EFFECTEN VAN DE CURATIEVE BEHANDELING BIJ LONGKANKERPATIENTEN

Transcriptie

1 Faculteit Geneeskunde en Gezondheidswetenschappen Afstudeerrichting Revalidatiewetenschappen en Kinesitherapie Academiejaar EFFECTEN VAN DE CURATIEVE BEHANDELING BIJ LONGKANKERPATIENTEN Masterproef voorgelegd tot het behalen van de graad van Master in de Revalidatiewetenschappen en de Kinesitherapie Astrid DE MESEL Laurence TAILLIEU Promotor: Prof. Dr. Eric Derom Co-promotor: Lic. Bihiyga Salhi

2

3 INHOUDSOPGAVE INHOUDSOPGAVE A INLEIDING... 1 B LITERATUURSTUDIE Wat is longkanker? Incidentie, prevalentie en mortaliteit Definitie Non Small Cell Lung Cancer Small Cell Lung Cancer Stadiëring Non Small Cell Lung Cancer Small Cell Lung Cancer..5 2 Risicofactoren Behandeling NSCLC Resectie en pre- of postoperatieve chemo- en/of radiotherapie Voorwaarden Wat? Radicale radio- en chemotherapie SCLC Nevenwerkingen kanker en kankertherapie Specifieke nevenwerkingen kankerbehandeling Resectie Radiotherapie Chemotherapie Algemene nevenwerkingen kanker en zijn behandeling Kankergerelateerde vermoeidheid Deconditionering..17 I

4 INHOUDSOPGAVE Cardiorespiratoir Spierzwakte Dyspnoe Disuse deconditionering Andere 21 5 Oncologische Pulmonaire Revalidatie (OPR) Onderzoeksresultaten oncologische pulmonaire revalidatie Oncologische pulmonaire revalidatie voor de behandeling Oncologische pulmonaire revalidatie na de behandeling Trainingsmodaliteiten...24 C ONDERZOEK Methodologie Doelstelling en hypothese Patiëntenpopulatie Testing Studiemodel REINFORCE Testprocedure Demografische gegevens Antropometrie Longfunctiewaarden Maximale inspanningstest Submaximale inspanningstest Spierkracht Levenskwaliteit (QOL) Dataverzameling Statistische analyse.34 2 Resultaten Populatie Effecten van de radicale behandeling Correlaties met de functionele inspanningscapaciteit 39 II

5 INHOUDSOPGAVE 2.4 Subanalyse: vergelijking effecten radicale behandeling bij patiënten met chemotherapie en zonder chemotherapie.40 3 Discussie.42 D CONCLUSIE E REFERENTIELIJST F BIJLAGEN III

6 VOORWOORD In september 2010 kregen we het nieuws dat onze thesis een deel van de verwerking van de REINFORCE studie zou omvatten. Een grootschalige studie betreffende de oncologische pulmonaire revalidatie, die in de toekomst nog veel interessante resultaten zal opleveren. Uiteraard kregen we uit verschillende hoeken veel hulp en medewerking bij het schrijven van deze thesis. Wij zouden dan ook graag iedereen willen bedanken die de voorbije twee jaar een essentiële bijdrage heeft bij het tot stand komen van deze thesis. Onze promotor, professor Eric Derom, voor het lezen en verbeteren van onze scriptie. In het bijzonder onze copromotor, mevrouw Bihiyga Salhi, voor de onmisbare begeleiding gedurende het hele thesisproces. Zonder haar hulp was deze thesis niet tot stand gekomen. Mevrouw Bihiyga Salhi bracht ons de voorbije twee jaar heel wat inzichten bij, liet ons gebruik maken van alle gegevens uit de REINFORCE studie en gaf ons de vrijheid om analyses uit te voeren die ons het meest interesseerden. Daarnaast konden we steeds met elke vraag bij haar terecht. Ook alle patiënten die deelnamen aan deze studie verdienen een woord van dank, voor hun tijd en inzet tijdens de testing. Tevens bedanken wij de kinesitherapeuten van 7K12-UZ Gent en de medewerkers andere uit de deelnemende centra, die hebben geholpen bij het voltooien van deze studie. Ten slotte gaat een heel speciale dank uit naar onze familie en liefjes voor de steun en het vertrouwen. Bij hen konden wij altijd terecht voor een bemoedigend woord en een schouderklopje.

7 INLEIDING A INLEIDING De incidentie van longkanker blijft stijgen in de hedendaagse maatschappij (Bilello, Murin & Matthay, 2002). Slechts 25 % van de patiënten worden tijdig gediagnosticeerd en kunnen radicaal behandeld worden met als opzet de patiënt te genezen (Van Nooten, Joos, Gillebert & Offner, 2010). Longkanker kan radicaal behandeld worden door chirurgie, radiotherapie en chemotherapie of een combinatie (Spira & Ettinger, 2004). Deze radicale therapie is zeer agressief en heeft bijgevolg een grote impact op het menselijk lichaam en de algemene levenskwaliteit. Door kanker en zijn behandeling treden er katabole processen op die een algemene deconditionering van het lichaam teweegbrengen op cardiopulmonaal, musculair en metabool vlak (Bourgois, Van Ruymbeke, Cambier, Vanderstraeten & Van Belle, 2006). Kankergerelateerde vermoeidheid, dyspnoe en pijn zijn de meest voorkomende nevenwerkingen bij longkankerpatiënten (Tanaka, Akechi, Okuyama, Nishiwaki, & Ochitomi, 2002). Deze liggen mede aan de oorzaak van fysieke inactiviteit, die de deconditionering alsnog in de hand werkt. Een vicieuze cirkel ontstaat (Bourgois et al., 2006). Deze vicieuze cirkel in combinatie met andere nevenwerkingen (onder andere slaapstoornissen, nausea en braken, mond- en slikproblemen, ) dragen bij tot een verminderde functionele inspanningscapaciteit met een gedaalde levenskwaliteit tot gevolg. De literatuurstudie van de masterproef bestaat uit de voornaamste bevindingen uit de wetenschappelijke literatuur omtrent de problematiek bij longkanker. Nadat er een beeld wordt geschetst van de incidentie, prevalentie en mortaliteit, wordt longkanker en de behandeling beschreven. Vervolgens wordt een uitgebreid overzicht gegeven van de belangrijkste nevenwerkingen die kanker en de behandeling met zich meebrengen. Tot slot wordt de invloed van de oncologische pulmonaire revalidatie bij longkankerpatiënten kort weergegeven. Met oog op een doeltreffend revalidatieprogramma bij longkankerpatiënten is er nood aan meer kennis over de effecten van de radicale behandeling. Wetenschappelijk onderzoek omtrent dit gegeven bij longkankerpatiënten is tot op heden gering (Cesario et al., 2007b; Jones et al., 2008; Salhi et al., 2010; Spruit, Janssen., Willemsen, Hochstenbag, & Wouters, 2005). De REINFORCE studie is de eerste klinische, open, prospectieve, gerandomiseerde, multicentrische studie die de effecten van de radicale behandeling en een daaropvolgend revalidatieprogramma uitgebreid onderzoekt. 1

8 INLEIDING De REINFORCE studie omvat twee belangrijke delen: Deel 1 is het observationeel onderdeel. Het bestaat uit het onderzoek naar de effecten van de radicale behandeling bij longkankerpatiënten. Voor en na de radicale behandeling worden de longfunctie, (sub)maximale inspanningscapaciteit, lichaamssamenstelling, perifere spierkracht en levenskwaliteit van deze patiëntenpopulatie uitgebreid en gestandaardiseerd geëvalueerd. In deel 2 onderzoekt men de invloed van een revalidatieprogramma in deze patiëntengroep. Proefpersonen worden willekeurig toegewezen aan een controlegroep, een conventioneel krachttrainingsprogramma of een whole body vibration training. Alle patiënten worden geëvalueerd na 6 en 12 weken. In deze scriptie behandelen we deel 1 van de REINFORCE studie, waar de effecten van de radicale behandeling bij longkankerpatiënten onder de loep genomen worden. Om de invloed van de behandeling na te gaan, worden primair gegevens met betrekking tot functionele inspanningscapaciteit voor en na de behandeling onderzocht. Secundair worden longfunctie, maximale inspanningscapaciteit, lichaamssamenstelling, perifere spierkracht en levenskwaliteit voor en na de behandeling verzameld en statistisch verwerkt. 2

9 LITERATUURSTUDIE B LITERATUURSTUDIE 1 Wat is longkanker? 1.1 Incidentie, prevalentie en mortaliteit Longkanker is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde mortaliteit, zowel bij mannen als vrouwen (Bilello, Murin & Matthay, 2002; Ganti, Sieklik, Marr, Loberia & Kessinger, 2011). Meer dan 90% van de patiënten overlijden aan gevolgen van de ziekte (Pisani, Parkin, Bray & Ferlay, 1999). In België werden in 2009 in totaal 7572 nieuwe patiënten met longkanker gediagnosticeerd, waarvan meer mannen dan vrouwen, respectievelijk 72,6 % en 27,4 % (zie Figuur 1: Longkankerincidentie in België per geslacht (Belgian Cancer Registery)) ( Wereldwijd is deze tendens zichtbaar (Bilello et al, 2002; Pauk, Kubík, Zatloukal & Křepela, 2004). Het aantal mannen met longkanker blijft stabiel, maar bij vrouwen daarentegen is er een stijging op te merken, voornamelijk in geïndustrialiseerde landen. Aangezien het aantal rokende vrouwen stijgt is deze trend is gerelateerd aan het parallele rookgedrag in beide geslachten. De belangrijkste etiologische factor voor longkanker is roken (Mazonne, 2010; Shopland, 1995). Andere oorzaken zijn genetisch, hormonaal, biologisch en omgeving gebonden factoren. Figuur 1: Longkankerincidentie in België per geslacht (Belgian Cancer Registery) 3

10 LITERATUURSTUDIE In België zijn bij mannen de meest voorkomende kankerbeelden in volgorde prostaatkanker, longkanker en colorectale kanker. Bij vrouwen komt borstkanker meest frequent voor, gevolgd door colorectale kanker en op de derde plaats longkanker ( De incidentie van longkanker stijgt nog steeds, wereldwijd komt longkanker meer voor in het blanke en zwarte ras dan in het Aziatische ras ( Bilello et al., 2002). 1.2 Definitie Kanker wordt gekenmerkt door een ongecontroleerde groei van abnormale cellen (Mountain, Libshitz & Hermes, 1999). Longcarcinomen ontstaan veeleer uit epitheliale cellen in kleine en grote luchtwegen. Een aparte vorm van longkanker is borstvlieskanker of mesothelioom Non Small Cell Lung Cancer Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) is de meest frequente vorm en vertegenwoordigt hiermee ongeveer 80% van alle longkankers (Mountain et al., 1999). Deze vorm kenmerkt zich door een trager groeiproces en grotere cellen. Op basis van andere kenmerken werd een verdere verdeling gemaakt. De drie meest voorkomende soorten zijn adenomacarcinoma (35 tot 40%), plaveiseladenoma (30%) en ongedifferentieerd carcinoma. Ook combinatie van verschillende vormen bestaat, onder andere het adenosquamous carcinoom Small Cell Lung Cancer De minderheid (20%) van alle longcarcinomen zijn Small Cell Lung Cancer (SCLC) (Demedts, Vermeire & Yernault, 1997; Herbst, Heymach & Lippeman, 2008). Kleincellige tumoren zijn sterk gerelateerd aan roken en het mannelijke geslacht. Slechts 1% niet-rokers ontwikkelen dit soort tumor. Bij deze vorm van longcarcinoom delen cellen snel, vaak zijn bij diagnose reeds metastasen aanwezig wat een slechte prognose inhoudt. Veeleer tasten kleincellige tumoren centrale grote luchtwegen aan, bij een kleine minderheid zijn de tumorcellen perifeer gelokaliseerd. De maligne cellen zijn rond of ovaal, klein en bezitten weinig cytoplasma zonder differentiatie van de kern. De tumor wordt gekenmerkt door zijn neuro-endocriene activiteit. 4

11 LITERATUURSTUDIE 1.3 Stadiëring Longtumoren worden aan de hand van histologische classificatie op basis van microscopisch en immunohistochemisch onderzoek onderverdeeld in twee groepen (Mountain, Libshitz & Hermes, 1999). Deze indeling bestaat uit kleincellige en niet-kleincellige carcinomen (differentiatie adenocarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom), met andere woorden SCLC en NSCLC. Het type longkanker is bepalend voor onderzoek, behandeling en prognose Non Small Cell Lung Cancer Aan de hand van het Tumor Nodules Metastases (TNM) - classificatiesysteem van de International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) wordt NSCLC beoordeeld op basis van de uitbreiding van de primaire tumor (T), aanwezigheid van regionale lymfeknopen (N) en metastasen (M) (Collins, Haines, Prekel & Enck, 2007; Postmus, Mourik & Sleijfer, 2000) (zie BIJLAGE 1: TNM Classificatie op basis van zevende editie, p. ii). Op basis van deze indeling kan er een stadiumgroepering worden gemaakt die gebruikt kan worden als leidraad bij het kiezen van de gepaste therapie (zie Tabel 1: Stadiumgroepering op basis van de zevende editie (Kligerman & Abbot, 2010)). Tabel 1: Stadiumgroepering op basis van de zevende (Kligerman & Abbott, 2010). Niet radiografisch TX N0 M0 Primair 0 TIS N0 M0 Lokaal IIA T2b T1 a,b T2a IA T1a, b N0 M0 IB T2a N0 M0 IIB IIIA T2 T3 T1 a,b T2 a,b T3 T4 N0 N1 N1 N1 N0 N2 N2 N1-2 N0-1 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 IIIB T1-4 N3 M0 IIIB T4 N2 M0 editie Ver gevorderd IV T1-4 N1-3 M Small Cell Lung Cancer Voor de stadiëring van SCLC werd gebruik gemaakt van het éénvoudigere VALG (Veterans Administration Lung Study Group) classificatiesysteem. De VALG-classificatie beperkt zich tot het bepalen van 2 stadia: het gelimiteerd en uitgebreid stadium (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011; Scott, Howington, Movsas. & Pisters, 2007). In de zevende editie van de TNM- 5

12 LITERATUURSTUDIE classificatie benadrukt het IASLC echter sterk het belang om de TNM-classifactiesysteem ook te gebruiken voor SCLC (Kligerman & Abbott, 2009; Goldstraw, 2012). 2 Risicofactoren Roken is de belangrijkste oorzaak van longkanker (Mountain, Libshitz & Hermes, 1999). 90% van alle longkankers wordt veroorzaakt door tabaksgebruik, meer bepaald roken. Er is een sterke dosisresponsrelatie tussen het aantal sigaretten per dag en het relatieve risico op longkanker. Andere predisponerende factoren die een verhoogd risico inhouden zijn onder andere de startleeftijd van het rookgedrag, intensiteit van roken, inhalatiediepte, de samenstelling van de sigaret en het gebruik van ongefilterde sigaretten. Rookstop is geassocieerd met een dalend risico op longkanker (Peto et al, 2000). Stoppen met roken, het algemeen rookverbod en roken onaantrekkelijk maken voor de maatschappij zijn de meest aangewezen preventieve maatregelen (Bilello, Murin & Matthay, 2002). Ook andere risicofactoren zijn geïdentificeerd: passief roken, beroepsmatige blootstelling, blootstelling aan milieuvervuilende factoren, aanwezig longlijden, genetische predispositie, oncogene voorgeschiedenis, immuunsuppressie, voedingsfactoren en hormonale factoren (Bilello et al., 2002; Mazonne, 2010; Mountain et al., 1999; Pauk, Kubík, Zatloukal & Křepela, 2004). Passief roken verhoogt het risico op longcarcinoom tot 20%. Beroepsmatige blootstelling en milieufactoren: asbest, radon, blootstelling aan zware metalen en andere chemische kankerverwekkende stoffen zoals arseen, nikkel, polycyclische aromatische koolwaterstoffen (onder andere vinylchloride en chroomzouten). In Azië koken vrouwen op kolen of koken ze met luchtvervuilende oliën op hoge temperaturen waardoor kankerverwekkende dampen vrijkomen. Reeds aanwezig longlijden: COPD, astma, ideopatisch pulmonaire fibrose, asbestose en tuberculose. Genetische predispositie: invloed familiale voorgeschiedenis, deficiënties (lever-) enzymen betrokken bij metabolisatie van carcinogenen. Oncogene voorgeschiedenis: hoofd-, hals-, longtumoren, human papilloma virus. Immuunsuppressie: Aids of transplantatie. 6

13 LITERATUURSTUDIE Voedingsfactoren: gebrek aan vitamine A ( tegenstrijdige resultaten zijn bekend, verder onderzoek is aangewezen in verband met de invloed van β-cartoteen en α-caroteen). Hormonale factoren: Oestrogeen. 3 Behandeling De behandeling hangt af van de diagnose (NSCLC, SCLC of mesothelioom), bijkomende stadiëring en functionele status van de patiënt. Op basis van de stadiëring wordt uit onderzoek een zo succesvol mogelijk behandelplan opgesteld (BIJLAGE 2: Keuze behandeling op basis van stadiëring en functionele evaluatie, p.iv). Wel moet men zich ervan vergewissen dat de stadiëring niet de determinerende factor is (Ost, Goldberg, Rolnitzky & Rom, 2008). Ook het histologisch type, de exacte tumorgrootte, de functionele status, ernstige comorbiditeiten, de leeftijd en de voorkeur van de patiënt moeten in rekening gebracht worden. Het multidisciplinair longkankerteam zal in overleg de gepaste behandeling bepalen (National Collaborating Centre for Acute Care, 2005). Men kan kiezen voor een radicale, of palliatieve behandeling. Resectie, radiotherapie, chemotherapie of een combinatie zijn de meest frequent toegepaste interventies om kanker te genezen of onder controle te houden (resp. radicale en palliatieve therapie). Wanneer de kanker een te ver gevorderd stadium bereikt heeft (stadium IV) wordt overgegaan op palliatieve therapie. 3.1 NSCLC Resectie en pre- of postoperatieve chemo- en/of radiotherapie Voorwaarden De functionele status is naast diagnose en stadiëring een determinerende factor voor behandeling en prognose (Collins, Haines, Perkel & Enkck, 2007). Performantie kan bepaald worden aan de hand van de Karnofsky Performance Status Schaal (KPS) of de schaal opgesteld door de Eastern Cooprerative Oncology Group (ECOG). De cardiopulmonale status is eveneens belangrijk bij de 7

14 LITERATUURSTUDIE functionele evaluatie van de patiënt. De combinatie van een longfunctietest en een maximale cardiopulmonaire inspanningstest laat toe een goede predictie te vormen van het peri- en postoperatief risico (Colice, Shafazand, Griffin, Keenan & Bolliger, 2007; Win et al., 2005). Alvorens men een resectie uitvoert van een tumor in een resectabel stadium, wordt het peri- en postoperatief risico aan de hand van beide testen berekend. Indien de FEV 1 ten opzichte van de voorspelde waarde <80% is, moet verdere testing gebeuren. Longdiffusiecapaciteit voor koolstofmonoxide (DL CO ) zal worden bepaald door middel van een additionele spirometrische test (Gould & Pearce, 2006). In vele onderzoeken komt DL CO naar voor als een goede predictor voor perien postoperatieve mortaliteit. Een andere manier om het risico op complicaties te bepalen, is een predictie vormen van postoperatieve longfunctie (PPO) aan de hand van de anatomic segment method (ASM) en/of de Quantitative Perfusion Scintigraphy (QPS) (Gould & Pearce, 2006). De ASM berekent de PPO aan de hand van een eenvoudige formule op basis van de verhouding resterend aantal lobuli op het totale aantal van 19 longlobben. PPO FEV 1 = preoperatieve FEV 1 x (1 aantal geresecteerde segmenten) totaal aantal segmenten ASM kan de PPO-waarden onderschatten. Daarom geeft men de voorkeur aan het gebruik van de meer accurate QPS, zeker in het geval van pneumonectomie (Gould & Pearce, 2006; Holvoet, van Meerbeeck, Van de Wiele, Salhi & Derom, 2011). Door de opname van het radioactieve xenon in de verschillende longsegmenten in beeld te brengen (Gould & Pearce, 2006), kan de verwachte bijdrage van het resterend longweefsel berekend worden volgens de volgende formule (toegepast op FEV 1 )(Colice et al., 2007). PPO FEV 1 = preoperatieve FEV 1 x (1 fractie van de totale perfusie van de geresecteerde long) Uitgezet tegenover de gemiddelde functiewaarden (PPO%), hebben ze een zeer goede perioperatieve predictie (Villani & Busia, 2004). Wanneer FEV 1 % / DLCO% < 80% en FEV 1 PPO% / DLCO PPO% < 40%, wordt aangeraden verdere testing uit te voeren alvorens tot resectie over te gaan (Collins et al., 2007). Inspanningstesten en zuurstofsaturatiemetingen vallen onder deze noemer (Colice et al., 2007; Gould & Pearce, 2006). 8

15 LITERATUURSTUDIE De cardiopulmonale status die optreedt bij inspanning benadert het best de cardiopulmonale status na resectie (Moa et al., 2010). Daarom is het aangewezen om bij lage spirometrische waarden in rust, na te gaan hoe het lichaam reageert bij maximale inspanning. VO 2max of VO 2peak blijkt een gunstige cardiopulmonaire parameter te zijn in de predictie van het peri- en postoperatieve risico, voornamelijk wanneer deze per kg lichaamsgewicht vergeleken wordt met de voorspelde waarde (Win et al., 2005). In de praktijk geldt er een normaal risico wanneer de VO 2max >20 ml/kg/min of 15 ml/kg/min bij resp. pneumonectomie en lobectomie. Bij VO 2max tussen 10 en 15 ml/kg/min is er een verhoogd risico en moeten de PPO% waarden verder onderzocht worden. Door het zeer hoge risico bij VO 2max <10 ml/kg/min, wordt resectie in dat geval uitgesloten (zie BIJLAGE 3: Functionele evaluatie longresectie, p vii) Wat? De operatieve behandeling bij longkanker houdt de resectie in van een volledige long of één of meer longlobuli (resp. pneumonectomie en lobectomie) (Spira & Ettinger, 2004). De resectie wordt uitgevoerd via thoracotomie of via video-geassisteerde thoracoscopische chirurgie (VATS) (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). Deze radicale behandeling is bij NSCLC de eerstelijnsbehandeling bij voorkeur. De tumor moet zich in een resectabel stadium (stadium I en II, soms IIIA) bevinden en het risico op peri- en postoperatieve complicaties moet beperkt zijn (Molina, Yang, Cassivi, Schild & Adjej, 2008) (zie BIJLAGE 4, p.vi). Een onvolledige resectie brengt dezelfde prognose met zich mee als wanneer er geen resectie zou worden uitgevoerd (Postmus, van Mourik & Sjeifer, 2000). Om het aantal invasieve ingrepen met bijkomende complicaties te vermijden, moeten de potentiële resectiekandidaten met de nodige omzichtigheid geselecteerd worden (Collins, Haines, Perkel & Enkck, 2007). De omvang van resectie verschilt naargelang de lokalisatie en uitbreiding van het carcinoom (Postmus et al., 2000). Zo voert men een lobectomie of segmentectomie uit wanneer enkel één kwab van de long aangetast is; respectievelijk een volledige lob of een deel ervan wordt geresecteerd. Pneumonectomie houdt de resectie van een volledige long in wat strengere functionele criteria met zich meebrengt, gezien het groter risico op peri-en postoperatieve complicaties (Colice, Shafazand, Griffin, Keenan & bolliger, 2007; Gould & Pearce, 2006; Win et al., 2005). 9

16 LITERATUURSTUDIE Wanneer pneumonectomie niet mogelijk is, kan bij centrale tumoren een sleeve lobectomie alsnog een oplossing bieden (National Collaborating Centre for Acute Care, 2005; Simon & Turrisi, 2007). Hierbij wordt een deel van de betrokken lob en hoofdbronchi verwijderd, de overige lobuli worden gereïmplanteerd in de hoofdbronchi. Onderzoek toont aan dat deze alternatieve methode niet alleen dezelfde overlevingscijfers, maar ook een lagere peri-operatieve mortaliteit, betere levenskwaliteit en inspanningscapaciteit biedt door het behoud van de longfunctie (Simon & Turrissi, 2007). Preoperatieve chemotherapie en/of radiotherapie voorafgaand aan longresectie zou een vereiste zijn om een aanvaardbare prognose te verkrijgen (Friedel et al., 2010; Pitsers et al., 1999; Rossel et al., 1994). Anderzijds bestaat er evidentie dat chemotherapie preoperatief een negatieve invloed heeft op DL CO. Indien DL CO meer dan 10% daalt na chemotherapie vereist dit extra aandacht van de behandelende arts (Loor & Ferguson, 2011). Postoperatief biedt een combinatie van de drie voornaamste therapieën een betere prognose aan (Blum, 2004; Non Small Cell Lung Cancer Collaborating Group, 1995; NSCLC Meta-analyses Collaborative Group, 2010; Ost, Goldberg, Rolnitzky & Rom, 2008;). Chemotherapie met cisplatin zou na resectie de vijfjaarsoverleving met zo n 4,1% verhogen in vergelijking met resectie op zich (Blum, 2004). Een adjuvante behandeling met chemo- en/of radiotherapie kunnen de kleinere, niet operatieve afgeleiden van de primaire tumor in de long bestrijden. Ook micrometastasen in de lymfeknopen worden zo aangepakt (Ost et al., 2008; Spira & Ettinger, 2004). Postoperatieve chemoen/of radiotherapie worden binnen de zes weken toegediend (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). Voorwaarde is het hebben van een goede functionele status om de nevenwerkingen hoofd te bieden (Postmus et al., 2000) Radicale radio- en chemotherapie Radiotherapie kent zijn radicale toepassing in de behandeling van NSCLC stadium I, II, III (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). Resectie kan in de eerste twee stadia uitgesloten worden omwille van de onwil van de patiënt of doordat de patiënt hiervoor niet in aanmerking komt (bv. ten gevolge van slechte cardiopulmonale status)(national Collaborating Centre for Acute Care, 2005). Bij radicale radiotherapie is het beschikken over een goede performantie van belang om zo min mogelijk peri- en postinterventionele complicaties te krijgen (National Collaborating Centre for 10

17 LITERATUURSTUDIE Acute Care, 2005). Doordat radiotherapie een locoregionale werking heeft, wordt niet alleen de tumor in de lob(uli) zelf onder handen genomen, ook de omliggende lymfeknopen en ander weefsel worden aangepakt. Radiotherapie bestrijdt de tumor locoregionaal en met een hoge dosis radioactieve stralen uitwendig op het lichaam. Hierdoor worden ook de omliggende lymfeknopen en ander gezond weefsel aangetast (National Collaborating Centre for Acute Care, 2005). Indien er met een lagere intensiteit maar een hogere frequentie bestraald zou worden, heeft het gezond weefsel tijd om te herstellen. Anderzijds moet de dosis hoog genoeg blijven zodat de tumor geen kans krijgt om zich te profileren. Radiotherapie onder de vorm van agressieve stereotactische hypofractionatie wordt toegepast bij patiënten met een longcarcinoom stadium I of II (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). De uiteindelijke dosis is steeds 60 Gy, maar wordt op basis van de toelaatbare dosis op de risicoorganen over 3 tot 8 keer verdeeld. Binnen de radicale radiotherapie wordt er over het algemeen geopteerd voor de continued hyperfractionated accelerated radiotherapy (CHART) waarbij een kleine dosis bestraling (1,5 Gy), onder hoge frequentie (drie keer per dag, 12 opeenvolgende dagen) gegeven wordt (Goffin, Lacchetti, Ellis, Ung & Evans, 2010; National Collaborating Centre for Acute Care, 2005). De totale dosis, slechts 54 Gy, tast het gezond weefsel zo min mogelijk aan en biedt een betere overlevingskans in vergelijking met klassieke radiotherapie krijgen. Stadium III wordt met voorkeur door concomitante chemo- en radiotherapie behandeld. Een hoge performantiescore en een intacte hematologische, hepatische en renale functie zijn vereist om de medicatie beter te kunnen verwerken (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011; National Collaborating Cancer Centre for Acute Care, 2005; Postmus et al., 2000). De groei van de sneldelende tumorcellen kan bijkomend geremd worden door het toedienen (oraal of veneus) van cytostatica (Postmus et al., 2000). Onderzoek toont aan dat de gangbare platinum bevattende chemotherapie in combinatie met een ander cytostaticum gedurende een vier tot zestal cycli, nog steeds de voorkeur geniet (Goffin et al., 2010). Sequentiële chemo- en radiotherapie wordt toegepast op de patiënten die niet in aanmerking komen voor concomitante chemo- en radiotherapie. Patiënten die niet in aanmerking komen voor een behandeling met chemotherapie, kunnen via klassiek gefractioneerde radiotherapie (35 keer 2 11

18 LITERATUURSTUDIE Gy) radicaal behandeld worden (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011; Postmus et al., 2000). Wanneer er geen radicale behandeling meer aangewezen is, wordt de patiënt palliatief behandeld. Deze palliatieve behandeling kent als doel het verlichten van de symptomen van de patiënt (Postmus et al., 2000). Palliatieve radiotherapie en chemotherapie in combinatie met een invasieve medicamenteuze behandeling worden aangewend om dit doel te bereiken (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). Palliatieve radiotherapie behandelt voornamelijk de focale symptomen zoals haemoptoe, hoest en thoracale pijn. 3.2 SCLC SCLC wordt gekenmerkt door een snelle proliferatie en vroege metastasering (Spira & Ettinger, 2004). Uit studies blijkt dat tot 50 % van de SCLC-patiënten na 2 jaar metastasering in de hersenen hebben. Daar de eventuele neurologische bijwerkingen van profylactische schedelbestraling (PCI) niet kunnen opwegen tegen de verhoogde levenskwaliteit en de licht verhoogde overlevingskans, wordt deze adjuvante behandeling door de meeste longoncologen aangewend bij elk stadium van SCLC (Spira & Ettinger, 2004). PCI gebeurt nadat de voornaamste ziekteverschijnselen afgenomen zijn en gaat tot een einddosis van 25 Gy (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). Door de neiging tot vroege metastasering, is resectie vaak niet meer aan de orde. In een zeer gelimiteerd stadium kan SCLC nog radicaal behandeld worden met resectie in combinatie met chemotherapie en PCI (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). Van zodra de patiënt het gelimiteerd stadium van SCLC bereikt, is chemotherapie de eerstelijnsbehandeling bij voorkeur (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). Gecombineerde chemotherapie toont een lager sterftecijfer dan enkelvoudige chemotherapie (Spira & Ettinger, 2004). Bij een goede performantie (WHO 1) en een voldoende longfunctie van de patiënt wordt de SCLC bestreden door middel van chemotherapie met concomitante radiotherapie van 45 Gy in totaal (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). Een patiënt die ofwel een minder goede performantie ofwel een slechte longfunctie heeft, krijgt sequentiële chemo- en radiotherapie (40 Gy). Concomitante radio- en chemotherapie kent een betere vijfjaarsoverleving dan sequentiële 12

19 LITERATUURSTUDIE (Spira & Ettinger). Ook hier wordt profylactische schedelbestraling toegediend in de periode van remissie. Een uitgebreid stadium van SCLC kan niet meer radicaal behandeld worden. Bij patiënten met een performantie (WHO 2) wordt palliatieve combinatiechemotherapie en PCI in de remissie aangewend om de kanker in toom te houden (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011). Bij een slechtere performantie (WHO 3) wordt enkelvoudige chemotherapie in combinatie met PCI toegediend. Wanneer de patiënt niet in aanmerking komt voor chemotherapie, krijgt hij lokale radiotherapie ter hoogte van de tumor en de hersenen. 4 Nevenwerkingen kanker en kankertherapie 4.1 Specifieke nevenwerkingen kankerbehandeling Resectie Er wordt een onderscheid gemaakt tussen lobectomie en pneumonectomie (Larsen, Svendsen, Milman, Brenøe & Petersen, 1997; Nezu, Kushibe, Tojo, Takahama & Kitamura, 1998; Salhi, Troosters, Behaegel, Joos & Derom, 2010b). Functionele gevolgen zijn van belang. Spirometrische waarden FEV 1 en VC zijn gedaald na beide vormen van chirurgie, respectievelijk meer voor pneumonectomie dan voor lobectomie (Nezu et al.,1998). 6 maand na longresectie is de maximale inspanningscapaciteit nog steeds lager dan preoperatief. Patiënten 6 maand na pneumonectomie ondervinden een nog grotere daling in VO 2max, tot 28% ten opzichte van de preoperatieve waarde. Patiënten zullen inspanningen sneller stoppen door dyspnoe en ongemak in de benen. Onmiddellijk postoperatief zijn pijn en wondcomplicaties mogelijk (Handy et al., 2002). Tot zes maand postoperatief blijft pijn aanwezig, patiënten geven verbetering aan. Fysiek en psychosociaal wordt er achteruitgang geobserveerd, patiënten hebben minder energie. 6 maand na de ingreep ondervinden patiënten nog steeds een verminderde functionele status. Ook vermoeidheid, deconditionering en functieverlies zijn mogelijke neveneffecten van chirurgische interventies. Met andere woorden, longresectie is een radicale behandeling van het longcarcinoom maar heeft een negatieve invloed op de kwaliteit van het leven. (Handy et al., 2002; Nezu et al., 1998; Salhi et al., 2010a). 13

20 LITERATUURSTUDIE Radiotherapie Neveneffecten van radiotherapie zijn afhankelijk van het bestralingsgebied, de totale dosis en de gebruikte techniek. Algemene bijwerkingen van radiotherapie zijn algehele malaise, vermoeidheid, depressie, misselijkheid en braken, huidveranderingen, haarverlies en veranderingen van het slijmvlies, longfibrose, oesofagitis en myelopatitis (Spira & Ettinger, 2004). Specifiek voor longkanker worden cardiovasculaire bijwerkingen, oesofagitis en pneumonitis waargenomen (Berkey, 2010). Bij NSCLC behandeld met een hoge dosis radiotherapie wordt op lange termijn verminderde longfunctie gezien, er is minder oppervlakte voor gasuitwisseling in de long door longfibrose (Borst, De Jaeger, Belderbos, Bergers & Lebesque, 2005; Travers et al., 2007). Andere lange termijn effecten (enkele maanden tot jaren na de laatste behandeling) zijn vermoeidheid, depressie en spierzwakte (Van der Peet et al., 2005). Hierdoor wordt algemene deconditionering in de hand gewerkt Chemotherapie Bijwerkingen zijn afhankelijk van soort, hoeveelheid cytostatica en duur van de behandeling met chemotherapie. Veel voorkomende directe bijwerkingen zijn misselijkheid en braken, alopecia, gewichtsverlies, insomnia, pijn, verminderde immuniteit, nefrotoxicitieit, hoofdpijn, diarree, oedeem, myelosuppressie, neuropathieën, elektrolytenuitputting, mucositis en stomatitis. Neveneffecten op lange termijn zijn dezelfde als bij radiotherapie namelijk vermoeidheid, spierzwakte en depressie (Spira & Ettinger, 2004; Van der Peet et al., 2005). 4.2 Algemene nevenwerkingen kanker en zijn behandeling Kankergerelateerde vermoeidheid Onderzoek toont aan dat 90% van alle kankerpatiënten last hebben van kankergerelateerde vermoeidheid (Morrow, Andrews, Hickok, Roscoe & Matteson, 2003). Kankergerelateerde vermoeidheid wordt als volgt gedefinieerd: Deze typische en abnormale vermoeidheid bij kankerpatiënten, die niet in verhouding is of gerelateerd wordt met een activiteit of inspanning, is 14

21 LITERATUURSTUDIE de situatie waarbij de patiënt onvoldoende fysiologische en psychologische energie heeft om de vereiste activiteiten van het dagelijks leven te volbrengen. Deze vermoeidheid is verantwoordelijk voor een sterke afname van levenskwaliteit (Bourgois, Van Ruymbeke, Cambier, Vandersraeten & Van Belle, 2006; Davidson, MacLeana, Brundageb & Schulzec, 2002). Patiënten met kanker ondervinden vermoeidheid als de ergste bijwerking door behandeling (Fawcett & Dean, 2004; Berkey, 2010). De oorzaak van kankergerelateerde vermoeidheid is multifactorieel: katabole processen van kanker en kankerbehandeling, cachexie, deconditionering, anemie, biochemische en endocriene veranderingen, psychosociale factoren en slaapproblemen spelen een rol (Bourgois et al., 2006, Davidson, MacLeana, Brundageb, & Schulzec, 2002; Fawcett & Dean, 2004; Stasi, Abriani, Becceglia & Amadori, 2003; Van Weert et al.,2006). Een mogelijke verklaring hiervoor kan men vinden binnen de thermodynamica (Winningham, 2000). Om bruikbare biofysiologische energie te produceren moet men energie verbruiken. Deze verloren energie noemt men entropie. Met de leeftijd, stijgt ook het energieverbruik om bruikbare energie te voorzien, nieuwe cellen te herstellen en te reproduceren. Dit entropisch proces wordt door kanker en zijn behandeling in de hand gewerkt. Metabolische veranderingen ter hoogte van de cellen, anemie, dehydratatie, nutritionele deficitieten verhinderen de aanvoer en verwerking van zuurstof en bouwstoffen (Iop, Manfredi & Bonura, 2004; Winningham 2000). Daarnaast vraagt een verhoogde graad van stress om meer energie, energie die niet kan gebruikt worden als biofysiologische brandstof. Dit noemt men adaptatie-energie. Primaire vermoeidheid wordt onder andere geïnduceerd door kankergerelateerde factoren zoals de omvang, het stadium en de locatie van de tumor (Fawcett & Dean, 2004; Yarbro, Frogge & Goodman, 1999). Deze brengen een verhoogde cytokineconcentratie, metabole en elektrolytische onevenwichten en verhoogde spierzwakte met zich mee (zie Deconditionering). Hierdoor verloopt de zuurstofaanvoer, het transport en de verwerking moeizamer. Longkankerpatiënten blijken een grotere prevalentie van kankergerelateerde vermoeidheid te kennen door een hogere associatie met dyspnoe en pleurale effusie die de oxygenatie extra bemoeilijken bemoeilijken (Okuyama et al., 2001; Stone, Hardy, Broadley, Tookman, Kurowska & A Hern, 1999). 15

22 LITERATUURSTUDIE Het primaire doel van de kankerbehandeling is de tumor te elimineren. Helaas neemt deze behandeling andere katabole processen met zich mee. Bij een chirurgische ingreep dient het reeds verzwakte lichaam een extra inspanning te leveren om de wonde te herstellen (Fawcett & Dean, 2004; Yarbro et al., 1999). De bijkomende stress, pijn, gemiste maaltijden, verhoogd aantal uren bedrust brengen een verhoogde graad van adaptatie-energie, nutritionele deficieten en dehydratatie met zich mee. Daarbovenop wordt een verhoogde prevalentie aan slaapproblemen waargenomen (Davidson et al., 2002). Radiotherapie en voornamelijk chemotherapie zijn behandelingen die niet specifieke celdood inhouden. Gezonde cellen worden beschadigd, waardoor beenmergsuppressie (anemie), mucositis, overgeven en diarree optreedt (Fawcett & Dean, 2004). Dit brengt het zuurstoftransport en de nutritionele en vochtbalans extra in het gedrang. Daarbovenop wordt een verhoogde prevalentie aan slaapproblemen waargenomen (Davidson et al., 2002). Radiotherapie en voornamelijk chemotherapie zijn behandelingen die niet specifieke celdood inhouden. Gezonde cellen worden beschadigd, waardoor beenmergsuppressie (anemie), mucositis, overgeven en diarree optreedt (Fawcett & Dean, 2004). Dit brengt het zuurstoftransport en de nutritionele en vochtbalans extra in het gedrang. Kanker en zijn behandeling worden verder geassocieerd met fysiologische en psychosociale problemen (Fawcett & Dean, 2004; Yarbro et al., 1999). Door fysiologische aanpassingen zoals pijn, deconditionering en slaapproblemen ondervinden patiënten een verhoogde graad van stress. Deze stress wordt versterkt door psychosociale problemen op cognitief en emotioneel vlak. De belevenis van kanker en zijn behandeling kan gedragsverandering, depressie, angst, economische problemen en het gevoel van sociale isolatie bij de patiënt teweeg brengen. Hiervoor heeft de patiënt meer nood aan adaptatie-energie, waardoor de hoeveelheid biofysiologische energie sterk vermindert. Kankergerelateerde vermoeidheid mogen we niet gelijkstellen aan deconditionering (Supportive oncology, 2007). Vermoeidheid zal niet noodzakelijk optreden samen met deconditionering. Daarentegen is deconditionering één van de meest aangetoonde pathofysiologische mechanismen van vermoeidheid. Door bedrust en een verlaagde graad van activiteit als reactie op de kanker en zijn behandeling, treedt er cardiorespiratoire en musculaire disuse deconditionering op. Indien deze verlaagde graad van activiteit wordt bestendigd, treedt er secundaire vermoeidheid op gekoppeld aan een nog lager niveau van levenskwaliteit (Supportive oncology, 2007; Yarbro et al., 1999). 16

23 LITERATUURSTUDIE Deconditionering Deconditionering is het proces waarbij er deteriorerende veranderingen plaatsvinden ter hoogte van het cardiopulmonaal en musculair stelsel, onder invloed van de katabole processen die centraal staan binnen de ziekte en zijn behandeling samen met andere comorbide factoren (Bourgois, Van Ruymbeke, Cambier, Vanderstraeten & Van Belle, 2006; Yarbro, Frogge, & Goodman, 1999). Deze veranderingen vinden plaats op structureel en functioneel niveau ter hoogte van het cardiopulmonaal en musculair stelsel. De aftakeling van beide stelsels veroorzaakt een minder efficiënte aerobe energielevering- en verwerking door onder andere een verminderd zuurstofverbruik en het verlies van enzymen die instaan voor cellulaire energieproductie (Bourgois et al., 2006; Supportive oncology, 2007) Cardiorespiratoir Op cardiorespiratoir vlak wordt een daling van de hemoglobineconcentratie in het bloed gezien door het voorkomen van anemie (Stasi, Abrani, Beccaglia, Terzoli & Amadori, 2003). Anemie wordt veroorzaakt door een overmatige aanwezigheid van cytokines in het lichaam (TNF-α, IL-6, IL-1-β, IFN). Ook niertoxiciteit, ten gevolge van chemotherapie, onderdrukt de erythropoitineproductie en induceert anemie (Bourgois, Van Ruymbeke, Cambier, Vanderstraeten & Van Belle, 2006). De zuurstoftransportcapaciteit wordt hierdoor beperkt, waardoor een verminderde uithouding optreedt (Stasi et al., 2003). Het verlies aan longvolume door radiotherapie (longfibrose) en chirurgie (lobectomie/pneumonectomie) leidt tot een veranderde ventilatie-perfusie verhouding en minder zuurstofrijk bloed (Lucía, Earnest & Pérez, 2003). In combinatie met andere structurele veranderingen op vasculair en cardiaal niveau brengt dit het zuurstoftransport in het gedrang Spierzwakte Daling van de spiermassa gebeurt zowel op perifeer niveau, respiratoir niveau als ter hoogte van de hartspier (Travers et al., 2007). Op perifeer niveau ontstaat die daling voornamelijk onder invloed van inflammatoire factoren, onder andere cytokines (TNF-α, IL-6, IL-1-β, IFN) en proteolysis-inducing 17

24 LITERATUURSTUDIE factor (PIF) (Stasi, Abrani, Beccaglia, Terzoli & Amadori, 2003). PIF zorgt voor aanmaak van katabole producten. De interactie van tumorproducten en behandeling (onder andere hoge dosissen corticoïden) promoten gluconeogenese en katabolisme en limiteren anabolisme (Lucía, Earnest & Pérez, 2003). Er wordt dus respectievelijk spierafbraak veroorzaakt en proteïneresynthese verhinderd. Aanpassingen in skeletspieren zijn kleinere doorsnede van de spier en spiervezel door verlies aan myofibrillen en myofilamenten, verminderde rekbaarheid en verminderde mogelijkheid om zuurstof op te nemen. Daarnaast wordt de zuurstofaanvoer door de ziekte en de behandeling sterk beperkt door de aanwezige anemie, dyspnoe en andere metabole veranderingen (Winningham, 2000). Hierdoor kan de spier geen optimaal gebruik maken van de aerobe energielevering, waarop hij overschakelt naar anaerobe energielevering door middel van glycolyse. Deze energiebron is echter snel uitgeput. Resynthese van glycogeen loopt uiterst moeizaam door de beperkte zuurstofaanvoer en nutritiëntentekort. Op centraal niveau wordt er ten gevolge van continue stress, tumor en behandeling meer cortisol vrijgegeven, wat de perifere spierafbraak in de hand werkt (Stasi et al., 2003). Een tweede adaptatie van de hypothalame-hypofysaire as zijn gedaalde gonodatrofineconcentraties, met een beperkt hongergevoel als resultaat. Dit leidt wederom tot verlies van spiermassa. Deze biochemische veranderingen en substraatdepletie zijn een afferente impuls voor de cerebellaire cortex (Winningham, 2000). Het centrum verantwoordelijk voor de motorische controle van bewegingen wordt deels geïnhibeerd waardoor de vuurfrequentie daalt. De patiënt zal een moeizamer bewegingspatroon vertonen Dyspnoe Dyspnoe is het subjectieve gevoel van moeizame of oppervlakkige ademhaling, dat ontstaat ten gevolge van de interactie tussen psychosociale, fysiologische en omgevingsfactoren (American Thoracic Society, 1999). Na pijn en eetproblemen wordt het door de kankerpatiënt als de meest voorkomende nevenwerking beschreven (Yarbo, Frogge & Goodman, 1999). 90 % van de longkankerpatiënten en 50-70% van de kankerpatiënten krijgen te kampen met dyspnoe (Thomas, Bausewein, Higginson & Booth, 2011). Dyspnoe interfereert in sterke mate met fysieke activiteiten 18

25 LITERATUURSTUDIE in het dagelijkse leven zoals wandelen en werken (Tanaka, Akechi, Okuyama, Nishiwaki & Ochitomi, 2002) Dyspnoe kan sterk variëren in intensiteit, kwaliteit en pathofysiologie. Bij kankerpatiënten kan dyspnoe voorkomen ten gevolge van betrokkenheid van de longen en bovenste luchtwegen, nevenwerkingen van kanker en zijn behandeling (pneumonie en anemie) of ten gevolge van voorafgaande ziekteprocessen zoals COPD (Dy, Lorenz, Naeim, Sanati, Walling, & Asch, 2008). Atelectase door tumorobstructie, longfibrose door radiotherapie en longresectie bij chirurgie zorgen voor een drastische vermindering van het functionele longvolume (Travers et al., 2007; Yuan, Frey, Gross, Hayman, Arenberg, Cai et al., 2011). Door een daling van het longoppervlak, zal de mogelijkheid tot gasuitwisseling en longventilatie sterk verminderen. Longventilatie kan worden beperkt door luchtwegobstructie ten gevolge van de tumor of het voorkomen van COPD. Ook de longperfusie kan verhinderd worden ten gevolge van de beperkte bloeddoorstroming door compressie van de longtumor. Het voorkomen van ventilatie-perfusie mismatch en een verminderde gasuitwisseling kan dyspnoe verklaren (zie figuur 2: Dyspnoe). DL CO, een maat voor gasuitwisseling, geeft een goed algemeen beeld weer van de longfunctie en kent een sterke omgekeerde samenhang met het voorkomen van dyspnoe (Gopal, 2005). Een achteruitgang van de DL CO is een courante complicatie bij longkankerpatiënten en bij chemo- en radiotherapie (Travers et al., 2007). Door de gedaalde longventilatie, wordt bij een inspanningsproef al snel de maximale vrijwillige ventilatie bereikt. Een andere oorzaak voor dyspnoe zou verminderde perifere en respiratoire spierkracht kunnen zijn (Salhi et al., 2010a; Travers et al., 2007). Doordat er sneller metabole acidose en een verhoogde ventilatie optreedt ten gevolge van deconditionering, zal de patiënt al snel dyspnoe vertonen bij inspanning. Figuur 2: Dyspnoe (Yuan et al., 2011) 19

26 LITERATUURSTUDIE Ook psychologische stress die het ademhalingscentrum beïnvloedt, pijn en hoesten kunnen dyspnoe veroorzaken. Tanaka et al. (2002) beschrijven dat de invloed van psychologische stress veel groter is dan aanvankelijk gedacht. Voornamelijk patiënten met longkanker hebben een grote prevalentie van emotionele stress. Patiënten ervaren dyspnoe als zeer stressvol, wat een verhoogde angst en paniek met zich meebrengt (Dy et al., 2008; Yarbo et al., 1999). Deze verhoogde angst heeft een grote weerslag op hun activiteiten, participatie en functionaliteit in het dagelijks leven. Uit angst dat er iets zou kunnen gebeuren, ontstaat er een verminderde participatie aan het sociale leven. Door dyspnoe zal de patiënt een activiteit sneller stopzetten (Nezu, Kushibe, Tojo, Tekahama & Kitamura, 1998). Patiënten zullen inspanningen vermijden of beperken en worden meer sedentair. Er wordt een lagere ventilatoire drempel waargenomen (Travers et al., 2007) Disuse deconditionering Als natuurlijke reactie op de interferentie van deconditionering, kankergerelateerde vermoeidheid, spierzwakte, pijn, dyspnoe, nutritionele deficieten, nausea, zal de patiënt zijn niveau van activiteit en participatie drastisch verlagen (Supportive oncology, 2007; Yabro, Frogge, & Goodman, 1999). Men zoekt meer bedrust op en beperkt het energieverbruik tot ene minimum. Al na 24 uur van inactiviteit kunnen negatieve veranderingen in het lichaam waargenomen worden. Deterioratie neemt progressief toe op anatomisch en fysiologisch vlak en gaat gepaard met dehydratatie, hyperglycemie, spierkrachtverlies en contracturen. Men komt in een vicieuze cirkel terecht (Bourgois, Van Ruymbeke, Cambier, Vanderstraeten & Van Belle, 2006; Travers et al., 2007). Deconditionering wordt gezien op cardiorespiratoir, metabool en musculair niveau. Cardiorespiratoir is het belangrijkste gevolg van disuse een daling van VO 2max (Convertino, 1997). Metabool is er een daling van glut-4, waardoor een verminderde opname van glucose en insulineresistentie ontstaat (Mujika & Padilla, 2001). Door langdurige inactiviteit wijzigt de lactaatkinetiek met een daling van de anaerobe drempel als resultaat. Musculair veroorzaakt deconditionering voornamelijk spieratrofie (Schneider, Hseih, Sprod, Carter & Hayward, 2007). Patiënten ervaren minder kracht, gedaalde mobiliteit en een gevoel van spierzwakte bij fysieke activiteit. Patiënten gaan minder bewegen, het proces van spierafbraak wordt gestimuleerd en een vicieuze cirkel ontstaat (Bourgois et al., 2006). Veel verlies aan spiermassa kan worden beschouwd als een negatieve prognostische factor (Salhi et al., 2010a). 20

27 LITERATUURSTUDIE Andere Slaapstoornissen komt bij 30-50% van de kankerpatiënten voor. Kankerpatiënten omschrijven het als een van de meest frustrerende en slopende symptomen die, tijdens en zeker na de behandeling, ervaren wordt (Yabro, Frogge, & Goodman, 1999). De precieze pathofysiologie van slaapproblemen bij kanker is tot op heden niet volledig achterhaald. Duidelijk is dat er een grote correlatie bestaat met het ervaren van stress Het kanker anorexia-cachexie syndroom is een syndroom van multifactoriële oorsprong, gekenmerkt door verlies van vet- en vetvrije massa dat onvrijwillig gewichtsverlies, anorexia, vervroegde verzadiging, spierzwakte, immunosuppressie, anemie, oedema, vermoeidheid, emotionele en psychosociale problemen omvat (Holmes, 2011). Dit levensbedreigend en syndroom kent een prevalentie van 50-85% van alle kankerpatiënten en heeft een sterke negatieve invloed op hun levenskwaliteit. Het komt voornamelijk voor bij ver gevorderde kanker (Topkan, Yavuz & Ozyilkan, 2007). Chemo- en radiotherapie kunnen mond- en slikproblemen veroorzaken doordat er inflammatoire veranderingen optreden van het slijmvlies (Singh, Scully & Joyston-Bechal, 1996). Mucositis, stomatitis en oesofagitis kunnen dergelijke pijn, ingestie en verstoringen van de vocht- en elektrolytenregulatie veroorzaken dat de behandeling tijdelijk moet worden stopgezet. Nausea is een symptoom dat door de patiënt omschreven wordt als het ergste neveneffect van chemotherapie (Yarbro, Frogge & Goodman, 1999). Samen met overgeven loopt de prevalentie op tot 50% van alle kankerpatiënten. Nausea/braken compromitteert sterk de levenskwaliteit, eetlust en vocht- en elektrolytenregulatie. 5 Oncologische Pulmonaire Revalidatie (OPR) De American Thoracic Society (ATS) en de European Respiratory Society (ERS) definiëren pulmonaire revalidatie (PR) als Een op evidentie gebaseerde, multidisciplinaire en uitgebreide interventie voor patiënten met chronische respiratoire aandoeningen die symptomen vertonen en die activiteiten uit het dagelijks leven minder zullen uitvoeren. PR wordt geïntegreerd in het individueel behandelplan van de patiënt, teneinde de symptomen te reduceren, de functionele status te optimaliseren, de 21

28 LITERATUURSTUDIE graad van participatie te verhogen en de gezondheidskosten te verminderen door het stabiliseren of zelfs reduceren van systemische manifestaties door de ziekte (ATS/ERS Pulmonary Rehabilitation Writing Committee, 2006). Door het cardiovasculaire en musculaire systeem in die mate te stimuleren, zouden fysiologische aanpassingen in het lichaam de deconditionering moeten tegengaan (Troosters, Casaburi, Gosselink & Decramer, 2005). De positieve effecten van multidisciplinaire pulmonaire revalidatie bij chronische respiratoire aandoeningen, zorgden het laatste decennium voor een toename in het onderzoek naar oncologische pulmonaire revalidatie (OPR). De reeds beschikbare studies zijn slechts beperkt van omvang en vaak niet gerandomiseerd of gecontroleerd. Net zoals pulmonaire revalidatie kent de oncologische revalidatie een aanpak op maat van de patiënt, waarin er getracht wordt om zoveel mogelijk de voordien aangehaalde neveneffecten van het longcarcinoom en de radicale behandeling te bestrijden, de functionele status te optimaliseren om uiteindelijk een zo goed mogelijke levenskwaliteit te vrijwaren. Een toename van de levenskwaliteit is immers minstens zo belangrijk als het verbeteren van de fysiologische waarden (Salhi et al., 2010a). 5.1 Onderzoeksresultaten oncologische pulmonaire revalidatie Bourgois et al. (2006) stellen dat een uitgebreide intake procedure door de behandelende arts moet plaatsvinden, vooraleer er aan fysieke activiteit wordt gedaan. Het belang van supervisie tijdens de training wordt over het algemeen sterk benadrukt (Bobbio et al., 2008; Spruit, Janssen, Willemsen, Hochstenbag & Wouters, 2006). Verschillende studies geven aan dat de oncologische pulmonaire revalidatie een veilige en uitvoerbare interventie is binnen de behandeling van longkanker (Andersen, Vinther, Poulsen & Mellemgaard, 2011; Cesario et al., 2007b, Jones, et al., 2007). Neveneffecten van deze revalidatie werden niet beschreven. In bijlage 4 (Overzicht van studies oncologische pulmonaire revalidatie voor en na de behandeling, p. viii) vindt men het overzicht van de beschikbare studies omtrent het inspanningsfysiologisch luik van oncologische pulmonaire revalidatie. 22

29 LITERATUURSTUDIE Oncologische pulmonaire revalidatie voor de behandeling OPR voor de behandeling kent voornamelijk zijn toepassing in de patiënten die histologisch in aanmerking komen om een resectie te ondergaan, maar van wie de slechte functionele status de operatie niet toelaat omwille van hoge peri- en postoperatieve complicaties (Bobbio et al., 2007; Jones et al., 2007; Win et al., 2005). De fysieke training kan functioneel prognostische waarden zoals de VO 2max opdrijven waardoor ook deze patiënten operabel kunnen worden geacht. Jones et al. (2007) beschreven dat door het volgen van een revalidatieprogramma voor de behandeling, bij patiënten met een negatief prognostische cardiorespiratoire status, de (sub)maximale inspanningscapaciteit (6MWT, VO 2max, W max ) significant steeg. Daarnaast beschreven ook Bobbio et al. (2008) een significante stijging van VO 2max na het volgen van een revalidatieprogramma voor de behandeling Oncologische pulmonaire revalidatie na de behandeling Longkanker en zijn behandeling brengen vele nevenwerkingen met zich mee op structureel en functioneel vlak (Bourgois, Van Ruymbeke, Cambier, Vanderstraeten & Van Belle, 2006). Een revalidatieschema na de behandeling kan de mensen uit hun vicieuze cirkel halen. Het is de bedoeling om de inspanningscapaciteit te optimaliseren, de kankergerelateerde vermoeidheid en deconditionering te reduceren en zo ook spierverzwakking en verminderde activiteit tegen te gaan. Een positieve in vloed op de levenskwaliteit is het gevolg. Andersen, Vinther, Poulsen en Mellemgaard (2011) en Jones et al. (2008) onderzochten beiden een ambulant revalidatieprogramma bij voornamelijk longkankerpatiënten die hun behandeling beëindigd hadden. Hun fysieke training bestond hoofdzakelijk uit aerobe training op respectievelijk de fiets en loopband. In beide onderzoeken kon een verbeterde aerobe capaciteit aangetoond worden en een stijging in de performantie. Jones et al. (2008) merken in hun studie op dat er 65% van de patiënten klagen over moeheid in de benen en/of dyspnoe. Die vermoeidheid is vermoedelijk een gevolg van de sterke deconditionering. Salhi et al. (2010a) toonde net als bij Cesario et al. (2007) een significante stijging van de 6MWT en een significante daling bij Borgschaal dyspnoe. Ten gevolge training kan het gevoel van deze 23

30 LITERATUURSTUDIE moeheid in de benen verminderen en zal de patiënt de (sub)maximale uithoudingstest langer kunnen volhouden. Spruit, Janssen en Willemsen (2005) halen in hun studie aan dat het voornamelijk de verbeterde en efficiëntere perifere spierfunctie is die het positief effect op de functionele en maximale capaciteit bepaalt. Doordat spierkrachttraining de motorische controle versterkt en hypertrofie en hyperplasie van de spiervezels induceert, zou een combinatie van spierkrachttraining en aerobe training optimaal zijn. Hierdoor zal de patiënt niet alleen de aerobe capaciteit verbeteren maar ook inspanningen kunnen uitvoeren tegen een hogere intensiteit. De vicieuze cirkel wordt doorbroken en levenskwaliteit zal stijgen. Na een revalidatieprogramma van 8 weken steeg de 6MWT significant met 10m. Uit onderzoek bij obstructieve en restrictieve respiratoire patiënten werd reeds aangetoond dat de longfunctie weinig verbetering kent door training na de behandeling (Spruit et al., 2005; Bobbio et al., 2007). Slechts één onderzoek, kon verbeterde longfunctie aantonen (Glattki, Manika, Sichletidis, Alexe, Brenke & Dionisios, 2012). 5.2 Trainingsmodaliteiten Binnen de verschillende studies kan er geen eenduidigheid gevonden worden op vlak van de verschillende modaliteiten zoals trainingsintensiteit, volume en frequentie. Verder onderzoek is vereist. Binnen de OPR is reeds meest onderzoek uitgevoerd naar aerobe training. Aerobe training wordt verondersteld een veelbelovende behandeling voor kankergerelateerde vermoeidheid te zijn (Galvao & Newton, 2005; Salhi et al., 2008). Dit is al aangetoond bij andere vormen van kanker, hoofdzakelijk bij borstkankerpatiënten. Krachttraining kent zijn nut in het tegengaan van spieratrofie bij katabole processen en het verbeteren van de spierkracht en -massa (Salhi et al., 2008). Er worden positieve trainingseffecten bij kankerpatiënten zoals verbeterde botdensiteit, cardiopulmonale functie, levenskwaliteit en minder gevoel van vermoeidheid aangegeven zonder dat er neveneffecten geregistreerd worden (De Backer, Schep, Backx, Vreaugdenhil & Kulpers, 2009). Een combinatie van de verschillende trainingsmodaliteiten toont de beste resultaten in de revalidatie van longkankerpatiënten. De studie van Salhi et al. (2010a) waar een groep patiënten 12 24

31 LITERATUURSTUDIE weken lang een trainingsprogramma van uithoudings- en krachttraining volgden, toont een grotere inspanningstolerantie aan dan de studie van Jones et al. (2008) waarbij er gedurende 14 weken enkel uithoudingstraining gegeven wordt. 25

32 ONDERZOEK C ONDERZOEK 1 Methodologie 1.1 Doelstelling Het doel van de studie is om de effecten van de radicale behandeling bij longkankerpatiënten in kaart te brengen. Naar aanleiding van de literatuurstudie over de nefaste invloed van bijwerkingen die de radicale behandeling bij longkankerpatiënten met zich meebrengt, wordt in dit onderzoek de invloed van de radicale behandeling op de functionele inspanningscapaciteit van de patiënt nagegaan. Functionele inspanningscapaciteit, gemeten door de 6-minutenwandeltest (6MWT), is het primaire van dit onderzoek. Secundair zal de invloed van radicale behandeling op lichaamssamenstelling (gewicht, body mass index (BMI), vetvrije massa (FFM)), longfunctie (één seconde waarde (FEV 1 ), vitale capaciteit (FVC), Tiffeneau-index (Tif), diffusiecapaciteit (DL CO ), maximale inspanningscapaciteit (maximaal inspanningsvermogen (W max ), maximale zuurstofopname (VO 2max en VO 2max /kg)), perifere spierkracht (maximale quadricepskracht (QF), maximale handknijpkracht (HKF)) en levenskwaliteit (Functional Assessment of Cancer Therapy-vermoeidheid (FACT-F),Visual Analogue Scale dyspnoe/ vermoeidheid/ pijn (VAS-d/f/p), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Quality of life Questionnaire-Cancer 30 (QLQ-C30) en Quality of life Questionnaire-Lung Cancer 13 (QLQ-LC13)). De primaire nulhypothese (H 0 ) is de hypothese dat er geen effect van de behandeling kan worden aangetoond op functionele inspanningscapaciteit. Ten tweede luidt de H 0 dat er geen verschil optreedt na de behandeling voor de secundaire variabelen en dat er geen samenhang bestaat tussen de 6MWT en deze variabelen. Tot slot wordt een kleine subanalyse uitgevoerd met betrekking tot de invloed van chemotherapie op de functionele inspanningscapaciteit en de levenskwaliteit. De H 0 stelt dat chemotherapie geen nefaster effect vertoont op functionele inspanningscapaciteit en levenskwaliteit. 26

33 ONDERZOEK 1.2 Patiëntenpopulatie Vier onderzoekscentra in België namen deel aan deze open, prospectieve, multicentrische, klinische en interventionele studie (Clinical Trial Gov-nummer: NTC ): UZ Gent, CHU Sart Tilman Luik, AZ Sint-Jan Brugge en CHU Saint Pierre Brussel. In een vier jaar durende inclusieperiode werden, op basis van voordien vastgelegde inclusie- en exclusiecriteria, patiënten opgenomen in het REINFORCE-onderzoek. In januari 2012 werd deze inclusieperiode afgesloten, maar de studie is nog steeds lopende. Mannen en vrouwen die bij de start van het onderzoek voldeden aan volgende criteria, werden geïncludeerd in het eerste deel van het onderzoek: Inclusiecriteria: - kandidaat voor radicale behandeling van long(vlies)kanker (NSCLC, SCLC of mesothelioma) - 18 en 80 jaar Exclusiecriteria: - anemie (Hb<8g/dl), koorts (> 38 ) of cachexie (35% premorbide gewichtsverlies) - open wonde(s) - pacemaker - ongecontroleerde diabetes, epilepsie of migraine - heup-, knie- en schouderprothesen of recent ingebrachte metalen - rugproblemen: Osteoporose of metastasen in de wervelzuil, acute hernia, discopathie, spondylitis - cardiale, neurologische of orthopedische belemmeringen Aan de patiënten die in aanmerking kwamen om aan deze studie deel te nemen, werd verdere uitleg gegeven omtrent het onderzoek en de procedure. Longkankerpatiënten konden op basis van die informatie, vrijwillig beslissen om al dan niet deel te nemen aan het onderzoek. Deelnemers ondertekenen het informed consent. Deze studie werd goedgekeurd door het ethisch comité van UZ Gent. 27

34 ONDERZOEK DEEL 2 DEEL Testing Studiemodel REINFORCE De gemeten variabelen worden onderzocht op vier verschillende tijdstippen: - Deel 1 van de studie (blauw) M1 Voor de behandeling M2 na de behandeling getest. Men streefde ernaar de patiënt binnen de 14 dagen of in het geval van enkel een chirurgische ingreep- tussen de 6 à 8 weken na de behandeling te testen - Deel 2 van de studie M3 M4 Na 6 weken Na 12 weken (Pred.) QF: (predicted) quadriceps force WBV: Whole Body Vibration Figuur 3: Studiemodel REINFORCE 28

35 ONDERZOEK Testprocedure De testprocedure van één proefpersoon omvat de registratie van demografische gegevens, functionele parameters en variabelen betreffende levenskwaliteit (zie Tabel 2: Overzicht testbatterij). De volledige testbatterij werd op één dag uitgevoerd en nam een tweetal uren in beslag. Deze testprocedure gebeurde door een gediplomeerde kinesitherapeut op vier tijdstippen. In het eerste deel van de studie werd de patiënt getest voor (M1) en na de behandeling (men streefde ernaar de patiënt binnen de 14 dagen of in het geval van enkel een chirurgische ingreep- tussen de 6 à 8 weken na de behandeling te testen) (M2). Voor het tweede deel van de studie gebeurde nogmaals een testing, respectievelijk 6 en 12 weken na randomisatie (zie Figuur 3: Studiemodel REINFORCE). Tabel 2: Overzicht testbatterij Testbatterij Instrument Gemeten variabelen Antropometrie Bio-elektrische impedantie Bodystat 1500 Medical Gewicht (kg) Longfunctie BMI (kg/m²) FFM (kg) FFMi (kg/m²) Spirometrie Viasys sensor medics VMAX spectra, USA FVC(l), FVC (% pred) Maximale inspanningscapaciteit FEV 1(l), FEV 1 (% pred) Tiffeneau (FVC/FEV 1) DL co (mmol/min/kpa), DL co (% pred) Cyclo-ergometrie Jaeger cyclo-ergometer W max (W), W max (% pred) Submaximale inspanningscapaciteit 6MWT Spierkracht Perifere spierkrachttesten Levenskwaliteit Vragenlijsten Jamar Hand Dynamometer Modified Microfet FACT-F VAS-d, VAS-f, VAS-p QLQ-C30, QLQ-LC13 HADSA, HADSD VO 2max (l/min), VO 2max (% pred) VO 2max/kg (ml/min/kg) afgelegde afstand (m) afgelegde afstand (% pred) HKF (kgs), HKF(% pred) QF (Nm), QF(% pred) Vermoeidheid (punten) Dyspnoe, vermoeidheid en pijn (punten) Levenskwaliteit (punten) Angst en depressie (punten) BMI: Body Mass Index; FFM: Fat Free Mass, FFMi: Fat Free Mass index; FVC: Geforceerde vitale capaciteit; FEV 1: Eén seconde waarde; Tif: Tiffeneau-index; DL CO: Diffusiecapaciteit long; W max: maximaal belasting; VO 2max: maximale zuurstofopname; VO 2max/kg: maximale zuurstofopname/kilogram; 6MWT: 6-minutenwandeltest; HKF: handknijpkracht; QF: quadricepskracht; FACT-F: Functional Assessment of Cancer Therapy Vermoeidheid; VAS d/f/p: Visual Analogue Scale Dyspnoe/Vermoeidheid/Pijn; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire- Cancer; QLQ-LC13: Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer; HADSD/A: Hospital Anxiety and Depression Scale- Depressie/Angst % pred: percentage van de voorspelde waarde 29

36 ONDERZOEK Demografische gegevens Bij het eerste contact, gedurende de testprocedure voor de behandeling, worden een aantal algemene anamnestische gegevens en informatie omtrent de status en behandeling van de patiënt genoteerd Antropometrie De lichaamssamenstelling werd gemeten met een Bodystat 1500 Medical. Dit bio-elektrisch impedantie toestel (50kHz) analyseert op indirecte wijze de lichaamssamenstelling van de patiënt. Tijdens de meting bevond de patiënt zich in ruglig. Het apparaat maakte contact met het lichaam aan de hand van vier elektroden. Twee elektroden werden bevestigd op de dorsale zijde van de rechterpols en twee op de dorsale zijde van de rechtervoet. Vooraleer het meten van start ging, moest het geslacht, de lengte, leeftijd en activiteitenniveau van de proefpersoon worden ingevoerd ( Met de Bodystat 1500 Medical is het mogelijk om de BMI (kg/m²), FFM (kg) en FFMi (kg/m²) te berekenen. De gemeten waarden werden vergeleken met predictieve waarden (Schols, Soeters, Dingemans, Mostert, Frantzen, & Wouters, 1993) Longfunctiewaarden Longvolumes (FEV 1, FVC) werden gemeten aan de hand van het spirometrie apparaat Viasys Sensor Medics VMAX spectra, USA. Dit onderzoek, uitgevoerd door een laborant, gebeurde volgens de gestandaardiseerde ATS/ETS richtlijnen (2005). Eerst werd de FEV 1 en (FVC) gemeten. Daarna werd de diffusiecapaciteit (DL CO ) gemeten volgens de single-breath methode (MacIntyre et al., 2005). Resultaten worden in absolute waarde (FEV 1 en FVC (l), DL CO (mmol/min/kpa)) en als percentages van de voorspelde waarde weergegeven (Pellegrino et al., 2005). 30

37 ONDERZOEK Maximale inspanningstest Maximale inspanningscapaciteit werd gemeten met een fietsergometer (Jaeger cyclo-ergometrie). Elektroden werden op de thorax aangebracht om de patiënt via een elektrocardiogram op te volgen. Het onderzoek startte met drie minuten fietsen zonder weerstand. Nadien verhoogde de weerstand elke minuut met 5 of 10 of 15 Watt, afhankelijk van de patiënt, tot uitputting. Tijdens deze uitputtingstest werden hartritme, bloeddruk en saturatie continu gemonitord. Tevens werd zuurstofverbruik(vo 2max, VO 2max kg), ventilatie en koolstofdioxide constant gemeten. Alle waarden werden uitgedrukt in absolute waarden en deze werden vergeleken met de normaalwaarden (Ross, Beck, Casaburi, Johnson, Marciniuk, & Weisman, 2003). Aan de hand van een Borgschaal werden ook parameters als dyspnoe en vermoeidheid om de 2 minuten gemeten Submaximale inspanningstest 6MWT is een submaximale inspanningstest. Deze test wordt gebruikt om een beeld te krijgen van het functionele inspanningsvermogen van de patiënt (Enright et al., 2003; Takken, 2005). De 6MWT werd uitgevoerd volgens de richtlijnen opgesteld door de American Thoracic Society (ATS) (2002). De patiënt kreeg de instructie om zoveel mogelijk afstand te wandelen gedurende 6 minuten. De kinesitherapeut die de test afnam, wandelde naast de patiënt gedurende de hele test. Hierbij werden hartfrequentie, saturatie en een score voor vermoeidheid en dyspnoe volgens de borgschaal, voor en na de test genoteerd. Saturatie werd continu gemonitord. De afgelegde afstand tijdens de 6MWT werd uitgedrukt in absolute waarden (m) en vergeleken met predictieve waarden (ATS, 2002; Takken, 2005; Troosters, Gosselick & Decramer, 1999) Spierkracht De isometrische quadricepskracht (QF) werd gemeten met een handheld dynamometer (Microfet; Biometrics, Almere, Nederland) die bevestigd werd op de kniependelbank. Bij elke patiënt werd het rechterbeen getest. Maximaal vrijwillige contractie werd gemeten bij 60 knieflexie. Na een maximale contractie, gedurende 5 seconden, volgde 2 minuten rust. Dit werd driemaal herhaald. De hoogste waarde werd 31

38 ONDERZOEK weerhouden, uitgedrukt als absolute waarde (Nm) en percentage van voorspelde waarde (Decramer, Lacquet, Fagard, & Rogiers 1994; Gosselink, Toosters & Decramer, 1996). Om de handknijpkracht (HKF) te meten werd een Jamar hand dynamometer gebruikt. De patiënt zit neer met de schouder in adductie en neutrale rotatie; elleboog in 90 flexie; onderarm en pols in neutrale positie. De patiënt werd gevraagd om zo hard mogelijk te knijpen waarbij de arm in de beschreven positie bleef. Dit werd driemaal uitgevoerd voor beide handen. De hoogste waarde werd weerhouden, uitgedrukt als in absolute waarde (kgs) en percentage van de voorspelde waarde (Bohannon, Peolsson, Massy-Westropp, Desrosiers, & Bear-Lehman 2006) Levenskwaliteit (QOL) Om de levenskwaliteit van de patiënt te beoordelen werd gebruik gemaakt van volgende vragenlijsten: Functional assessment of cancer therapy Vermoeidheid (FACT-F) Aan de hand van de FACT-F, die bestaat uit 13 vragen in verband met vermoeidheid, wordt gepeild naar de invloed van vermoeidheid, veroorzaakt door kanker en/of de behandeling, op het dagelijks leven van de patiënt (Brown, McMillan & Milroy, 2004). Elke vraag kan worden beantwoord met een score tussen 0 (geen last) en 4 (heel erg). De minimum- en maximumscore zijn respectievelijk 0 en 52 punten. 0 reflecteert een perfecte toestand en 52 de slechtste toestand. Vanaf 34 punten kan men spreken van kankergerelateerde vermoeidheid (Van Belle et al., 2004). Er is bewijs dat de FACT- F valide en betrouwbaar is (Yellen, Cella, Webster, Blendowski, & Kaplan, 1995). Quality of Life Questionnaire Cancer 30 (QLQ-C30) en Quality of Life Questionnaire Lung Cancer 13 (QLQ-LC13) De QLQ-C30 is een multidimensionele schaal, ontwikkeld door de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), om de levenskwaliteit bij kankerpatiënten te evalueren (Fayer & Bottomley., 2002). De inhoud van deze schaal bestaat uit 3 subschalen over de functionele status van de patiënt, de symptomen en de algemene gezondheidsstatus (EORTC, 2001). Deze subschalen zijn nog eens onderverdeeld. De functionele schaal bestaat uit 5 multi-item schalen (fysiek, rol, emotioneel, sociaal en cognitief). De symptoomschaal bestaat uit 3 multi-item schalen (vermoeidheid, pijn, misselijkheid en braken) en 6 single-item schalen (dyspnoe, slapenloosheid, diarree, verminderde eetlust, constipatie en financiële status). Deze 28 vragen kunnen worden beantwoord met een score van 1 tot 4 (1 helemaal niet, 2 een beetje, 3 nogal, 4 heel erg). Bij de laatste 2 vragen (vraag 29 en 30: hoe zou u uw algehele gezondheid(29)/kwaliteit van het leven (30) 32

39 ONDERZOEK deze week beoordelen? ) omtrent globale gezondheidsstatus kan de patiënt antwoorden met een getal tussen 1 (erg slecht) en 7 (uitstekend). De QLQ-LC13 is een meer gedetailleerde vragenlijst, eveneens opgesteld door het EORTC, met 13 vragen omtrent de specifieke klachten bij longkankerpatiënten (Arbane, Tropman, Jackson, & Garrod, 2011; EORTC, 2001; Fayers & Bottomley., 2002). Net als bij de QLQ-C30 bestaan er voor elke vraag dezelfde 4 mogelijke antwoorden en betekent een hoge score een minder goede levenskwaliteit. Nicklasson en Bergmann (2007) toonde aan dat deze vragenlijsten valide en betrouwbaar zijn. De verwerking van de QLQ-C30 en QLQ-LC13 werd uitgevoerd zoals beschreven door het EORTC. Na het opdelen van de data in subschalen, wordt van deze subschalen de ruwe score berekend. Nadien werd een lineaire transformatie uitgevoerd. De ruwe score (RS) is de gemiddelde score voor een bepaalde subschaal. De lineaire transformatie (LT) wordt berekend met volgende formules: (1-((RS- 1)/range))x100 voor de functionele schalen en ((RS-1)/range)x100 voor de andere schalen en de QLQ-LC13. Door deze LT scoorde elke subschaal een getal tussen 0 en 100. Een hogere score reflecteert een betere algemene gezondheidstoestand. Een uitzondering op deze regel is de subschaal symptomen met de bijhorende items. Hoe hoger de score voor deze items en subschaal, hoe meer last de patiënt heeft van de beschreven symptomen. In de literatuur worden geen eenduidige richtlijnen beschreven om de totaalscore van beide vragenlijsten te berekenen. Om toch een idee te vormen van de algemene levenskwaliteit op basis van alle bevraagde items van de QLQ-C30, hebben wij de totaalscore berekend aan de hand van volgende formule: (LT functionaliteit + (100- LT symptomen) + LT globale gezondheidsstatus) / 3. De totaalscore van de QLQ-LC13, wordt berekend door een optelsom van de lineaire transformaties te maken. Hospitality Anxiety and Depression Scale (HADS) De HADS is een vragenlijst die gebruikt wordt om de ernst van psychologische stress in kaart te brengen. De HADS bestaat uit 2 subschalen: angst en depressie. Beide subschalen bestaan uit 7 vragen. De HADS-score kan zowel voor angst als voor depressie een totaalscore van 21 punten hebben. Een hogere score reflecteert een hoger niveau van angst of depressie (Brown, McMillan & Milroy, 2004; Lukas et al., 2009). Vanaf acht punten, zou men over het algemeen te maken hebben met een psychiatrisch toestandsbeeld. Het is aangetoond dat deze schaal valide en betrouwbaar is (Bjelland, Dahl, Haug, & Neckelmann, 2002). 33

40 ONDERZOEK Visual Analogue Scale (VAS) VAS geeft een score tussen 1 en 10 voor dyspnoe (VAS-d), vermoeidheid (VAS-f) en pijn (VAS-p). Hierbij staat 1 voor weinig hinder van dyspnoe, vermoeidheid en pijn in het dagelijks leven. 10 betekent heel veel last van deze symptomen (Sherman, Eisen, Burwinkle, Varni, 2006). 1.4 Dataverzameling Alle gegevens werden gecollecteerd in het UZ Gent. Van elke patiënt bestaat een dossier waarin alle gegevens worden verzameld tijdens de testing. Deze gegevens werden ingevuld in het case report form (crf). 1.5 Statistische analyse De REINFORCE-studie werd voorafgegaan door een poweranalyse. De schatting van het aantal patiënten is gebaseerd op de pilootstudie van 10 patiënten (Salhi et al., 2010a). Hierbij vertoonden 5 van de 10 patiënten een significante stijging van de 6MWT (50%). Er werd aangenomen dat er in de controle-arm A een significante stijging van de 6MWT zal zijn bij één van de 10 patiënten (10%). In groep B en C veronderstelde men een stijging van de 6MWT in minstens 50% van de deelnemers. Door gebruik van een power proportie test werden deze 2 steekproeven (p1=0,5; p2=0,1) tweezijdig vergeleken met een power (1-â) van 0,90, en alpha error van 0,05. Hieruit besloot men dat er 25 proefpersonen in elke groep (A, B of C) noodzakelijk zijn. Verder werden 30% extra deelnemers geïncludeerd om de onvermijdelijke drop-outs, patiënten die niet aan de inclusiecriteria voldeden en patiënten die uit de studie vallen tijdens de opvolging, op te vangen. Zo komt men op een totaal van 113 deelnemers voor deze gerandomiseerde gecontroleerde klinische studie. Het eerste deel van de huidige studie is een observationeel onderzoek. Voor de statistische analyse van bovenvermelde onderzoeksvragen werd gebruik gemaakt van het softwarepakket Statistical Package for the Social Sciences (spss) versie Het gebruikte significantieniveau voor alle uitgevoerde testen is α <0,05. De Kolmogorov-Smirnov test werd uitgevoerd om te kijken of de data normaal verdeeld waren. Voor de verwerking van de 34

41 ONDERZOEK normaal verdeelde variabelen werd parametrische statistiek toegepast, de niet normaal verdeelde variabelen werden niet-parametrische verwerkt. Om de verschillen voor en na radicale behandeling in kaart te brengen werden alle gegevens eerst descriptief beschreven op basis van gemiddelden en standaarddeviatie of medianen en percentielen afhankelijk van de normaalverdeling. Voor de vergelijking tussen M1 en M2 werden de gepaarde t- test en de Wilcoxon signed-rank test toegepast, respectievelijk voor de normaal en niet-normaal verdeelde variabelen. De samenhang tussen de variabelen werd nagegaan door deze te correleren. Met de 6MWT als primair eindpunt, werd deze gecorreleerd met alle secundaire parameters. Correlatie gebeurde door middel van de parametrische Pearson, en niet-parametrische Spearman correlatiecoëfficiënt. Als laatste werd een subanalyse gedaan om de invloed van chemotherapie op de functionele inspanningscapaciteit te onderzoeken. Eerst werden de gegevens descriptief voor en na de behandeling beschreven voor de groep met chemotherapie en de groep zonder chemotherapie. Vervolgens werd opnieuw een vergelijking tussen M1 en M2 voor beide groepen uitgevoerd. Als laatste, om de invloed van chemotherapie aan te tonen, werden de groepen vergeleken aan de hand van de ongepaarde t-test voor de normaal verdeelde parameters en de Mann-Withney U-test voor niet-normaal verdeelde variabelen. 35

42 ONDERZOEK 2 Resultaten 2.1 Populatie In totaal werden 121 proefpersonen geïncludeerd in het onderzoek, waarvan 86 mannen en 32 vrouwen. De gemiddelde leeftijd is 63 ± 10 jaar. Van de 121 proefpersonen, hebben 76 proefpersonen M1 en M2 volledig uitgevoerd. Er waren 35 dropouts (N = 15 snelle progressie en overleden, N = 5 ongemotiveerd na M1 en N = 5 omwille van andere redenen) en van 15 patiënten ontbraken er gegevens (zie Figuur 4: Stroomdiagram drop-out onderzoek ). Figuur 4: Stroomdiagram drop-out onderzoek 89,8% van de proefpersonen werd gediagnosticeerd met NSCLC, 5,1% met gelimiteerde SCLC en eveneens 5,1% van met mesothelioma (zie Bijlage 5: Patiëntenkarakteristieken voor de behandeling, p. xi). De patiëntenpopulatie onderging een radicale behandeling: chirurgie (47,5%), chirurgie en chemo (11,9%), chemotherapie en radiotherapie (23,7%) of een combinatie van chirurgie en radiotherapie en chemotherapie (10,2%). In totaal kregen 55 patiënten chemotherapie en werden er 86 patiënten geopereerd. Er zijn 3 verschillende chirurgische ingrepen toegepast: lobectomie (N = 64), pneumonectomie (N = 16) en een extrapleurale pneumonectomie (N = 6). 92,4% van de deelnemende longkankerpatiënten rokers zijn en 7,6% niet-rokers. Uit de rokersgroep, zijn een aantal patiënten gestopt met roken, 40,4% meer dan een jaar en 15,6% minder dan een jaar. 44% van de patiënten rookt nog steeds. Het gemiddeld aantal pakjaren bedraagt 35,6 ± 18,3 jaar. Vaak komt voor dat patiënten voordien gediagnosticeerd werden met COPD. In deze populatie was dat in 39% van de patiënten het geval, waarbij slechts 5% van de totale populatie zich in het GOLD III-stadium bevonden. COPD is één van de comorbiditeiten opgenomen in de Charlson comorbidity index (CCI). Het gemiddelde voor de CCI bedraagt 3 ± 2 punten. 36

43 ONDERZOEK 2.2 Effecten van de radicale behandeling Tabel 3: Resultaten functionele testen Pre Post Verschil p-waarde Gemiddeld ± SD % pred Gemiddelde ± SD % pred Gemiddelde ± SD Antropometrie Gewicht (kg) 73,0 ± 17,0 73,5 ± 16,8 1,2 ± 4,9 0,03 BMI (kg/m²) 25 ± 5 25 ± 5 0 ± 2 0,04 FFM (kg) 50,8 ± 11,9 71 ± 9 50,8 ± 11,4 71 ± 8 0,8 ± 4,2 0,11 FFMi (kg/m²) 17,7 ± 3,1 17,7 ± 3,3 0,2 ± 2,6 0,56 Longfunctietesten VC (l) 3,8 ± 1,0 100 ± 19 3,2 ± 1,0 87 ± 20 0,6 ± 0,6 0,00 FEV 1 (l) 2,5 ± 0,8 85 ± 20 2,1 ± 0,7 72 ± 18 0,4 ± 0,5 0,00 Tif 66,5 ± 11,4 65,8 ± 10,9 0,0 ± 6,7 0,97 DL CO (mmol/min/kpa) 18,7 ± 8,1 72 ± 21 15,1 ± 6,4 58 ± 20 3,6 ± 4,7 0,00 Maximale inspanningstest W max (W) 104 ± ± ± ± ± 23 0,00 VO 2max (l/min) 1,4 ± 0,4 70 ± 21 1,1 ± 0,4 60 ± 16 3,8 ± 3,8 0,00 VO 2maxkg (ml/min/kg) 19,9 ± 5,1 16,1 ± 4,3 3,8 ± 3,8 0,00 Submaximale inspanningstest 6MWT (m) 506 ± ± ± ± ± 75 0,00 Perifere spierkrachttesten QF (Nm) 102 ± ± ± ± ± 29 0,00 HKF (kgs) 37 ± ± ± ± 21 2 ± 5 0,01 BMI: Body Mass Index; FFM: Fat Free Mass, FFMi: Fat Free Mass index; VC: Vitale capaciteit; FEV 1: Eén seconde waarde; Tif: Tiffeneauindex; DL CO: Diffusiecapaciteit long; W max: maximale belasting; VO 2max: maximale zuurstofopname; VO 2max/kg: maximale zuurstofopname/kilogram; 6MWT: 6-minutenwandeltest; QF: quadricepskracht; HKF: handknijpkracht; % pred: percentage van de voorspelde waarde Significantieniveau: ɑ <0,05 Voor gewicht en BMI stelde men een significant verschil vast voor een na de behandeling( p = 0,03 en p = 0,04 ). FFM en FFMi zijn ongeveer gelijk gebleven (zie Tabel 3: Resultaten functionele testen). Longfunctie is significant gedaald (p < 0,01). Het gemiddelde van FEV 1 daalde van 2,5 ± 0,8 l naar 2,1 ± 0,7 l. De grootste daling is te zien voor de diffusiecapaciteit van gemiddeld 72 ± 21% pred naar 58 ± 20% pred. Alle waarden, W max, VO 2max en VO 2 kg, gemeten bij de maximale inspanningscapaciteit zijn eveneens significant (p <0,01). Na de behandeling is een daling van deze parameters zichtbaar. De gemiddelden van VO 2max dalen van 70 ± 21% pred naar 60 ± 16% pred. VO 2 kg daalt gemiddeld 3,8 ± 3,8 ml/min/kg. Gedurende de 6MWT voor de behandeling legde de patiënt gemiddeld 506 ± 78 m af. Na de behandeling daalde de gemiddelde submaximale prestatie significant naar 496 ± 88m (p < 0,01). Er is een gemiddeld verschil berekend van 36 ± 75 m. Perifere spierkracht kent eveneens een significant verschil voor en na behandeling (p < 0,05). De gemiddelden van QF daalden van 102 ± 42 Nm naar 91 ± 36 Nm (p < 0,01). De HKF bij de patiënten 37

44 ONDERZOEK blijft schommelen rond de voorspelde waarde (voor 101 ± 21% pred en na 97 ± 21% pred), in tegenstelling tot QF die veel lager scoort dan voorspeld (voor 67 ± 26% pred en na 60 ± 20% pred). De QF daalt gemiddeld 10 ± 29 Nm. Tabel 4: Resultaten Levenskwaliteit Pre Post p-waarde Mediaan (Q1-Q3) Mediaan (Q1-Q3) FACT-F (ptn) 9 (6-13) 12 (7-17) 0,01 VAS-d (ptn) 1 (0-4) 3 (1-5) 0,06 VAS-f (ptn) 2 (0-5) 4 (2-5) 0,01 VAS-p (ptn) 0 (0-3) 2 (0-5) 0,00 HADSD (ptn) 4 (1-9) 4 (1-8) 0,22 HADSA (ptn) 5 (3-9) 4 (2-8) 0,02 EORTC QLQ-C30 (ptn) 81 (67-87) 81 (67-86) 0,06 QOL / Globale gezondheidsstatus (ptn) 67 (50-83) 50 (0-67) 0,00 Functionele status (ptn) 87 (73-93) 68 (67-91) 0,09 Fysiek (ptn) 87 (73-93) 80 (53-87) 0,04 Rol (ptn) 100 (67-100) 67 (50-100) 0,00 Cognitief (ptn) 100 (83-100) 100 ( ) 0,93 Emotioneel (ptn) 83 (67-100) 83 (67-92) 0,73 Sociaal (ptn) 100 (83-100) 83 (67-100) 0,04 Symptomen (ptn) 10 (5-18) 10 (0-25) 0,64 Pijn (ptn) 0 ( 0-17) 29 (0-50) 0,00 Vermoeidheid (ptn) 11 (0-33) 22 (11-44) 0,01 Nausea en overgeven (ptn) 0 (0-0) 0 (0-8) 0,01 Dyspnoe (ptn) 33 (0-33) 33 (0-67) 0,07 Insomnia (ptn) 0 (0-33) 33 (0-33) 0,86 Verlies eetlust (ptn) 0 (0-33) 0 (0-0) 0,55 Constipatie (ptn) 0 (0-0) 0 (0-17) 0,05 Diarree (ptn) 0 (0-0) 0 (0-0) 0,07 Financiële problemen (ptn) 0 (0-33) 0 (0-33) 0,39 EORTC QLQ LC-13 (ptn) 10 (6-19) 40 (8-25) 0,02 Hoesten (ptn) 33 (33-33) 33 (0-33) 0,70 Haemoptose (ptn) 0 (0-0) 0 (0-0) 0,02 Dyspnoe (ptn) 11 (0-33) 22 (11-44) 0,01 Droge mond (ptn) 0 (0-0) 0 (0-0) 0,77 Dysfagie (ptn) 0 (0-0) 0 (0-0) 0,23 Perifere neuropathie (ptn) 0 (0-0) 0 (0-33) 0,76 Alopecia (ptn) 0 (0-0) 0 (0-0) 0,02 Borstpijn (ptn) 0 (0-33) 0 (0-33) 0,29 Arm/schouderpijn (ptn) 0 (0-33) 0 (0-33) 0,47 Pijn elders (ptn) 0 (0-0) 0 (0-33) 0,44 FACT-F: Functional Assessment of Cancer Therapy Vermoeidheid; VAS-d/f/p: Visual Analogue Scale- Dyspnoe/ Vermoeidheid/ Pijn; HADSD/A: Hospital Anxiety and Depression Scale- Depressie/Angst; EORTC: European Organisation of QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire-Cancer 30; QOL: Quality of Life; QLQ-LC13: Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer 13; Q1: 1ste kwartiel; Q3: 3de kwartiel % pred: percentage van de voorspelde waarde. Significantieniveau ɑ <0,05 38

45 ONDERZOEK Op vlak van levenskwaliteit tonen FACT-F, VAS-f, VAS-d, VAS-p, HADSA en de totaalscore van QLQ- LC13 een significant verschil voor en na de behandeling (p < 0,05) (zie Tabel 4: Resultaten Levenskwaliteit). De patiënten scoren voor de behandeling bij de FACT-F schaal een mediaan van 9 (6 13)punten en na de behandeling 12 (7 17)punten. Dit is een significante stijging (p = 0,01). De medianen van de VAS- scores (VAS-d, VAS-f en VAS-p) stijgen allemaal in dezelfde lijn na de behandeling, gemiddeld 1 ± 3 punten. Zowel de mediaan als de percentielen van HADSA dalen. Hoewel de totaalscore van de QLQ-C30 geen significant verschil kent voor en na de behandeling, worden er binnen de verschillende subschalen wel significante veranderingen waargenomen. Significante verschillen na de behandeling zijn merkbaar bij volgende onderverdelingen: globale gezondheidsstatus (p < 0,01), fysiek (p = 0,04), rol van de patiënt (p < 0,01), sociaal (p = 0,04), pijn (p < 0,01), vermoeidheid (p = 0,01) en nausea en overgeven (p = 0,01). Voor de onderverdelingen globale gezondheidsstatus, rol van de patiënt en sociaal daalt de mediaan en bij de subschalen symptomen pijn en vermoeidheid stijgen de medianen na de behandeling. In de onderverdeling van de QLQ-LC13 verdubbelt de mediaan van dyspnoe van 11 (0 33) punten naar 22 (11 44) punten na de behandeling. Dit is een significante stijging (p = 0,01). Andere significante verschillen binnen deze schaal zijn haemoptose (p = 0,02) en alopecia (p = 0,02). 2.3 Correlaties met de functionele inspanningscapaciteit Tabel 5: Correlaties met 6MWT Functionele variabelen Pearson p-waarde (r) Gewicht (kg) -0,045 0,70 BMI (kg/m²) -0,250 0,03 FFM (kg) 0,263 0,02 FFMi (kg/m²) 0,043 0,71 VC (l) 0,415 0,00 FEV 1 (l) 0,456 0,00 Tif 0,118 0,30 DL CO 0,450 0,00 (mmol/ min/kpa) W max (W) 0,513 0,00 VO 2max (l/min) 0,350 0,00 VO 2maxkg (ml/min/kg) 0,544 0,00 QF (Nm) 0,440 0,00 HKF (kgs) 0,240 0,03 BMI: Body Mass Index; FFM: Fat Free Mass, FFMi: Fat Free Mass index; VC: Vitale capaciteit; FEV 1: Eén seconde waarde; Tif: Tiffeneau-index; DL CO: Diffusiecapaciteit long; W max: maximaal belasting; VO 2max: maximale zuurstofopname; VO 2max/kg: maximale zuurstofopname/kilogram; HKF: handknijpkracht; QF: quadricepskracht Significantieniveau ɑ <0,05 De Pearson correlatiecoëfficiënt toont aan dat volgende parameters significant positief gecorreleerd zijn met de 6MWT: FEV 1 (r=0,456), FVC (r=0,415), DL CO (r=0,450), Watt(r=0,513),VO 2 (r=0,350), HKF (r= 0,440), QF (r= 0,240), en FFM (r=0,263). BMI is significant negatief gecorreleerd met de 6MWT (r=-0,250)(p = 0,04) ( Tabel 5: Correlaties met 6MWT Functionele variabelen). Aan de hand van de Spearman correlatiecoëfficiënt wordt een significante samenhang tussen de 6MWT en FACT-F(r s =-0,264), VAS-d (r s =-0,341), 39

46 ONDERZOEK VAS-f (r s =-0,364), VAS-p(r s =-0,250), HADSA (r s =-0,244), HADSD (r s =-0,272), QLQ-C30 (r s =-0,352) en QLQ-LC13 (r s =-0,217) waargenomen(p < 0,05) (Tabel 6: Correlaties met 6MWT levenskwaliteit). Opnieuw werden de QLQ-C30 en QLQ-LC13 meer in detail bekeken (zie tabel6: Correlaties met 6MWT - levenskwaliteit). Uit de resultaten blijkt dat er een significante correlatie bestaat tussen de 6MWT en de functionele, fysieke, rol van de patiënt, emotionele en globale subschaal van de QLQ-C30. Tevens kon een significante relatie tussen dyspnoe, borstpijn, pijn elders en de 6MWT worden aangetoond. Tabel 7: Correlaties met 6MWT Levenskwaliteit Spearman (r s) p-waarde FACT-F (ptn) -0,264 0,02 VAS-d (ptn) -0,341 0,00 VAS-f (ptn) -0,364 0,00 VAS-p (ptn) -0,250 0,03 HADSA (ptn) -0,244 0,03 HADSD (ptn) -0,272 0,02 EORTC QLQC30 totaal (ptn) 0,383 0,00 Functionele status (ptn) -0,402 0,00 Fysiek (ptn) 0,449 0,00 Rol (ptn) 0,287 0,02 Cognitief (ptn) 0,126 0,30 Emotioneel (ptn) 0,271 0,03 Sociaal (ptn) 0,181 0,14 Symptomen (ptn) -0,099 0,39 QOL/ Globale 0,360 0,00 gezondheidsstatus (ptn) EORTC QLQ-LC13 totaal (ptn) -0,232 0,05 Hoest (ptn) 0,117 0,33 Haemoptose (ptn) -0,083 0,49 Dyspnoe (ptn) -0,332 0,01 Droge mond (ptn) -0,082 0,50 Dysfagie (ptn) 0,048 0,69 Perifere neuropathie -0,084 0,49 (ptn) Alopecia (ptn) -0,142 0,24 Borstpijn (ptn) 0,225 0,06 Arm/schouderpijn (ptn) 0,015 0,90 Pijn elders (ptn) -0,416 0,00 FACT-F: Functional Assessment of Cancer Therapy Vermoeidheid; VAS-d/f/p: Visual Analogue Scale- Depressie/Vermoeidheid/Pijn; HADSD/A: Hospital Anxiety and Depression Scale- Depressie/Angst; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire-Cancer 30; QLQ-LC13: Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer 13 Significantieniveau ɑ <0, Subanalyse: vergelijking effecten radicale behandeling bij patiënten met chemotherapie en zonder chemotherapie Chemotherapie werd in deze patiëntenpopulatie voor minder dan de helft in de radicale behandeling toegepast (N = 54) Er waren geen significante verschillen op moment van inclusie in beide groepen. Uitgezonderd het gemiddelde van de CCI ligt bij de populatie zonder chemotherapie (4 ± 2 punten) significant hoger dan bij diegene die wel chemotherapie kregen (3 ± 1 punten) (p = 0,01). De resultaten van de verschillende testen voor en na de behandeling lopen in beide groepen in dezelfde lijn in vergelijking met de volledige patiëntenpopulatie. 40

47 ONDERZOEK Tabel 7: Verschillen tussen groepen zonder chemotherapie met chemotherapie Pre Post Ongepaarde t-test p-waarde p-waarde Antropometrische gegevens Gewicht (kg) 0,98 0,94 BMI (kg/m²) 0,96 0,89 FFM (kg) 0,26 0,38 FFMi (kg/m²) 0,18 0,90 Longfunctie VC (l) 0,88 0,22 FEV (l) 0,58 0,07 Tif 0,19 0,14 DL CO (mmol/min/kpa) 0,36 0,60 Maximale inspanningstest W max (W) 0,09 0,28 VO 2 (l/min) 0,43 0,93 VO 2maxkg (ml/min/kg) 0,85 0,74 Submaximale inspanningstest 6MWT (m) 0,28 0,43 Perifere krachttesten QF (Nm) 0,18 0,59 HKF (kgs) 0,95 0,57 Mann-Whitney U-test p-waarde p-waarde Levenskwaliteit FACT-F (ptn) 0,07 0,54 VAS-d (ptn) 0,23 0,50 VAS-f (ptn) 0,44 0,60 VAS-p (ptn) 0,10 0,77 HADSA (ptn) 0,16 0,62 HADSD (ptn) 0,14 0,93 EORTC QLQ-C30 totaal 0,11 0,33 (ptn) Functionele status (ptn) 0,21 0,19 Symptomen (ptn) 0,09 0,33 QOL/Globale 0,07 0,03 gezondheidsstatus (ptn) EORTC QLQ-LC13 totaal 0,55 0,24 (ptn) BMI: Body Mass Index; FFM: Fat Free Mass, FFMi: Fat Free Mass index; VC: Vitale capaciteit; FEV 1: Eén seconde waarde; Tif: Tiffeneau-index; DL CO: Diffusiecapaciteit long; W max: maximaal belasting; VO 2max: maximale zuurstofopname; VO 2max/kg: maximale zuurstofopname/kilogram; QF: quadricepskracht; HKF: handknijpkrach; FACT-F: Functional Assessment of Cancer Therapy Vermoeidheid; VAS-d/f/p: Visual Analogue Scale- Depressie/Vermoeidheid/Pijn; HADSD/A: Hospital Anxiety and Depression Scale- Depressie/Angst; QLQ-C30: Quality of Life Questionnaire-Cancer 30; QLQ-LC13: Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer 13 Significantieniveau ɑ <0,05 Geen enkel significant verschil kon worden aangetoond tussen de beide groepen met betrekking tot functionele variabelen. In verband met levenskwaliteit werd slechts één significant verschil aangetroffen tussen beide groepen. Na de behandeling scoort de groep met chemotherapie 33 (0 67) punten en de groep zonder chemotherapie 63 (19-75)punten op de QLQ-C30 globale gezondheidsstatus.. Patiënten die chemotherapie kregen scoorden na de behandeling de QLQ-C30 globale gezondheidsstatus 17 (0 52) punten slechter tegenover voor de behandeling. De groep zonder chemotherapie scoorden slechts 0 (-8 33) punten minder (p = 0,03) (zie Tabel 7: Verschillen tussen groepen zonder chemotherapie met chemotherapie). 41

48 ONDERZOEK 3 Discussie Na de radicale behandeling hebben longkankerpatiënten veel last van neveneffecten, onder andere vermoeidheid, dyspnoe en pijn. Hieromtrent werd al uitvoerig onderzoek verricht bij borstkankerpatiënten. Studies over dit gegeven bij longkankerpatiënten zijn echter schaars. De REINFORCE-studie is de eerste klinische, open, prospectieve, gerandomiseerde, multicentrische studie die deze klachten na de behandeling uitgebreid onderzoekt. Het onderzoek toont een nefaste invloed aan van de radicale behandeling op vlak van de maximale en submaximale inspanningscapaciteit, de perifere spierkracht en de levenskwaliteit van de longkankerpatiënt. De 6MWT, een maat voor de functionele inspanningscapaciteit, was op moment van diagnose normaal (Miller et al., 2005). Na de radicale behandeling daalde de 6MWT statistisch significant (p < 0,01). Er werd een daling van gemiddeld 36 ± 75 m gezien. Deze waarde ligt boven het minimaal klinisch relevant verschil van 35 m, waardoor een klinische significante daling wordt aangetoond (Puhan, Mador, Held, Goldstein, Guyatt & Shünemann, 2008). Slechts enkele studies onderzoeken het verschil in 6MWT na de radicale behandeling bij longkankerpatiënten. Cesario et al.(2007b), Sivakumar en Maiya (2008) en Arbane, Tropman, Jackson en Garrod (2011) gingen de effecten van de resectie na op de functionele capaciteit gemeten door de 6MWT. Cesario et al. (2007) onderzocht de 6MWT één maand postoperatief. Hij vond een gelijkaardige beginwaarde die eenzelfde, significante achteruitging vertoonde na de resectie. In de studies van Sivakumar en Maiya (2008) en Arbane et al. (2011) lag de gemiddelde 6MWT postoperatief veel lager, wat vermoedelijk te wijten is aan het tijdstip van de meting postradicaal (respectievelijk 10 en 5 dagen postresectie). In de huidige studie vond de meting 6 tot 8 weken na de resectie plaats. De significante daling van de 6MWT geldt zowel bij patiënten behandeld met als zonder chemotherapie (p < 0,05). Kasymjanova et al. (2009) kan in zijn onderzoek ook een verminderde submaximale inspanningscapaciteit aantonen bij longkankerpatiënten behandeld met chemotherapie. Maximale inspanningscapaciteit was reeds beperkt net voor de radicale behandeling (19,9 ± 5,1 ml/min/kg). Na de radicale behandeling daalde de VO 2max /kg verder naar 16,1 ± 4,3 ml/min/kg (p < 0,01). Nezu et al. (1998) vond bij aanvang van de studie eveneens een lage maximale inspanningscapaciteit van 19,2 ± 2,5 ml/min/kg die na longresectie significant daalde naar 14,8 ± 1,9 ml/min/kg. Zelfs zes maanden na de behandeling bleef de maximale inspanningscapaciteit lager dan de initiële waarde. Cesario et al. (2007a) hebben kunnen aantonen dat preoperatieve pulmonaire revalidatie de deterioratie van de maximale inspanningscapaciteit kan verminderen. Na de radicale 42

49 ONDERZOEK behandeling was er geen significant verschil zichtbaar met de VO 2max voor de preoperatieve revalidatie. In de huidige studie daalt de VO 2max 14 ± 16 % pred. Larsen, Svendsen, Milman, Brenoe en Petersen (1997) toonden een gelijkaardige significante daling van de maximale inspanningscapaciteit. VO 2max % pred daalde 16 % pred en 13% pred respectievelijk in de patiëntenpopulatie die ofwel pneumonectomie ofwel lobectomie onderging. Maximale inspanningscapaciteit wordt bepaald door samenwerking van het respiratoir, cardiovasculair en musculair stelsel (Wasserman et al., 1987). Deze zorgen respectievelijk voor toevoer, transport en opname van zuurstof. Longkanker en zijn behandeling kunnen op elk van deze mechanismen een rol spelen. De longfunctie vertoont een verwachte, significante achteruitgang. Ten gevolge van de tumor, de behandeling, voornamelijk resectie en radiotherapie, en bijkomende ziekteprocessen zoals COPD, participeert een minder groot longoppervlak aan de gasuitwisseling en longventilatie (Borst, De Jaeger, Belderbos, Bergers & Lebesque, 2005; Dy, Lorenz, Naeim, Sanati, Walling & Asch, 2008; Lucía, Earnest & Pérez, 2003; Nezu et al., 1998; Travers et al., 2007). De geïnduceerde ventilatoire beperking is een mogelijke oorzaak van dyspnoe, die significant stijgt na de behandeling (p = 0,01). Tevens is dyspnoe een limiterende factor van inspanningscapaciteit en het alledaags functioneren (Nezu et al., 1998, Tanaka, Akechi, Okuyama, Nishiwaki & Uchitomi, 2002). Een andere verklaring voor dyspnoe zou verminderde perifere en respiratoire spierkracht kunnen zijn (Salhi et al., 2010a). Ten gevolge van kortademigheid zullen patiënten bepaalde activiteiten vermijden of sneller opgeven (Smith et al., 2001). Dyspnoe is dan ook één van de determinerende factoren voor het stopzetten van de (sub)maximale inspanningsproef. Dit verband wordt bevestigd in ons onderzoek met een negatieve correlatie tussen de 6MWT en dyspnoe (p < 0,01). De verminderde efficiëntie van het cardiorespiratoire stelsel brengt de zuurstofaanvoer en het zuurstoftransport naar de spier in het gedrang. Dit veroorzaakt een snellere overschakeling naar anaerobe energielevering (Schneider, Hseih, Sprod, Carter & Hayward, 2007). De verzuring die hiermee gepaard gaat, treedt sneller op. Dit is één van de verklaringen voor vermoeidheid in de benen, een reden tot het stopzetten van de inspanningstest (Jones et al., 2008). Niet alleen de overschakeling naar anaerobe energielevering in de spieren leidt tot het stopzetten van de inspanningsproef, ook de perifere spierkracht zelf blijkt een beperkende factor van de inspanningscapaciteit te zijn (Gosselink, Troosters & Decramer, 1996). Zelfs voorafgaand aan de behandeling was de QF al ondermaats met een gemiddelde van 69 ± 26 % van de voorspelde waarde. Onder de 70% van de voorspelde QF spreekt men van een abnormale 43

50 ONDERZOEK spierverzwakking (Derom E., 2011). Na de behandeling daalt de QF verder tot 59 ± 19 % van de voorspelde waarde met een gemiddeld verschil van 6 ± 18 % (p < 0,01). Deze achteruitgang is bijna dubbel zo groot als die van de HKF met een daling van 4 ± 15 % (p = 0,01). Dit wijst op een grotere verzwakking van de spierkracht in de onderste ledematen. De lage QF bij aanvang van het onderzoek kan het gevolg zijn van de metabolische, biochemische en moleculaire veranderingen, veroorzaakt door het longcarcinoom (Bourgois, Van Ruymbeke, Cambier, Vanderstraeten & Van Belle, 2006). Deze veranderingen veroorzaken katabole processen die een algehele deconditionering van het lichaam induceert. Het musculair stelsel ondervindt hierdoor een sterke weerslag. Op perifeer niveau zijn inflammatoire factoren (o.a. cytokines) en PIF verantwoordelijk voor spierafbraak (Schneider, Hsieh, Sprod, Carter & Hayward, 2007; Stasi, Abriani, Beccaglia, Terzoli & Amadori, 2003;). Aanpassingen in skeletspieren zijn kleinere doorsnede van de spier en spiervezel door verlies aan myofibrillen en myofilamenten, verminderde rekbaarheid en verminderde mogelijkheid om zuurstof op te nemen (Lucía et al., 2003). In de literatuur wordt de verzwakking van perifere spierkracht na de radicale behandeling bij (long)kankerpatiënten, nauwelijks besproken. Arbane et al. (2011) beschreef als eerste de gedaalde QF postoperatief bij NSCLC-patiënten met magnetische stimulatie. In de huidige studie wordt een positieve correlatie tussen de 6MWT en de perifere spierkracht aangetoond (zie BIJLAGE 6: Grafieken correlaties 6MWT, p. xii). Bij een daling van de spierkracht, wordt ook een vermindering van de spiermassa verwacht (Schneider et al., 2007). Veel spieratrofie kan worden beschouwd als een negatieve prognostische factor (Salhi et al., 2010a). In de huidige patiëntenpopulatie kan geen daling van de spiermassa gemeten worden met de bio-elektrische impedantiemeter. De CT-scan dan ook een belangrijke methode te zijn om verlies in FFM significant te staven (Baracos, 2009; Salhi, Holvoet, van Meerbeeck & Derom, 2012). De deconditionering zet zich verder ten gevolge van verminderde fysieke activiteit. Fysieke activiteit wordt onder andere gelimiteerd door dyspnoe, spieratrofie- en zwakte, pijn en kankergerelateerde vermoeidheid (Schneider et al., 2006: Tanaka et al., 2002). Door het verlaagd activiteitenniveau ervaren de patiënten nog minder kracht, meer gedaalde mobiliteit en een sterker gevoel van spierzwakte bij fysieke activiteit. Patiënten gaan nog minder bewegen, het proces van spierafbraak wordt meer gestimuleerd en een vicieuze cirkel ontstaat (Bourgois et al., 2006). Pijn, gemeten door VAS-p, stijgt significant van 0 (0-3) naar 2 (0-5) punten (p < 0,01). In de huidige studie ondergaat de meerderheid van de patiënten een resectie. Door deze invasieve ingreep ervaart de patiënt postoperatieve pijn. Ook andere onderzoeken beschrijven dat patiënten na een thoracale chirurgische ingreep postoperatieve pijn ondervinden (Debevec & Rozman, 2007; Nomori, Horio, Naruke, & Suemasu, 2001; Tanaka et al., 2002; Wildgaard et al., 2011). Deze onderzoeken 44

51 ONDERZOEK tonen de nefaste invloed van pijn op het dagelijks functioneren van de longkankerpatiënt aan. In deze studie wordt tevens een significante samenhang bevestigd tussen de functionele inspanningscapaciteit en pijn, gemeten door VAS-p (p = 0,03; r s = -0,250). Een andere belangrijke reden tot verminderde fysieke activiteit en meer behoefte aan rust, is de aanwezigheid van kankergerelateerde vermoeidheid (KGV). In de studie gaan drie verschillende meetinstrumenten de vermoeidheid na: FACT-F, VAS-f en het item vermoeidheid in de QLQ-C3O. De drie schalen tonen een significante toename aan van vermoeidheid na de behandeling. Vermoeidheid, gemeten door VAS-f, stijgt significant van 2 (0-5) naar 4 (2-5) (p = 0,01). VAS-f vertoont een significante negatieve samenhang met de 6MWT (zie BIJLAGE 6: Grafieken correlaties 6MWT, p xii). Een hoge score op de VAS-f, reflecteert een meer vermoeide toestand van de patiënt.. In de beschikbare literatuur wordt een stijging van vermoeidheid na de behandeling veelal besloten (Lucía et al., 2003; Servaes, Verhagen & Bleijenberg, 2002). KGV wordt gerelateerd met de psychosociale status van de patiënt (Brown et al., 2004). In onze analyse wordt een significante daling van de psychosociale determinanten sociale status en rol aangetoond na de behandeling. Depressie, gemeten door HADSD, vertoont echter geen significante stijging. Indien de verhoogde graad van depressie, die gecorreleerd is met vermoeidheid, door een studie wordt aangetoond, bevindt de patiëntenpopulatie zich in een verder gevorderd stadium van de ziekte (Bruera et al., 1989; Morant, Stiefel, Berchtold, Radziwill & Riesen, 1993). Dyspnoe beïnvloedt eveneens de psychosociale status van de patiënt, door de stress en de angst die het met zich meebrengt (Dy et al., 2008; Yarbo, Frogge & Goodman, 1999). Deze verhoogde angst heeft een grote weerslag op hun activiteiten, participatie en functionaliteit in het dagelijks leven. Patiënten zullen inspanningen vermijden of beperken en worden meer sedentair (Nezu et al., 1998). Algemene levenskwaliteit, gemeten door globale gezondheidsstatus uit de QLQ-C30, dat gemiddeld 8 (-8-48) punten daalt (p < 0,01). Een significante correlatie wordt gevonden met de 6MWT (zie BIJLAGE 6: Grafieken correlaties 6MWT, p xii). Hierbij wordt de samenhang tussen alledaags functioneren en levenskwaliteit vastgesteld. Arbane et al. (2011) en Burfeind et al. (2008), die eveneens gebruik maakten van de globale gezondheidsstatus uit de QLQ-C30, merken ook een significante achteruitgang van de levenskwaliteit na resectie. Patiënten die chemotherapie toegediend kregen, ervaren veel symptomen op fysiek en psychosociaal vlak ten gevolge van de toxiciteit van de behandeling die het hele lichaam aantast. Deze groep scoorde hun globale gezondheidsstatus significant slechter na de behandeling (p < 0,01). In andere studies werd, als gevolg van symptoomcontrole door chemotherapie, een verbetering van algemene levenskwaliteit na de behandeling gevonden (Akin, Can, Aydiner, Ozdilli & Durna, 2010; Belani et al., 2006). Studies 45

52 ONDERZOEK die andere meetinstrumenten hanteerden, tonen aan dat een verminderde levenskwaliteit een logisch gevolg is van de symptomen, psychosociale invloed en een verminderde fysieke activiteit die de radicale behandeling van longkanker met zich mee brengt (Cooley, Short & Moriarty, 2003; Skarstein, Aass, Fossa, Skovlun & Dahl, 1999). In de REINFORCE studie werd er een groot aantal variabelen onderzocht en geanalyseerd op vier verschillende tijdstippen. Nooit eerder werd een dergelijk onderzoek verwezenlijkt. Hoewel de multicentrische aanpak van de studie een grote meerwaarde is, hebben we hieromtrent een kritische bedenking: ten gevolge van een groot aantal medewerkers is de kans op afwijkingen groter en wordt de logistiek bemoeilijkt. Deze studie is de eerste studie waarbij spierkracht met een hand held dynamometer gemeten werd voor en na de radicale behandeling bij longkankerpatiënten. Verder onderzoek naar verlies in spierkracht- en spiermassa na een radicale behandeling is vereist. Zoals eerder gesteld is het onderzoek naar spiermassa aan de hand van CT-scan sterk aanbevolen. Deze methode zal toegepast worden in de REINFORCE studie. 46

53 CONCLUSIE D CONCLUSIE Wereldwijd stijgt de incidentie van longkanker nog steeds, voornamelijk in de geïndustrialiseerde landen. Dit is de eerste kankergerelateerde doodsoorzaak, zowel bij mannen als bij vrouwen. Longkanker kan radicaal behandeld worden bij vroegtijdige diagnose. Dit brengt echter vele nevenwerkingen met zich mee zoals kankergerelateerde vermoeidheid, pijn, dyspnoe, gedaalde inspanningscapaciteit en gedaalde levenskwaliteit. Gelijkaardige neveneffecten konden bij borstkankerpatiënten vastgesteld en gedeeltelijk beholpen worden door oncologische revalidatie. Deze resultaten kunnen echter niet geëxtrapoleerd worden naar alle kankerpopulaties. Tot op heden zijn er weinig beschikbare studies die deze nevenwerkingen van de radicale behandeling bij longkankerpatiënten in kaart brengen. De REINFORCE-studie is de eerste klinische, open, prospectieve, gerandomiseerde, multicentrische studie die de effecten na de behandeling uitgebreid onderzoekt. Nooit eerder werd een dergelijk groot aantal patiënten en variabelen onderzocht. Uit de huidige studie kan men vaststellen dat de patiënt al op moment van diagnose een toestand van matige deconditionering en spierzwakte vertoont. Na de behandeling werd nog een verdere significante deterioratie van de functionele inspanningscapaciteit en spierzwakte zichtbaar. Tevens kenden longfunctie en maximale inspanningscapaciteit een significante achteruitgang na de radicale behandeling. Daarnaast namen kankergerelateerde vermoeidheid, dyspnoe en pijn significant toe. Dit leidde tot het ervaren van een verminderde levenskwaliteit. De 6MWT toonde een duidelijke samenhang met de longfunctie, maximale inspanningscapaciteit, perifere spierkracht en levenskwaliteit. Een combinatie van deze factoren leidt tot een verminderde functionele inspanningscapaciteit en een verdere deconditionering. Als gevolg van een gedaalde functionele inspanningscapaciteit en deconditionering vermindert het fysieke activiteitenniveau van de patiënt, waardoor de deconditionering alsnog wordt versterkt. De bekomen nefaste effecten van de radicale therapie zijn gelijklopend met de neveneffecten bij andere oncologische populaties, waarbij de positieve invloed van oncologische revalidatie reeds werd vastgesteld. Tot op heden wordt de positieve invloed van de oncologische pulmonaire revalidatie bij longkankerpatiënten slechts in enkele kleine steekproeven beschreven. Toch blijken ze veelbelovend te zijn om de functionele capaciteit en levenskwaliteit te verbeteren. 47

54 CONCLUSIE Onze masterproef schetst een beeld van de aanwezige neveneffecten door de radicale behandeling. In de toekomst is meer onderzoek vereist om de bijwerkingen van de radicale behandeling na te gaan, in het bijzonder op vlak van spierkracht en massa, teneinde een optimaal oncologisch pulmonair revalidatieprogramma te bekomen. 48

55 REFERENTIELIJST E REFERENTIELIJST Akin, S., Can, G., Aydiner, A., Ozdilli, K. & Durna, Z. (2010). Quality of life, symptom experience and distress of lung cancer patients undergoing chemotherapy. European Journal of Oncology Nursing, 14 (5), American Thoracic Society (1999). Dyspnoea-mechanisms, assessment, and management: a consensus statement. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 159 (1), Andersen, A.H., Vinther, A., Poulsen, L. & Mellemgaard, A. (2011). Do patients with lung cancer benifit from physicla exercise? Acta Oncologica, 50 (2), Arbane, G., Tropman, D., Jackson, D. & Garrod, R. (2011). Evaluation of an early exercise intervention after thoracotomy for non-small cell lung cancer (NSCLC), effects on quality of life, muscle strength and exercise tolerance: randomised controlled trial. Lung Cancer, 71 (2), ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories (2002). ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 166 (1), ATS/ERS Pulmonary Rehabilitation Writing Committee (2006). American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement on pulmonary rehabilitation. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 173 (12), Baracos, V. (2009). Measurement of Lean Body Mass Using CT Scans. Abbott Loboratories Belani, C.P., Pereira, J.R., Pawel, J., Pluzanska, A., Gorbounova, V., Kaukel, E.,... Fossella, F., (2006). Effect of chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer on patients quality of life. A randomized controlled trial for the TAX 326 study group. Lung Cancer 53, Belza, B., Steele, B.G., Hunziker, J., Lakshminaryan, S., Holt, L. & Buchner, D.M.(2001) Correlates of physical activity in chronic obstructive pulmonary disease. The Journal of Nursing Research 50 (4), Berkey, F.J. (2010). Managing the adverse effects of radiation therapy. American Family Physician, 84 (4), Bjelland, I., Dahl, A.A., Haug, T.T. & Neckelmann, D. (2002) The validity of the Hospital Anxiety and Depression Scale. An updated literature review. Journal of Psychosomatic Research 52 (2),

56 REFERENTIELIJST Bilello, K.S., Murin, S. & Matthay, R.A. (2002). Epidemiology, etiology, and prevention of lung cancer. Clinics in Chest Medicine, 23 (1), Blum, R.H. (2004). Adjuvant Chemotherapy for Lung Cancer A New Standard of Care. The New England Journal of Medicine, 350 (4), Bobbio, A., Chetta, A., Ampollini, L., Primomo, G.L., Internullo, E., Carbognani (2007). Preoperative pulmonary rehabilitation in patients undergoiing lung resection for non-small cell lung cancer. European Journal of Cardio-thoracic Surgery, 33 (1), Bohannon, R.W. (2008). Hand-grip dynamometry predicts future outcomes in aging adults. Journal of Geriatric Physical Therapy, 31 (1), Bohannon, R.W., Peolsson,A., Massy-Westropp, N., Desrosiers, J. & Bear-Lehman, J. (2006). Reference values for adult grip strength measured with a Jamar dynamometer: a descriptive meta-analysis. Physiotherapy, 92, Borg, G.A., (1982). Psychophysical basis of perceived exertion. Medicine and science in sports and exercise, 14 (5), Borst, G.R., De Jaeger, K., Belderbos, J.S.A., Bergers S.A. & Lebesque, J.V. (2005). Pulmonary function changes after radiotherapy in Non-Small-Cell Lung Cancer patients with long-term diseasefree survival. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 62 (3), Bourgois, J., Van Ruymbeke, B., Cambier, D., Vanderstaeten, G. & Van Belle, S. (2006). Re-integratie van kankerpatiënten. Kankergerelateerde vermoeidheid: een kinesitherapeutische aanpak. In Danneels, L., Isselée, H., Staes, F., Vaes, P., Weymans, M. (red.), Jaarboek voor Kinesitherapeuten , ( ). Antwerpen: Standaard Uitgeverij. Brown, D.J., McMillan, D.C. & Milroy, R. (2004). The correlation between fatigue, physical function, the systemic inflammatory response, and psychological distress in patients with advanced lung cancer. Cancer 103 (2), Brown, W.T., Wu, X., Fayad, F., Fowlerz, J.F., García, S., Monterroso, M.I., Schwade, J.G. (2009). Application of robotic stereotactic radiotherapy to peripheral stage I Non-small Cell Lung Cancer with curative intent. Clinical Oncology (Royal Clinic of Radiologists (Great Britain)), 21 (8), Bruera E, Brenneis C, Michaud M., Rafter, J., Magnan, A., Macdonald,R.N. (1989). Association between asthenia and nutritional status, lean body mass, anemia, psychological status and tumor mass in patients with advanced breast cancer. Journal of Pain and Symptom Management 2;

57 REFERENTIELIJST Burfeind, W.R. Jr., Tong, B.C., O Branski, E., Herndon, J. E., Toloza, E.M., D Amico, T.A.,... Harpole, D.H. Jr. (2008). Quality of life outcomes are equivalent after lobectomy in the elderly. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 136 (3), Cesario, A., Ferri, L., Galetta, D., Cardaci, V., Biscone, G., Pasque, F., Granone, P. (2007a). Preoperative pulmonary rehabilitation and surgery for lung cancer. Lung Cancer, 57 (1), Cesario, A., Ferri, L., Galetta, D., Pasqua, F., Stefano, B., Clini, E., Granone, P. (2007b). Postoperative respiratory rehabilitation after lung resection for non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 57 (2), Colice, G.L., Shafazand, S., Griffin, J.P., Keenan, R. & Bolliger, C.T. (2007). Physiologic evaluation of the patient with lung cancer being considered for resectional surgery - ACCP Evidenced- Based Clinical Practice Guidelines (2nd Edition). Chest, 132 (3), Collins, L.G., Haines, C., Perkel, R. & Enck R.E. (2007). Lung cancer: Diagnosis and management. American Family Physician, 75 (1), Convertino, V.A. (1997). Cardiovascular consequences of bed rest: effect on maximal oxygen uptake. Medicine and Science in Sports & Exercise, 29 (2), Cooley, M.E., Short, T.H. & Moriarty, H.J. (2003). Symptom prevalence, distress, and change over time in adults receiving treatment for lung cancer. Psychooncology, 12 (7), Davidson, J., MacLeana, A., Brundageb, M. & Schulzec, K. (2002). Sleep disturbance in cancer patients. Social Science & Medicine, 54 (9), p De Backer, I.C., Schep, G., Backx, F.J., Vreaugdenhil, G. & Kulpers, H. (2009). Resistance training in cancer survivors: a systematic review. International Journal of Sports Medicine, 30 (10), Debevec, L., & Rozman, I. (2007). Qualtiy of life following thoracotomy for lung cancer. Radiology and oncology, 41 (3), Decramer, M., Lacquet, L.M., Fagard, R. & Rogiers, P. (1994). Corticosteroids contribute to muscle weakness in chronic airflow obstruction. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 150 (1), Demedts, M., Vermeire, P. & Yernault, JC. (1997). Longkanker. Leuven/Appeldoorn: Garant. Derom, E. (2011). Bijzondere fysiologie bij inwendige aandoeningen [cursustekst]. Gent: Universiteit Gent. 51

58 REFERENTIELIJST Dy, S., Lorenz, K., Naeim, A., Sanati, H., Walling, A. & Asch, S. (2008). Evidence-based recommendations for cancer fatigue, anorexia, depression, and dyspnea. Journal of clinical oncology, 26 (23), p Engelen, M.P., Schols, A.M., Baken, W.C., Wesseling, G.J., Wouters, E.F. (1994).Nutritional depletion in relation to respiratory and peripheral skeletal muscle function in out-patients with COPD. European Respiratory Journal, 7 (10) Enright, P.L., McBurnie, M.A., Bittner,V., Tracy, R.P., McNamara, R., Arnold A, Newman AB (2003). The 6-min walk test: a quick measure of functional status in elderly adults. Chest, 123 (2) European Organiszation for Research and Treatment of Cancer. (2001). EORTC QLQ-C30 scoring manual (3de editie), Brussel. Evans, J.A. & Whitelaw, W.A. (2009). The assessment of maximal respiratory mouth pressures in adults. Respiratory Care, 54 (10), Fawcett, T. & Dean, A, (2004). The causes of cancer-related fatigue and approaches to its treatment. Professional nurse, 19 (9), p Fayers, P. & Bottomley A; On behalf of EORTC Quality of Life Group (2002). Quality of Life Unit Quality of life research within the EORTC-the EORTC QLQ-C30. European Journal of Cancer, 38 (4), Friedel, G., Budach, W., Dippon, J., Spengler, W., Eschmann, S.M., Pfannenberg, C., Hehr, T. (2010). Phase II trial of a trimodality regimen for stage III non-small-cell lung cancer using chemotherapy as induction treatment with concurrent hyperfractionated chemoradiation with carboplatin and paclitaxel followed by subsequent resection: a single-center study. Journal of Clinical Oncology, 28 (6), Galvão, D.A. & Newton, R.U. (2005). Review of exercise intervention studies in cancer patients. Journal of Clinical Oncology, 23 (4), Ganti, A.K., Sieklik, E., Marr, A.S., Loberiza, F.R & Kessinger, A. (2011). Predictive ability of Charlson comorbidity index on outcome from lung cancer. American Journal of Clinical Oncology, 34 (6), Glattki, G.P., Manika, K., Sichletidis, L., Alexe, G., Brenke, R. & Dionisios, S. (2012). Pulmonary rehabilitation in Non-Small Cell Lung Cancer patients after completion of treatment. American Journal of Clinical Oncology, 35 (2),

59 REFERENTIELIJST Goffin, J., Lacchetti, C., Ellis, P.M., Ung, Y.C. & Evans, W.K. (2010). First-line systemic chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a systematic review. Journal of Thoracic Oncology, 5 (2), Goldstraw, P. (2012). The 7 th Edition of TNM for Lung and Pleural Tumours. Journal of Clinical and Analytical Medicine, 3 (1), Gopal, R. (2005). Pulmonary toxicity associated with the treatment of non-small cell lung cancer and the effects of cytoprotective strategies. Seminars in oncology, 32 (3), p Gosselink, R., Troosters, T. & Decramer, M. (1996). Peripheral muscle weakness contributes to exercise limitation in COPD. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 153 (3), Gould, G. & Pearce, A. (2006). Assessment of suitability for lung resection. Continuing Education Journal in Anaesthesia, Critical Care and Pain, 6 (3), Handy, J.R., Asaph, J.W., Skokan, L., Reed, C.E., Koh, S., Brooks, G., Silvestri, G.A. (2002). What happens to patients undergoing lung cancer surgery? : Outcomes and quality of life before and after surgery. Chest, 122 (1), Herbst, R.S., Heymach, J.V. & Lippeman, S.M. (2008). Molecular origins of cancer lung cancer. The New England Journal of Medicine, 359 (13), Holmes, S. (2011). Understanding cachexia in patients with cancer. Nursing Standard, 25 (21), p Holvoet, T., van Meerbeeck, J.P., Van de Wiele, C., Salhi, B. & Derom, E. (2011). Quantitative perfusion scintigraphy or anatomic segment method in lung cancer resection. Lung Cancer, 74 (2): Iop, A., Manfredi A. & Bonura, S. (2004). Review: Fatigue in cancer patients receiving chemotherapy: an analysis of published studies. Annals of Oncology, 15 (5), Jones, L.W., Eves, N.D., Peterson, B.L., Garst, J., Crawford, J., West, M.J., Douglas, P.S.(2008). Safety and feasibility of aerobic traininig on cardiopulmonary function and quality of life in postsurgical Nonsmall Cell Lung Cancer Patients A pilot study. Cancer, 113 (12), Jones, L.W., Hornsby, W.E., Goetzinger, A., Forbes, L.M., Sherrard, E.L., Quist, M., Abernethy, A.P. (2012) Prognostic significance of functional capacity and exercise behavior in patients with metastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer 76 (2),

60 REFERENTIELIJST Jones, L.W., Moyers, J.P., Rogers, J.T., Michael Rodriguez, R.M., Gary Lee, Y.C. & Light, R.W. (2003). Ultrasound-Guided Thoracentesis: Is It a Safer Method? Chest, 123 (2), Jones, L.W., Peddle, C.J., Evens, N.D., Maykawsky, M.J., Courneya, K.S., Mackey, J.R., Reinman, T. (2007). Effects of presurgical exercise training on cardiorespiratory fitness among patients undergoing thoracic surgery for malignant lung lesions. Cancer, 110 (3), Kasymjanova, G., Correa, J.A., Kreisman, H., Dajczman, E., Pepe, C., Dobson, S.,... Small, D.(2009). Prognostic value of the six-minute walk in advanced non-small cell lung cancer. Journal of Thoracic Oncology 4 (5), Kligerman, S. & Abbott, G. (2010). A radiologic review of the new TNM classification for lung cancer. American Journal of Roentgnology, 194 (3), Larsen, K., Svendsen, UG., Milman, N., Brenøe, J. & Petersen, BN. (1997). Cardiopulmonary function at rest and during exercise after resection for bronchial carcinoma. The annuals of thoracic surgery 64, Loor, G. & Ferguson, M.K. (2011). Pulmonary function alterations after induction therapy for lung cancer: timing of surgery. In: Ferguson MK (red). Difficult Decisions in Thoracic Surgery - An Evidence-Based Approach (2e editie) (p ). London: Springer. Lucía, A., Earnest, C. & Pérez, M. (2003). Cancer-related fatique: can exercise physiology assist oncologists? Lancet Oncology, 4 (10), Lukas, P.S., Krummenacher, R., Biasiutti, F.D., Begré, S., Znoj, H. & von Känel, R. (2009). Association of fatigue and psychological distress with quality of life in patients with a previous venous thromboembolic event. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 102 (6), Macintyre,N., Crapo,R.O.,Viegi,G.,Johnson,D.C.,van der Grinten,C.P., Brusasco,V., Wanger, J.(2005). Standardisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. European Respiratory Journal, 26(4), Mao, Y.-S., He, J., Yan, S.-P., Dong, J.-S., Cheng, G.-Y., Sun K.-L., Huang, J.F. (2010). Cardiopulmonary exercise testing in the evaluation of high risk patients with lung cancer. Chinese Medical Journal, 123 (21), Mazzone, P.J. (2010, Augustus 1). Lung Cancer. Geraadpleegd op 1 februari 2010 op 54

61 REFERENTIELIJST Miller, K., Kocak, Z., Kahn, D., Zhou, S., Baydush, A., Hollis,, D., Marks, L. (2005). Preliminary report of the 6-minute walk test as a predictor of radiation-induced pulmonary toxicity. International journal of radiation oncology, biology, physics, 62 (4), Mitrouska, I., Klimathianaki, M. & Siafakas, N. (2004). Effects of pleural effusion on respiratory function. Canadian respiratory journal, 11 (7), p Molina, J.R., Yang, P., Cassivi, S.D., Schild, S.E. & Adjei, A.A. (2008). Non-Small Cell Lung Cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship. Mayo Clinic Proceedings, 83 (5), Morant, R., Stiefel, F., Berchtold, W., Radziwill, A. & Riesen, W. (1993). Preliminary results of a study assessing asthenia and related psychological and biological phenomena in patients with advanced cancer. Supportive Care Cancer, 1 (2), Morrow, R.G., Andrews, P.L.R., Hickok, J.T., Roscoe, J.A. & Matteson, S. (2002). Fatigue associated with cancer and its treatment. Support Care Cancer, 10 (5), Mountain, C.F., Libshitz, H.I. & Hermes, K.E. (1999). Lung Cancer: A Handbook for Staging, Imaging, and Lymph Node Classification. Houston: Charles P. Young Company. Mujika, I., & Padilla, S. (2001). Cardiorespiratory and metabolic characteristics of detraining in humans. Medicine & science in sports and exercise, 33 (3), Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent (2009). Thoracale oncologie. Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent. Multidisciplinair oncologisch Handboek: Beleid tumorenwerkgroepen (2de editie)(pp ). Gent: UZ Gent. National Collaborating Centre for Acute Care (2005). Lung cancer: The diagnosis and treatment of lung cancer (24ste editie). Londen: National Institute for Clinical Excellence. Nicklasson, M. & Bergman B. (2007). Validity, reliability and clinical relevance of EORTC QLQ-C30 and LC13 in patients with chest malignancies in a palliative setting. Quality of Life Research 16 (6), Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group. (1995). Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. British Medical Journals, 311 (7010), NSCLC Meta-analyses Collaborative Group, Arriagada R, Auperin A, Burdett S, Higgins JP, Johnson DH, Le Chevalier T., van Meerbeeck J. (2010). Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data. Lancet, 375 (9722):

62 REFERENTIELIJST Nomori, H., Horio, H., Naruke, T. & Suemasu, K.(2001). What is the advantage of a thoracoscopic lobectomy over a limited thoracotomy procedure for lung cancer surgery? The Annals of Thoracic Surgery 72 (3), Nezu, K., Kushibe, K., Tojo, T., Takahama, M. & Kitamura, S. (1998). Recovery an limitation of exercise capacity after lung resection for lung cancer. Chest, 113 (6), Okuyama, T., Tanaka, K., Akechi, T., Kugaya, A., Okamura, H., Nishiwaki, Y. et al. (2001). Fatigue in ambulatory patients with advanced lung cancer: prevalence, correlated factors, and screening. Journal of Pain and Symptom Management 22 (1), p Ost, D., Goldberg, J., Rolnitzky, L. & Rom, W.N. (2008). Survival after surgery in stage IA and IB non small cell lung cancer. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 177 (5), Pauk, N., Kubík, A., Zatloukal, P. & Křepela, E. (2004). Lung cancer in women. Lung Cancer, 48 (1), 1-9. Pellegrino,R., Viegi,G., Brusasco,V., Crapo,R.O., Burgos,F., Casaburi,R., Wanger J. (2005). Interpretative strategies for lung function tests. European Respiratory Journal, 26 (5), Peto, R., Darby, S., Deo, H., Silcocks, P., Withley, S. & Doll, R. (2000). Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two casecontrol studies. British Medical Journal, 321 (7257), Pisani P, Parkin, D.M., Bray, F. & Ferlay, J. (1999). Estimates of the worldwide mortality from 25 cancers in International Journal of Cancer, 83 (1), Pisters, K.M., Ginsberg, R.J., Giroux, D.J., Putnam, J.B., Kris, M.G., Johnson, Bunn, P.A. (2000). Induction chemotherapy before surgery for early-stage lung cancer: A novel approach. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 119 (3), Postmus, P.E., van Mourik, J.C. & Sleijfer. (2000). Longkanker. In Veenhof, C. & Voute, P. (Eds.), Behandeling van kanker (pp ). Houten: Bohn Stafleu van Reid, J., McKenna, H., Fitzsimons, D. & McCance, T (2009). The experience of cancer cachexia: A qualitative study of advanced cancer patients and their family members. International journal of nursing studies, 46 (5), p Puhan, M., Mador, M., Heid, U., Goldstein, R., Guyatt, G. & Schünemann, H. (2008). Interpretation of treatment changes in 6-minute walk distance in patients with COPD. European Respiratory Journal, 32 (3), p

63 REFERENTIELIJST Quanjer,H.P., Tammeling, G.J., Cotes,J.E., Pedersen, O.F., Peslin, R., & Yernaul, J.C. (1993). Lung volumes and forced ventilatory flows. Report working party standardization of lung function tests, European community for steel and coal. Official statement of the European respiratory society. The European Respiratory Journal, 16, Ross, R.M., Beck, K.C., Casaburi, B.D. Johnson,P.P., Marciniuk, PD & Weisman, I.M.(2003).ATS/ECP statement on cardiopulmonary exercise testing. American Journal of Respiratory an Critical Care Medicine, 167 (10), Rosell, R., Gómez-Codina, J., Camps, C., Maestre, J., Padille, J., Cantó, A., Mate, J.L.,... Abad, A. (1994). A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine, 330 (3), Salhi, B., Derom, E. & Van Meerbeeck. J. (2008). Resistance training in patients with radically treated respiratory cancer: A prospective randomized multi-center study. Long Oncologisch Netwerk Gent. Salhi, B., Demedts, I., Simpelaere, A., Decraene, S., Vermaelen, K., Surmont, V. et al. (2010a). Endurance and resistance training in radically treated respiratory cancer atients: A pilot study. Rehabilitation Research and practice, 2010 (481546), 7. Salhi, B., Holvoet, T. van Meerbeeck, J. & Derom, E. (2012). Effect van radicale behandeling op spierkracht en spiermassa bij patiënten met long(vlies-)kanker. In druk. Salhi, B., Troosters, T., Behaegel, M., Joos, G. & Derom E. (2010b). Effects of pulmonary rehabilitation in patients with restrictive lung diseases. Chest, 137 (2), Scott, W.J., Howington, J., Feigenberg, S., Movsas, B. & Pisters, K. (2007). Treatment of non-small cell lung cancer stage I and stage II : ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd Edition). Chest, 132 (3), Schneider, C.M., Hsieh, C.C., Sprod, L.K., Carter, S.D. & Hayward, R. (2007). Cancer treatmentinduced alternations in muscular fitness and quality of life: the role of exercise training. Annals of Oncology, 18 (12), Schols, A.M., Soeters, P.B., Dingemans, A.M., Mostert, R., Frantzen, P.J. & Wouters, E.F. ( 1993). Prevalence and characteristics of nutritional depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation. American Review of Respiratory Disease, 147 (5), Servaes, P., Verhagen, S. & Bleijenberg G. (2002). Determinants of chronic fatigue in disease-free breast cancer patients: a cross-sectional study. Annual Oncology, 13 (4),

64 REFERENTIELIJST Sherman, S.A., Eisen, S., Burwinkle, T.M.& Varni, J.W. (2006). The PedsQL Present functioning visual analogue scales: preliminary reliability and validity. Health and Quality of Life Outcomes, 4 (4):75. Shopland, DR. (1995). Tabacco use and its contribution to early cancer mortality with a special emphasis on cigarette smoking. Environ Health Perspect, 103 (8), Sivakumar, T. & Maiya G.A. (2008) Effect of graded inreamental mobilisation on exercise following lung resection surgery. Indian journal of physiotherapy and occupational therapy, 2 (3). Simon, G.R. & Turrisi, A. (2007). Management of Small Cell Lung Cancer: ACCP Evidence-based clinical practice guidelines (2nd Edition). Chest, 132 (3), Singh, N., Scully, C. & Joyston-Bechal, S. (1996). Oral complications of cancer therapies: prevention and management. Clinical oncology, 8, Skarstein, J., Aass, N., Fosså, S.D., Skovlund, E. & Dahl, A.A.(2000) Anxiety and depression in cancer patients: relation between the Hospital Anxiety and Depression Scale and the European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire. Journal of Psychosomatic Research, 49 (1), Smith, E.L., Hann, D.M., Ahles, T.A., Furstenberg, C.T., Mitchell, T.A., Meyer, L., Hammond, S. (2001). Dyspnea, anxiety, body consciousness, and quality of life in patients with lung cancer. Journal of Pain & Symptom Management, 21 (4), Spira, A. & Ettinger, D.S. (2004). Multidisciplinary management of lung cancer. The New England Journal of Medicine, 350 (4), Spruit, M.A., Janssen, P.P., Willemsen, S.C.P., Hochstenbag, M.M.H. & Wouters, E.F.M. (2005). Exercise capacity before and after an 8-week multidisciplinary inpatient rehabilitation program in lung cancer patients: A pilot study. Lung Cancer, 52 (2), Spruit, M.A. & Wouters, E.F. (2007). New modalities of pulmonary rehabilitation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Sports Medicine, 37 (6), Stasi, R., Abriani, A., Beccaglia, P., Terzoli, E. & Amadori, S. (2003). Cancer-related fatigue evolving concepts in evaluation and treatment. Cancer, 98 (9), Stone, P., Hardy, J., Broadley, K., Tookman, A.J., Kurowska, A. & A Hern, R. (1999). Fatigue in advanced cancer: a prospective controlled cross-sectional study. British Journal of Cancer, 79 (9/10), Supportive Oncology (2007). Watch for Deconditioning in Cancer Patients and Prescribe Exercise. The journal of supportive oncology, 5 (2),

65 REFERENTIELIJST Takken, T. (2005). De 6-minutenwandeltest: bruikbaar meetinstrument. Stimulus, 24, Tanaka, K., Akechi, T., Okuyama, T., Nishiwaki, Y. & Ochitomi, Y. (2002). Impact of dyspnea, pain and fatigue on daily life activities in ambulatory patients with advanced lung cancer. Journal of pain and symptom management, 23 (5), Thomas, S., Bausewein, C., Higginson, I. & Booth, S. (2011). Breathlessness in cancer patients Implications, management and challenges. European Journal of Oncology Nursing, 15 (5), Topkan, E., Yavuz, A. & Ozyilkan, O. (2007). Cancer cachexia: Pathophysiologic aspects and treatment. Asian Pacificic Journal of Cancer Prevention, 8, Travers, J., Dudgeon, D.J., Amjadi, K., Mcbride, I., Dillon, K., Laveneziana, P., O Donnell, D.E. (2007). Mechanisms of exertional dyspnea in patients with cancer. Journal of Applied Physiology, 101, Troosters, T., Gosselink, R.& Decramer, M.(1999). Six minute walking distance in healthy elderly subjects. European Respiratory Journal, 14 (2), Troosters, T., Gosselink, R., Janssens, W. & Decramer, M.(2005). Exercise training and pulmonary rehabilitation: new insights and remaining challenges. European Respiratory Review, 19 (115), Van Belle, S., Paridaens, R., Evers, G., Kerger, J., Bron, D., Foubert,. J, Ponnet, G., Rosillon, D. (2004). Comparison of proposed diagnostic criteria with FACT-F and VAS for cancer-related fatigue: proposal for use as a screening tool. Support Care in Cancer, 13 (4), Van der Peet, E. (2005, mei). Een literatuurstudie naar de gevolgen van kanker. Geraadpleegd op 5 maart 2010 op Van Nooten, G., Joos, G., Gillebert, T. & Offner, F. (2010). Cursus 'Problemen van hart, longen, bloedvaten, bloedvormende organen en nieren'. 1e master Geneeskunde. Universiteit Gent, Academiejaar Van Weert, E., Weebers, J.H., Otter, R., Postema, K., Sanderman, R. & van der Schans, C. (2006). Cancer-related fatigue: Predictors and effects of rehabilitaion. The Oncologist, 11 (2), Villani, F. & Busia, A. (2004). Preoperatieve evaluation of patients submitted to pneumonectomy for lung carcinoma: the role of exercise testing. Tumori, 90 (4), Wasserman, Karlman; Hansen, James, E., Sue, Daryl, Victor F. M Principles of Exercise Testing and Interpretation. Journal of Cardiopulmonary Rehabilitation, 7 (4),

66 REFERENTIELIJST Wildgaard, K., Ravn, J., Nikolajsen, L., Jakobsen, E., Jensen, T.S. & Kehlet, H. (2011). Consequences of persistent pain after lung cancer surgery: a nationwide questionnaire study. Acta Anaesthesiologica Scandinavia, 55 (1), Win, T., Jackson, A., Sharples, L., Groves, A.M., Wells, F.C., Ritchie, & LaRoche, C.M. (2005). Cardiopulmonary Exercise Tests and Lung Cancer Surgical Outcome. Chest, 127 (4), Winningham, M. (2000). The foundations of energetics: fatigue, fuel and functioning. In Winningham, M. & Barton-Burke, M. (Eds.), Fatigue in cancer: a multidimensional approach (p ). Boston: Jones and Bartlett. Yarbro, C., Frogge, M. & Goodman, M. (Eds.) (1999). Cancer symptom management (2 nd edition). Sudbury: Jones and Bartlett Yellen, S.B., Cella, D.F., Webster, K., Blendowski, C. & Kaplan, E. (1997). Measuring fatigue and other anemia-related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system. Journal of Pain and Symptom Management, 13 (2), Yuan, S., Frey, K., Gross, M., Hayman, J., Arenberg, D., Cai, X.-W., Kong, F.M. (2011). Changes in global function and regional ventilation and perfusion on SPECT during the course of radiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer. International Journal of Radiation Oncology, 82 (4),

67 F BIJLAGEN BIJLAGE 1: TNM Classificatie op basis van de zevende editie... ii BIJLAGE 2: Keuze behandeling op basis van stadiëring en functionele evaluatie...iv BIJLAGE 3: Functionele evaluatie longresectie... vii BIJLAGE 4: Overzicht van studies oncologische pulmonaire revalidatie voor en na de behandeling.. viii BIJLAGE 5: Patiëntenkarakteristieken voor de behandeling... xi BIJLAGE 6: Grafieken correlaties 6MWT... xii i

68 BIJLAGE 1: TNM Classificatie op basis van zevende editie. (Kligerman & Abbott, 2010) TX - Maligne cellen aangetoond in bronchopulmonaire secreties zonder bewijs met röntgenologisch beeldmateriaal of bronchoscopie; - Bronchioalveolair carcinoma als infiltraat, zonder bewijs van tumor / obstructie op bronchoscopie en beeldvorming; - Elke primaire tumor dat niet kan worden onderzocht zoals bij stadiëring wanneer herbehandeling. rtx Wanneer radiatie pneumonitis bij radiotherapie: hinder om de overblijvende tumor in de borstkas - Adequaat te evalueren; - Bewijs ervan aan te tonen. rtx voor herbehandeling TIS Carcinoma in situ. TO T1 Longkanker is aangetoond, maar er is geen bewijs van primaire tumor. Bv. presentatie van een kanker met metastasen, nadien wordt bevestigd dat de metastasen van longkanker afkomstig zijn. rt0 stadiëring bij herbehandeling wanneer: - vermindering / verdwijnen van klinische presentatie - volledige resectie longkanker, maar elders opflakering a) Oppervlakkige tumor (ongeacht grootte) met invasieve component (beperkt tot de bronchuswand, proximale uitbreiding tot hoofdbronchus). T1a T1b T2 T2a T2b b) Tumor - 3 cm - omgeven door longpleura / viscerale pleura - zonder bronchoscopisch bewijs van invasie proximaal van een secundaire bronchus (= niet de hoofdbronchi) Idem b) maar 2 cm Idem b) maar >2 3cm Tumor > 3 cm Tumor (ongeacht de grootte): - Invasie viscerale pleura - Geassocieerde atelectase of obstructieve pneumonitis tot aan de hilus - Bronchoscopie - proximaal uiteinde van aangetoonde tumor moet in de secundaire bronchus of minstens 2 cm distaal van de carina - atelectase / obstructieve pneumonitis minder dan een volledige long 3-5 cm 5-7 cm ii

69 T3 T4 N0 N1 N2 N3 Tumor - > 7 cm - Eén van de volgende vier: 1) Directe uitbreiding naar ofwel - Borstwand (ook superior sulcus tumoren) en diafragma - Mediastinale pleura - Pericardium zonder aantasting hart, grote bloedvaten, trachea, oesophagus of discus vertebrae 2) Tumor in de hoofdbronchus tot 2 cm bij de carina, zonder betrokkenheid van de carina 3) Geassocieerde atelectase of obstructieve pneumonitis van de volledige long 4) Aanwezigheid van afzonderlijke tumornodules in dezelfde lob waar oorsprong primaire tumor, ipsilateraal. Tumor (ongeacht de grootte) waarbij: Ofwel invasie van (minstens één van de volgende vier): - Mediastinum - Hart, grote vaten, trachea, oesofagus, discus vertebrae - Carina Ofwel aanwezigheid van afzonderlijke tumornodules in een andere lob(ben) dan de primaire tumorlob, ipsilateraal. Geen aantoonbare metastasen in regionale lymfeknopen Metastasen in de: - Hilaire lymfeknopen (proximale secundaire knopen) - Distaal van de mediastinale pleurale reflectie - Knopen grenzend aan bronchus intermedius dextra Radiografie: - Hilaire schaduw kan het gevolg zijn van de vergroting van beide hili en de interlobaire knopen - RX en CT: beeldvorming van zeldzame peribronchiale, segmentale en subsegmentale lymfeknopen. Metastasen in de: - Ipsilaterale mediastinale lymfeknopen - Subcarinale lymfeknopen Metastasen in de: - Contralaterale mediastinale lymfeknopen - Contralaterale hilaire lymfeknopen - Ipsilaterale of contralaterale scalenus of supraclaviculaire knopen M0 Geen aantoonbare metastasen in verder gelegen organen of lymfeknopen M1 - Pleurale/cardiale effusie en/of metastasen in verder gelegen organen of lymfeknopen; - Onregelmatige tumorlaesies buiten de pariëtale pleura in de borstwand of in het diafragma; - Metastasen in contralaterale lob(ben) waar primaire tumor niet aanwezig M1a - Metastasen in contralaterale lob(ben) waar primaire tumor niet aanwezig - Aanwezigheid van maligne pleurale of pericardiale effusie! De meeste pleurale effusies geassocieerd met longkanker zijn ten gevolge van de tumor. Maar soms kan niet aangetoond worden dat het vocht van de pleurale effusie geassocieerd is met de tumor: niet aangetoond, niet bloederig en geen exudaat. In dat geval wordt een stadium T1, T2, T3 toegekend, ongeacht de pleurale effusie. M1b - Metastasen in verder gelegen organen of lymfeknopen iii

70 BIJLAGE 2: Keuze behandeling op basis van stadiëring en functionele evaluatie (Multidisciplinaire werkgroepen UZ Gent, 2011) iv

71

72