapportage academisch gesponsord onderzoek (2) clinicaltrials.gov 23

24 Meer positieve publicatiebias bij industrietrials Potentiële oorzaken Uitsluitend publiceren van positieve trials in kader van commerciële doelstellingen Verschillen in power waardoor kans op significante uitslagen beïnvloed wordt A priori kans op positieve uitslagen bij industriestudies >50% Verschillende vraagstellingen tussen industrie-gesponsord en academisch gesponsord onderzoek Joined Statements internationale farmaceutische industrie 2005: alle resultaten komen openbaar (websites) 2010: alle resultaten komen in medische literatuur Rol medische tijdschriften Status selectieve publicatie academia vs industrie anno 2012 niet bekend 24

25 Invloed financieringssbron op kwaliteit Conclusies Industrie-gesponsorde geneesmiddelenstudies Adresseren overwegend vragen die passen in commerciële agenda Zijn groter, vaker multicenter en multinationaal Worden professioneler uitgevoerd Komen eerder in de medische literatuur bij voor sponsor welgevallige resultaten Academisch gesponsorde geneesmiddelenstudies Adresseren in principe bredere wetenschappelijke issues Kampen met budgettaire beperkingen waardoor mogelijk sommige kwaliteitselementen in opzet en uitvoering onder druk komen te staan Worden ook niet allemaal gepubliceerd Samenwerking tussen industrie en academia leidt tot een win-win situatie 25