HEMOLYTISCHE ANEMIE DOOR GENEESMIDDELEN

Transcriptie

1 HEMOLYTISCHE ANEMIE DOOR GENEESMIDDELEN Inhoudsopgave Hemolytische anemie... 1 Hemolytische anemie geassocieerd met geneesmiddelen gebruik... 2 Immuun hemolytische anemie... 2 Klinisch beeld... 2 Diagnostiek... 2 Mechanisme... 3 Geneesmiddelen die leiden tot immuun-hemolytische anemie... 4 Direct toxisch effect op celmembraan... 4 Oxidatieve stress... 5 Literatuur... 6 Hemolytische anemie Hemolytische anemie ontstaat als gevolg van een toegenomen afbraak van erythrocyten. Dit leidt tot een kortere levensduur van rode bloedcellen dan de gebruikelijke dagen. Klinische verschijnselen zijn onder andere vermoeidheid, icterus, hartkloppingen en kortademigheid bij inspanning. Veel van deze verschijnselen kunnen ook worden gezien bij andere vormen van anemie. Ernstige vormen van hemolytische anemie kunnen leiden tot een verminderd bewustzijn, hartfalen en ischemie door een verminderde oxygenatie van weefsels. Bij massaal verval van de erythrocyten kan hemolyse gepaard gaan met acute nierinsufficiëntie. Bij hemolytische anemie worden in het bloed toegenomen aantallen voorloperstadia van erythrocyten, zoals reticulocyten aangetroffen. Andere bevindingen bij aanvullend onderzoek zijn een verlaagd haptoglobine, een toegenomen (ongeconjugeerd) bilirubine en een toegenomen serum LDH (lactaat dehydrogenase). De urine kan positief zijn voor hemoglobine. [1] Hemolyse kan plaatsvinden ten gevolge van intrinsieke afwijkingen van de rode bloedcel zoals sikkelcelanemie, celmembraanafwijkingen en sommige enzymafwijkingen zoals G6PD deficiëntie. Verworven vormen van hemolytische anemie treden op ten gevolge van een toegenomen wegvangen van rode bloedcellen bij hypersplenisme (een vergrote milt), door traumatische oorzaken (zowel macrovasculaire, klep- of vaatprotheses, als microvasculaire afwijkingen), door toxische effecten op erythrocyten en door immunologische aandoeningen. [1] Pagina 1 van 6

2 Hemolytische anemie geassocieerd met geneesmiddelen gebruik Geneesmiddel geïnduceerde hemolytische anemie kan door meerdere mechanismen optreden. Het geneesmiddel kan een immuunreactie induceren of kan een direct toxische werking op de celmembraan hebben. Daarnaast kunnen sommige geneesmiddelen bij mensen met enzymdeficiënties sommige geneesmiddelen oxidatieve stress veroorzaken waartegen de erythrocyt bij deze enzymdeficiënties onvoldoende beschermd wordt. Immuun hemolytische anemie Immuun hemolytische anemie is met een geschatte incidentie van 1-3 per patiënten per jaar een zeldzaam ziektebeeld [2]. Er wordt hierbij onderscheid gemaakt tussen warme agglutinatie, waarbij in vitro samenklontering plaatsvindt bij kamer temperatuur, en koude agglutinatie, agglutinatie bij 4 graad Celsius. Door geneesmiddelen veroorzaakte immuun hemolytische anemieën zijn in de overgrote meerderheid van het warme agglutinatietype, waarbij de directe agglutinatietest positief is. Bij immuun hemolytische anemie vindt destructie van de rode bloedcel plaats door een directe activiteit van het immuunsysteem door vorming van antilichamen gericht tegen de rode bloedcel. Een groot deel is idiopathisch. Secundaire immuun hemolytische anemieën kunnen behalve door geneesmiddelen ook optreden bij lymfoproliferatieve aandoeningen en ook nietlymfoproliferatieve maligniteiten, transfusiereacties, immuundeficiëntie aandoeningen, en autoimmuun ziekten (warme agglutinatie). Secundaire immuun hemolytische anemie van het koude agglutinatie type wordt gezien bij lymfoproliferatieve aandoeningen en infectieziekten. Klinisch beeld Immuun hemolytische anemie door geneesmiddelen treedt op circa een week na start van het sensitiserende geneesmiddel of langer wanneer dit middel onderbroken wordt gebruikt. De symptomen zijn niet afwijkend van andere vormen van immuun hemolyse. De hemolyse kan symptoomloos verlopen maar kan in extreme gevallen ook levensbedreigend zijn door hypoxie en acuut nierfalen. Na staken van het veroorzakende geneesmiddel treedt doorgaans binnen enkele dagen herstel op, meestal ook voor het eventueel begeleidend nierfalen. De behandeling bestaat uit staken van het betrokken geneesmiddel en ondersteunende maatregelen. Diagnostiek De diagnose van deze vorm van anemie wordt gesteld op basis van klinische aanwijzingen en op basis van laboratoriumonderzoek. De directe agglutinatietest of directe Coombs test is hierbij van centrale betekenis. Met deze test wordt nagegaan door middel van een polyspecifiek antiglobuline serum of zich in vivo antistoffen of complementfactoren zich aan de erythrocyt van de patiënt hebben gehecht. Bij een negatieve test is een immunologisch gemediëerde hemolytische anemie onwaarschijnlijk. Bij een positieve test wordt door middel van klassespecifieke antisera nader bepaald of zich IgG, IgA, IgM en/of complementfactoren gehecht hebben aan erythrocyten. De aanwezigheid van antistoffen in serum wordt aangetoond door middel van een indirecte antiglobuline test. Bij vorming van deze antistoffen door een reactie op een geneesmiddel is deze test vaak alleen positief in aanwezigheid van het veroorzakende geneesmiddel. Meer informatie over de diagnostiek is in te zien via het hoofdstuk hemolytische anemieën van het Vademecum dat uitgegeven wordt door de Stichting Sanquin Bloedvoorziening. (via Pagina 2 van 6

3 Figuur 1) Directe en indirecte Coombstest (bron: wikipedia) Immuunhemolytische anemieën door geneesmiddelen zijn in de praktijk niet te onderscheiden van andere vormen van warme agglutinatie hemolytische anemieën[2]. Een positieve directe antiglobulinetest is beperkt specifiek/sensitief en kan ook voorkomen bij niet-hematologische auto-immuun aandoeningen, nierinsufficiëntie, multipel myeloom en bij aandoeningen van de rode bloedcel als sikkelcel anemie en thalassemie. Bij een negatieve directe antiglobulinetest moet gezocht worden naar een niet-immunologische oorzaak voor de hemolyse. Mechanisme Voor geneesmiddel geïnduceerde immuun hemolytische anemie zijn drie belangrijke mechanismen aan te geven, die mogelijk in combinatie optreden. [2] 1) het geneesmiddel induceert autoantistoffen gericht tegen de rode bloedcel. 2) via sterke binding van het geneesmiddel aan erythrocyt-celmembraaneiwitten of - polysacchariden wordt de vorming van antilichamen gericht tegen dit geneesmiddelmembraancomplex geïnduceerd. Pagina 3 van 6

4 3) neoantigeenvorming en antigeencomplexvorming en hiermee inductie van complementbindende antistoffen. Deze leiden alleen tot immuniteit tegen de rode bloedcel in combinatie met het sensitiserende geneesmiddel. Het eerste type reactie kan na sensibilisatie ook optreden in afwezigheid van het inducerende geneesmiddel, voor de laatste twee reacties is de aanwezigheid van het inducerende geneesmiddel vereist. In de eerste twee reactiemechanismen vindt hemolyse extravasaal in de milt plaats door binding aan macrofagen en monocyten, in de laatste reactie vindt hemolyse plaats door activering van het complementsysteem en kan de reactie ook intravasaal plaatsvinden. Deze verloopt meestal ernstiger dan de eerste twee typen reacties. Geneesmiddelen die leiden tot immuun-hemolytische anemie Historisch zijn vooral methyldopa en hooggedoseerde penicillines geassocieerd met hemolytische anemie. Met het afnemend gebruik van deze middelen staan tegenwoordig ook andere middelen op de voorgrond, zoals derde generatie cefalosporines, tetracyclines, NSAIDs en sulfanylureum derivaten. Tabel 1 toont een overzicht van geneesmiddelen die met het optreden van immuun hemolytische anemieën geassocieerd zijn. [3] Tabel 1 cinchona alkaloïden Kinine/kinidine antirheumatische middelen Methotrexaat, sulfasalazine antibiotica Penicilline, amoxicilline, piperacilline, cefazoline, cefotaxim, cefixil, ceftazidime, ceftriaxon, erytromycine, rifampicine, tetracyclines, norfloxacine, clavulaanzuur, isoniazide, amfotericine B H 2 receptor antagonisten ranitidine analgetica Ibuprofen, paracetamol, diclofenac diuretica Triamtereen, hydrochloorthiazide chemotherapeutica Fluorouracil, carboplatin, cisplatin, oxaliplatine, teicoplanin, 6-mercaptopurine. overig sulfonamides, methyldopa, levodopa, interleukine-2, insuline, chloorpromazine, hydralazine, fluoresceïne Direct toxisch effect op celmembraan Hemolyse kan ook veroorzaakt worden door een direct toxisch effect van het geneesmiddel op de celmembraan. Dit verschijnsel treedt vooral op bij oncologische cytostatica en bij cytotoxische immuunregulerende middelen. Aangezien het een bijwerking betreft die direct voortkomt uit het werkingsmechanisme zal de hemolytische reactie onder de bijwerkingen of waarschuwingen in de productinformatie of bijsluiter vermeld zijn. Pagina 4 van 6

5 Oxidatieve stress Oxidatieve hemolytische anemie kan optreden bij een deficiëntie van enzymen die betrokken zijn bij antioxidatieve, celbeschermende, processen. Het bekendste en meest voorkomende voorbeeld hiervan is glucose-6-fosfaat dehydrogenase deficiëntie, G6PD. Aangezien het gen voor G6PD op het X-chromosoom is gelokaliseerd treedt deze vorm van hemolyse vooral op bij mannen, al is hemolyse ook mogelijk bij homozygote vrouwen of heterozygote vrouwen met extreme inactivatie van het normale X-chromosoom. G6PD deficiëntie komt vooral voor bij mensen van Afrikaanse, Mediterrane en Zuid-Chinese afkomst. In de Noord-Europese populatie bedraagt de incidentie 0,1%. [1,4] Een overzicht van de geneesmiddelen die gecontraïndiceerd zijn bij G6PD deficiëntie kan worden gevonden op en in het Informatorium Medicamentorum van het WINAp. Meer informatie over hemolyse bij G6PD-deficientie is in te zien in een recent in het NTvG verschenen overzichtsartikel van Dors et al. [3] Tabel 2 Geneesmiddelen geassocieerd met oxidatieve hemolytische anemie bij G6PD-deficientie [4]: Geneesmiddelen Absolute contra-indicatie Onveilig in bepaalde geassocieerd met oxidatieve hemolyse bij G 6PDdeficientie veelvoorkomende subtypes van G6PD-deficientie (2-4 van de WHO classificaties. waaronder de mediterrane variant) antibiotica Nitrofurantoïne, dapson Chlooramfenicol, isoniazide, pyrimethamine, sulfamethizol, sulfamethoxazol, sulfametrol, trimethoprim antimalaria primaquine Chloroquine, Analgetica/anti-inflammatoire middelen overig Isosorbidenitraat, glibenclamide, succimeer, mehtyleenblauw, tuinbonen, wonderolie rasburicase, henna, naftaleen, hydrochloroquine, kinidine, proguanil Acetylsalicylzuur, fenazon, paracetamol, difenhydramine kinine, colchicine, fenylbutazon, tiaprofeenzuur, Aminobenzoëzuur, fenytoïne, fytomenadion, levodopa, procaïnamide, pyrimethamine, vitamine K Pagina 5 van 6

6 Literatuur 1. Bunn HF, Rosse W. Kaspar DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, editors.harrison's Prinicples of Internal Medicine. 16 ed. New York: McGraw-Hill; 20065; 93, hemolytic anemias and acute blood loss. p Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. Am J Hematol. 2002;69(4): Rosse, W. F. and Schrier, S. L. Pathogenesis of autoimmune hemolytic anemia: Warm agglutinins and drugs. (version date: , access date: ) Dors N, Rodrigues PR, van ZR, Fijnvandraat K, Peters M. [Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: clinical presentation and eliciting factors]. Ned Tijdschr Geneeskd 2008;152(18): Pagina 6 van 6