ONCOLOGIE: BASISBEGRIPPEN,CHEMOTHERAPIE. D. Schallier M.D. PhD. UZ-Brussel ONCOLOGISCH CENTRUM PGO Heelkunde UZ-Brussel 15/03/2008

Transcriptie

1 ONCOLOGIE: BASISBEGRIPPEN,CHEMOTHERAPIE D. Schallier M.D. PhD. UZ-Brussel ONCOLOGISCH CENTRUM PGO Heelkunde UZ-Brussel 15/03/2008

2 AGENDA INLEIDING BASISBEGRIPPEN IN DE KANKERBIOLOGIE BASISBEGRIPPEN OVER CYTOSTATICA - Werkingsmechanisme - Classificatie - Toedieningswijze en posologie - Combinatietherapie - Bijwerkingen INDICATIEGEBIEDEN - Metastatische Ziekte - Adjuvante Chemotherapie - Proto-Adjuvante Chemotherapie - Concomitante Radio-Chemotherapie BESLUIT

3 INLEIDING GENEESMIDDELEN PORTFOLIO Cytotoxische Chemotherapie Hormonale Behandelingen Doelwitgerichte Behandelingen - immuun systeem - cellulaire doelwitten Supportieve Behandelingen

4 BASISBEGRIPPEN IN DE KANKERBIOLOGIE

5 MULTISTAP PROCES VAN DE CARCINOGENESE

6

7 BASISBEGRIPPEN OVER CYTOSTATICA WERKINGSMECHANISME TUMORKINETISCHE PRINCIPES (L 1210 leukemie model) 1 cel kan de gastheer doden relatie tussen tumorinoculum en dood tumorgroei is exponentieel tumorhergroei na iedere cyclus is identisch % tumorcel dood bij iedere cyclus is identisch

8

9

10

11

12

13 RESISTENTIE

14

15

16 CLASSIFICATIE VOLGENS DE CELCYCLUS

17 VOLGENS (BIOCHEMISCH) AANGRIJPINGSPUNT

18 CELCYCLUS (FASE) NIET-SPECIFIEK Alkylerende agentia busulfan (Myleran) chlorambucil (Leukeran) melfalan (Alkeran) cyclofosfamide (Endoxan) ifosfamide (Holoxan) mechloretamine (Mustine) triethylene thiofosforamide (Thiotepa) platinum derivaten: cis-, carbo- en oxaliplatin (Eloxatine)

19 ALKYLERENDE ACTIE

20 Intercalerende agentia dactinomycine (Actinomycine D) doxo-epi-idarubicine (Adriblastina, Farmorubicine, Zavedos) mitomycine C (Mitomycin) Nitrosurea Andere carmustine (BiCNU) lomustine (CeCeNU) semustine (methyl CCNU) streptozotocin (Streptosar) dacarbazine (DTIC) mitotane (Lysodren)

21 INTERCALERENDE ACTIE

22 CELCYCLUS (FASE) SPECIFIEK G1 fase S fase L asparaginase (Crasnitine) corticosteroiden Foliumzuur antagonisten metotrexaat (Ledertrexate) raltitrexed (Tomudex) pemetrexed (Alimta) Purine antagonisten azathioprine (Immuran) mercaptopurine (Purinethol) thioguanine (Lanvis)

23 Pyrimidine antagonisten cytosine arabinoside C (Cytosar) fluoro-uracil (Fluroblastine) gemcitabine (Gemzar) Topo Isomerase I inhibitoren irinotecan (Campto) topotecan (Hycamtin) Topo Isomerase II inhibitoren etoposide (Vepesid) teniposide (Vumon) Andere hydroxy-urea (Hydrea) fludarabine (Fludara)

24 G2 fase bleomycine (Bleomycin) M fase microtubulaire inhibitoren Vinca alcaloiden» vincristine (Oncovin)» vinblastine (Velbe)» vindesine (Eldesine)» vinorelbine (Navelbine) Taxanen» paclitaxel (Taxol)» docetaxel (Taxotere)

25 TOEDIENINGSWIJZE EN POSOLOGIE Dosis in mg / m² (uitzonderingen: carboplatin) Mono- of combinatietherapie Intermittente toediening (recuperatie normale cellen) IV, oraal, intracavitair (IT, IA, I vesicaal)

26 COMBINATIETHERAPIE selectie van cytotoxica actief als monotherapie selectie van cytotoxica met synergistisch potentieel of met verschillend cellulair of farmacologisch werkingsmechanisme selectie van cytotoxica met minimaal overlappende toxiciteit optimaliseren van de dosis en schema van cytotoxica mbt tumorcel en drugkinetica

27 VOORBEELDEN Long: Pt-doublet (Pt+vinca/VP-16/gemcitabine) CRC: LV/5FU-doublet (Folfox; Folfiri) Borst: CMF, CEF, anthracycline + taxaan SCCHN:cisplatinum + 5FU (c.i.) Blaas: platinum + gemcitabine (M-VEC) Testis:BEP Ovarium:Taxol/platinum-derivaat Grootcellig B-cel lymfoom: rituximab + CHOP Hodgkinziekte: MOPP, ABVD

28 BIJWERKINGEN Acuut (onmiddellijk, uren, tot dagen) digestief: walgen en braken mucositis diarree, constipatie huid: extravasatie en blaarvorming, necrose beenmerg: leuco-thrombopenie arthralgie / myalgie anafylaxie

29

30 Uitgesteld en laattijdig (weken tot maanden) alopecia en nagelvervormingen beenmerg:anemie hart: cardiomyopathie longen: interstitiële pneumopathie lever: fibrose neuro: perifere neuropathie, encefalopathie nier: tubulaire necrose blaas: hemoragische cystitis gonaden: steriliteit secundaire tumoren:leukemie, lymfomen

31

32

33

34

35

36

37

38 INDICATIEGEBIEDEN METASTATISCHE ZIEKTE Uiterst gevoelig (hoge genezing) - ALL (kinderen) - Burkitt s lymfoom - testis-choriocarcinoom Zeer gevoelig (hoge respons, langdurige remissie, verlenging overleving, mogelijk curatief) - AML, CML, CLL - Hodgkin ziekte, N-H lymfoom - Wilms tumor, Ewing sarcoma - SCLC

39 Matig gevoelig (frequente remissie, palliatie symptomen, verlenging overleving) - borst - ovarium - weke weefsel - hoofd en hals - blaas - myeloma Relatief resistent (lage respons, palliatie symptomen, matig impact op levensverlenging) - NSCLC - digestieve adenocarcinomen - nier - melanoma

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49 Nieuwe moleculaire agentia Monoclonale antilichamen al of niet toegevoegd aan cytostatica - Cetuximab (Erbitux):CRC,SCCHN - Trastuzumab (Herceptin) :MammaCa ( M+,adjuvant,..HER ) - Panitumumab (Vectibix) :CRC - Bevacizumab (Avastin) : CRC, NSCLC, MammaCa Orale Tyrosine Kinase Inhibitoren (metastatische ziekte): - Erlotinib (Tarceva):NSCLC 2 de lijn - Sunitinib (Sutent) en Sorafenib (Nexavar) :1 ste /2 de lijn NierCa - Imatinib (Glyvec): GIST, CML

50 ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE RATIONALE Kans op micrometastasen bij klinisch detecteerbare tumoren (30 dubbelingen) groot Incidentie micrometastasen ~ tumorvolume Kans op genezing na curatieve heelkunde ¹/~ tumorvolume Tumorcelpopulaties micrometastasen homogeen Dosis/effectiviteitscurve rechtlijnig in homogene celpopulaties Micrometastasen = optimale condities cell-kill (lage resistentie, grote groeifractie) Toename genezing na heelkunde bij dierenexperimenten na adjuvante chemotherapie Combinatiechemotherapie x efficiënter dan monotherapie in vitro

51 BORSTKANKER Prognostische en Predictieve merkers (NIH 2000 en St Gallen 2001 concensus) VARIABELE AANVAARDE FACTOREN POTENTIELE FACTOREN Patiënt Leeftijd Ras Ziekte Tumorvolume Histologisch Type Okselklierstatus Differentiatiegraad Vasculaire invasie Angiogenese Biomerkers Hormoonreceptorstatus Proliferatiegraad p 53 HER 2

52 PROGNOSTISCHE FACTOREN DIFFERENTIATIEGRAAD

53 PROGNOSTISCHE FACTOREN AANTAL OKSELKLIEREN

54 Risico Profiel Klier Oksel Negatief Klier Oksel Positief Laag Risico Hoog Risico* Tumor pt 2 cm pt>2 cm ER/PR + - Allen Hoog Risico Graad Leeftijd > 35 < 35 HER Genetisch profiel Lymfatische / vasculaire invasie

55 Oxford Meta-Analyse

56 Eerste Milanese Trial (Bonadonna) Lymfeklier positieve patiënten Vijftien-jaar resultaten van het CMF-programma...

57 Patient group Control (%) CMF (%) P value RELAPSE-FREE SURVIVAL All Patients Premenopausal Postmenopausal LN >3 + LN TOTAL SURVIVAL All Patients Premenopausal Postmenopausal LN >3 + LN

58

59 Oxford Meta-Analyse - Aanbevelingen Lymfeklier negatieve patiënten Patiënten Laag Risico Hoog Risico < 50 jaar HR + geen nabehandeling chemotherapie + TAM + castratie HR - chemotherapie chemotherapie > 50 jaar HR + geen nabehandeling chemotherapie + TAM of TAM HR - chemotherapie chemotherapie

60 Oxford Meta-Analyse - Aanbevelingen Lymfeklier positieve patiënten Patiënten Behandeling < 50 j HR + Chemotherapie + TAM + castratie HR - Chemotherapie > j HR + Chemotherapie + TAM HR - Chemotherapie >65 j HR + TAM HR - Chemotherapie

61 Standaard Chemotherapie Schema s (mg/m²) CMF (Bonadonna) ORAAL: C 100 oraal x 14 d M 40 IV d1 + 8 q4w F 600 IV d1 + 8 IV: C 600 IV d1 + 8 M 40 IV d1 + 8 q4w F 600 IV d1 + 8

62 Anthracycline houdend AC: A 60 IV d1 C 600 IV d1 q3w EC: E IV d1 C 600 IV d1 q3w FEC: F 600 IV d1 E 50 IV d1 + 8 q4w C 600 IV d1

63 BORSTKANKER NIEUWE ONTWIKKELINGEN INCORPORATIE - Taxanen (Paclitaxel, Docetaxel) - Aromatase Inhibitoren (Letrozole, Anastrozole, Exemestane) - Biologische Stoffen (Trastuzumab) - Dose Dense benadering

64 RECENTE CHEMOTHERAPIE SCHEMA S (MG/M²) Paclitaxel or Docetaxel + A (175/ ) Paclitaxel or Docetaxel + E (175/ ) Paclitaxel or Docetaxel + E + C (175/ ) Paclitaxel or Docetaxel + A + C (175/ ) AC (x4) followed by Paclitaxel ( 175 x 4 ) AC (x4) followed by Docetaxel ( 100 x 4)

65 Aanbevelingen voor chemotherapie Type: Duur: - combinatiechemotherapie - CMF (d1 + 8 schema) (1-3 klieren) - anthracycline-houdend (> 3 klieren) - plus pacli of docetaxel ( hoog risico) cycli (AC x 4; CMF x 6; FEC x 6 ; FEC x 4 + pacli/docetaxel x 4 ) Dosisintensiteit: - 85% geplande dosis Timing Additionele Behandelingen: - eerst chemotherapie, nadien hormonotherapie - radiotherapie voor, tijdens of na chemotherapie? CAVE! Toxiciteit adjuvante chemotherapie!

66 Adjuvant Chemotherapy 2000 > Simulation of Impact of Chemotherapy 100 Annual Odds of Recurrence: % Free of Recurrence AC+T AC CMF Nil Years AC + Taxol= 7.7%/Yr (Reduced by 22%) AC = 10%/Yr (Reduced by 12%) CMF = 11.4%/Yr (Reduced by 24%) Nil = 15%/Yr

67 COLORECTALE KANKER

68 From Ann Intern Med 1995; 122(5):321-6

69 Samenvatting van 3 recente studies die LV / 5FU vergelijken met een controle (observatie of actief) Studie (aantal patiënten) Ziektevrije (%) Totale overleving (%) LV/5FU C LV/5FU C IMPACT (n=1493) LVHD/5FU vs observatie (p<0.0001) (p=0.03) 3 jaar follow-up INTERGROUP (n=309) LVLD/5FU vs observatie (p<0.004) (p=0.02) 5 jaar follow-up NSABP C -03(n=1080) LVHD/5FU vs MOF (p=0.0004) (p=0.003) 3 jaar follow-up

70 STANDAARD AANBEVELINGEN Patiënten - alle patiënten ongeacht leeftijd (PS optimaal) - Dukes C - Dukes B2 (hoog risico: pt3-4; vasculaire, lymfatische, perineurale invasie; obstructie/ perforatie; jonge leeftijd; fel gestegen CEA)

71 Chemotherapie - gemoduleerde IV 5FU pivotaal (LV) - LV/5FU gedurende 6 maanden - LVLD(20)/ 5FU = LVHD ( )/5FU - LV/5FU/ d x 5 q4w (x 6) = q w x 6 q 8w (x 4) - Folfox q 2 w (x 12) - Capecitabine ( p o) alternatief voor 5-FU(IV)

72 AANBEVOLEN SCHEMA S (MG/M²) Dagelijks x 5 LV (20) / 5FU (450) bolus / d x 5 q4-5w x 6 Wekelijks x 6 LV ( ) / 5FU (450) bolus / w x 6 q8w x 4

73 Nieuwe behandelingen 5FU bolus versus infusieschema s (24 48u) Integratie van - Orale fluoro pyrimidines (UFT, capecitabine) - Nieuwe cytotoxica (irinotecan, oxaliplatin) - Biologische producten (anti-vegf, edrocolomab) Toekomstige behandelingen Moleculaire merkers

74 ANDERE TUMORTYPES NSCLC: St II IIIA 4 5% absoluut 5 jaars overlevingsvoordeel (BMJ 95; IALT NEJM 2004) Pt doublet x 3 4 OVCA: St IC - IIIC Hoog Risico Pt doublet x 4 6 (JNCI 2003) Testis: St Ib II BEP x 2-4

75 PROTO-ADJUVANTE CHEMOTHERAPIE Locoregionaal gevorderde kanker Debulkend effect / orgaansparend 3 4 cycli gevolgd door definitieve therapie (HK, RT of beide) Chemotherapie gevoelige kankers: - borst - ovarium - blaas - NSCLC - SCCHN Schema s identiek aan metastatische ziekte Investigationeel

76 CONCOMITANTE RADIO-CHEMOTHERAPIE Synergie chemo en radiotherapie (IN VITRO en IN VIVO experimenten) Debulkend effect; verhoogde efficiëntie van beide modaliteiten afzonderlijk Platinum-derivaten, vinca s, gemcitabine (mono) Mogelijke indicaties - INOPERABEL: SCCHN, Oesofagus, Pancreas, NSCLC - OPERABEL (voor / na HK): Rectum, Maag CAVE! Acute / chronische toxiciteit

77