De behandeling van meningeomen

Transcriptie

1 De behandeling van meningeomen Clemens MF Dirven, neurochirurg ErasmusMC Rotterdam Meningeomen vormen een aandeel van 24 tot 30 % van alle primaire hersentumoren. De incidentie varieert van 2,5 tot 13 per inwoners. Deze variabiliteit hangt samen met een toename ten gevolge van vergrijzing en betere beeldvorming. De incidentie in autopsie studies bedraagt 1,4 %. Bij ongeveer 10% van de patiënten met een sporadisch meningeoom komen deze multipel voor. Meningeomen kunnen ook voorkomen in de context van familiaire syndromen. Het voorkomen is 10 x vaker intracranieel dan spinaal en vaker bij vrouwen dan bij mannen waarbij de intracraniele localisatie dubbel zo vaak voorkomt en de spinale localisatie 4 maal vaker bij vrouwen voorkomt. Overigens komen graad 2 en 3 meningeomen relatief vaker bij mannen voor. Vele jaren na eerdere bestraling kunnen meningeomen ontstaan, deze bestralingsgeïnduceerde meningeomen zijn vaak multipel, vaker van het maligne type en zouden een slechtere prognose hebben. Familiaire syndromen waarbij meningeomen voorkomen Neurofibromatose type 2 (NF2) Gorlin/nevoid basaal cell carcinoom syndroom Rubinstein- Taybi syndroom Li- Fraumeni syndroom von Hippel- Lindau syndroom Werner syndroom (progeria) Gardner syndroom (adenomateuze polyposis coli) Melanoom- astrocytoom- hersentumor syndroom Cowden disease multiple endocrine neoplasia (MEN) Type 1 syndroom WHO clasificatie Graad 1 (90 %): Benigne; meningotheliaal, fibroblastair, transitioneel, psammomateus, angiomateus, microcysteus, secretoir, lymphoplasmacytair, metaplastisch. Minder dan 4 mitosen per 10HPF. Graad 2 (5-7 %) : Atypisch; clear cell, chordoid. Meer dan 4 mitosen per 10HPF Graad 3 (1-3 %): Anaplastisch of maligne type; rhabdoide, papillair. Meer dan 20 mitosen per 10HPF

2 De verhoogde incidentie bij vrouwen hangt mogelijk samen met het feit dat veel meningeomen geslachtshormoon receptoren tot expressie brengen: Progesteron receptoren (90 %), oestrogeen receptoren ( 40%) en androgeen receptoren (40%). Het toegenomen gebruik van deze hormonen als medicatie speelt mogelijk een rol bij de verhoogde incidentie die de laatste decennia bij vrouwen wordt waargenomen.ook groei tijdens zwangerschap hangt hiermee samen. De cel van oorsprong is afkomstig van de arachnoidea (meningotheel) (eng. arachnoidal cap cell). Invasie van de dura of van het bot, waarbij hyperostose geïnduceerd kan worden, heeft geen nadelige invloed op de prognose. Echter invasie van het hersenparenchym, waarbij de leptomeningeale grens verstoord is en er vaak sprake is van veel oedeem heeft, ongeacht de gradering, een nadelige invloed op de prognose. Hoewel nog niet met zekerheid vastgesteld lijkt het zo te zijn dat meningeomen van hogere graad zowel de novo kunnen ontstaan als ook het resultaat kunnen zijn van maligne degeneratie van graad 1 meningeomen. Metastasering van meningeomen komt voor bij ongeveer 40% van het maligne type en treedt dan voornamelijk op naar de longen. Moleculaire biologie De meest consistente bevinding is een deletie van chromosoom 22q, daarnaast bestaat er vaak een deletie van 1p en verlies van delen van de chromosomen 6, 10, 14, 18 en 19. Bij sporadisch voorkomende meningeomen wordt in 60% een mutatie in het NF2 gen, gelegen op 22q, waargenomen hetgeen leidt tot functieverlies van het bijbehorende eiwit merline (schwannomine). Omdat toch ook veel meningeomen, vooral de secretoire, meningotheliale en microcysteuze types, geen NF2 mutaties vertonen, is het onwaarschijnlijk dat dit gen een causale rol speelt. Het NF2 gen wordt wel gezien als een belangrijk meningeoom tumor suppressor gen. Zeer waarschijnlijk bevindt zich op de lange arm van chromosoom 22 nog een tweede niet nader geïdentificeerd gen dat van belang is bij meningeoom formatie. EGFR expressie komt bij de meerderheid van meningeoom cellen voor, zonder dat sprake is van amplificatie. De PDGF receptor is eveneens aanwezig en tot 2x verhoogd bij atypische en nog meer bij anaplastische tumoren. De groeifactoren EGF, TGF- alpha en PDGF, die bovenstaande receptoren activeren komen voor in de liquor van meningeoom patiënten, hetgeen suggereert dat deze factoren betrokken zijn bij de groei van meningeomen. Signaal transductie vanuit de geactiveerde groeifactoren richting de celkern verloopt deels via MAPK kinase en PI3 kinase, beiden zijn ook bij andere tumoren voorkomende regulatoren van cel proliferatie die door kinase- inhibitors geremd kunnen worden. Momenteel zijn nog geen klinische

3 studies verricht die de werkzaamheid van antilichamen of kinase- inhibitors (small molecules) bij meningeomen hebben getest. Onderzoek naar eiwit expressie (proteomics) heeft aangetoond dat verschillende specifieke eiwitten aangetoond kunnen worden binnen de verschillende typen van meningeomen, waarmee nauwkeurige diagnostiek en verdere karakterisering beter mogelijk worden. Behandeling Neurochirurgie is de behandeling van eerste keuze. Hierbij wordt volledige verwijdering nagestreefd. Dit betekent dat de dura mater tot voorbij de tumoraanhechting meegenomen moet worden. Dan nog is het de vraag of alle tumorcellen werkelijk verwijderd zijn. Om de mate van resectie aan te geven wordt van oudsher de Simpson classificatie gebruikt: graad 1: totale verwijdering inclusief een omliggende rand dura van 1 cm. graad 2: macroscopisch totale verwijdering met coaguleren van aanhechtende dura. graad 3: tumorverwijdering, zonder meeneming dura. graad 4: niet- totale verwijdering. Met de opkomst van verbeterde neurochirurgische technieken werden in de tachtiger en negentiger jaren van de vorige eeuw ook zeer moeilijk gelegen meningeomen, zoals petro- clivaal en in de sinus cavernosus gelegen, steeds radicaler geopereerd. De morbiditeit die hierbij optrad bleek echter erg hoog, met name omdat het vaak oudere patiënten betreft. Met de opkomst van radiochirurgie als tweede behandelmogelijkheid is er nu tevens een tendens om minder radicale resecties te verrichten en daarmee complicaties te voorkomen. De achtergebleven tumorrest kan direct of na aantonen van groei in de tijd nabehandeld worden met radiochirurgie. Bij deze strategie is het doel van de operateur de resttumor geschikt en klein genoeg te maken voor aanvullende radiochirurgie, ofwel een Simpson graad 4- radiochirurgie resectie te bewerkstelligen. Naast chirurgie vormt radiotherapie een zeer belangrijk onderdeel van de behandeling. Bij kleine tumoren bestaat deze uit radiochirugie en bij grotere uit gefractioneerde sterotactische radiotherapie. Overigens is hierbij nooit een verschil in resultaat tussen lineaire versneller of gamma- knife (kobalt- bron) waargenomen. Na radiochirurgie treedt ook daadwerkelijk tumorverkleining op bij ongeveer driekwart van de behandelde tumoren, bij 18% bleef de tumor stabiel en bij 7 % trad alsnog groei op. Bij een lang gevolgde groep van 368 patienten (mediaan 5 jaar) werd bij 98% tumor controle bereikt, ook in deze studie nam de tumorgrootte af bij 70% en trad alsnog groei op bij slechts 2,5%. Complicaties van radiochirurgie komen

4 voor bij ongeveer 5% van de behandelde patiënten. Na resectie van kleine oppervlakkig gelegen meningeomen is dit getal ongeveer gelijk, bij resectie van dieper gelegen kleine meningeomen is de complicatie kans ongeveer 10% en bij verwijdering van kleine schedelbasis meningeomen meer dan 20%. Recidivering van compleet en incompleet verwijderde tumoren treedt vaak op en pas na vele jaren, in een studie werd een recidief percentage van 60% gevonden. De kans op recidief neemt toe bij verhoogde mitotische index, KI- 67 (ofwel MIB- 1) index en bij afwezigheid van progesteron receptoren. VEGF en EGFR hadden in deze studie geen invloed op recidiveren. Experimentele behandeling Hoewel 90% van de graad 1 meningotheliale meningeomen aanwezigheid van progesteron receptoren vertoont heeft behandeling met de progesteron receptor antagonist mifepriston nauwelijks effect. Daarnaast vertoont 40% de aanwezigheid van oestrogeen receptoren; behandeling met de receptor antagonist tamoxifen vertoonde eveneens nauwelijks resultaat. Ander chemotherapeutische middelen die uitgeprobeerd zijn betreffen hydroxyurea, temozolomide en irinotecan (CPT- 11) echter zonder duidelijke respons, hoewel van de eerste stabiele ziekte bij driekwart van de behandelde patienten is beschreven gedurende 1 tot 2 jaar, zijn geen objectieve responsen beschreven. Somatostatine receptor inhibitie met behulp van Sandostatin gaf in een pilot studie met 16 uitbehandelde recidieven een respons bij 30%, stabiele ziekte bij 30% met een progressie vrije 6 maands overleving van 44%. Referenties Chamberlain MC, Glantz MJ, Fadul CE: Recurrent meningioma: Salvage therapy with long- acting somatostatin analogue. Neurology 69(10), 4 September 2007, pp Feigl GC; Samii M; Horstmann GA: Volumetric follow- up of meningiomas: a quantitative method to evaluate treatment outcome of gamma- knife radiosurgery. Neurosurgery 61(2) 2007, p Kollová A, Liscák R, Novotný J Jr, Vladyka V, Simonová G, Janousková L. Gamma Knife surgery for benign meningioma. J Neurosurg Aug;107(2): Johnson MD, Sade B, Milano MT, Lee JH, Toms SA:New prospects for management and treatment of inoperable and recurrent skull base meningiomas. J Neurooncol Jul 12.

5 Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK: WHO classification of tumours of the central nervous system. 4th edition. International agency for research on cancer, Lyon Simon M et al: Molecular genetics of meningeomas. Neurosurgery (5): Mathiesen T, Gerlich A, Kihlström L, Svensson M, Bagger- Sjöbäck D; Effects of using combined transpetrosal surgical approaches to treat petroclival meningiomas. Neurosurgery (6): Maiuri F, De Caro Mdel B, Esposito F, Cappabianca P, Strazzullo V, Pettinato G, de Divitiis E. Recurrences of meningiomas: predictive value of pathological features and hormonal and growth factors. J Neurooncol. 2007;82(1):63-8. Okamoto H, Li J, Vortmeyer AO, Jaffe H, Lee YS, Gläsker S, Sohn TS, Zeng W, Ikejiri B, Proescholdt MA, Mayer C, Weil RJ, Oldfield EH, Zhuang Z. Comparative proteomic profiles of meningioma subtypes. Cancer Res Oct 15;66(20):