SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL SAROTEX RETARD 25 mg, capsules met gereguleerde afgifte SAROTEX RETARD 50 mg, capsules met gereguleerde afgifte 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Sarotex Retard 25 mg: Elke capsule met gereguleerde afgifte bevat 25 mg amitriptyline (als 28,28 mg amitriptylinehydrochloride). Sarotex Retard 50 mg: Elke capsule met gereguleerde afgifte bevat 50 mg amitriptyline (als 56,55 mg amitriptylinehydrochloride). Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Capsules met gereguleerde afgifte, hard Sarotex Retard 25 mg: capsulemaat no. 3, ondoorzichtig geel/rode capsule. Inhoud: gebroken wit tot gele pellets. Gewicht: 164 mg. Sarotex Retard 50 mg: capsulemaat no. 2, ondoorzichtig rode capsule. Inhoud: gebroken wit tot gele pellets. Gewicht: 293 mg. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Episoden van depressieve stoornis bij volwassenen. 4.2 Dosering en wijze van toediening Dosering De startdosering dient laag te worden ingesteld en langzaam te worden verhoogd, waarbij de klinische respons en eventuele uitingen van intolerantie zorgvuldig in acht dienen te worden genomen. Doseringen boven de 150 mg/dag moeten bij voorkeur beperkt worden tot gehospitaliseerde patiënten (tot 225 mg/dag en soms tot 300 mg/dag). Voor wat betreft de dosering van Sarotex Retard in relatie tot die van Sarotex, geldt in het algemeen als richtlijn dat een capsule Sarotex Retard van 50 mg ongeveer overeenkomt met een dosering van driemaal daags 25 mg amitriptyline in conventionele vorm (Sarotex). Volwassenen Beginnen met 50 mg 's avonds. Na één week kan de dosis zonodig met 50 mg verhoogd worden naar mg 's avonds. Bij een bevredigende respons dient de dosering minstens vier weken te worden gehandhaafd, daarna kan de dosering over het algemeen geleidelijk worden verminderd tot een onderhoudsdosering. De onderhoudsdosering is gelijk aan de optimale therapeutische dosering. 1/13

2 Oudere patiënten (> 65 jaar) Beginnen met 25 mg 's avonds. Na één week kan de dosis zonodig met 25 mg verhoogd worden naar mg 's avonds. Bij een bevredigende respons dient de dosering minstens vier weken te worden gehandhaafd, daarna kan de dosering over het algemeen geleidelijk worden verminderd tot een onderhoudsdosering. De onderhoudsdosering is gelijk aan de optimale therapeutische dosering. Pediatrische patiënten De veiligheid en werkzaamheid van Sarotex Retard voor de behandeling van depressie bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar (zie rubriek 4.4) is niet vastgesteld. Het gebruik van Sarotex Retard is daarom niet aanbevolen bij deze leeftijdscategorie. Verminderde nierfunctie Amitriptyline kan in de normale dosering worden gegeven aan patiënten met nierfalen. Verminderde leverfunctie Men dient voorzichtig te doseren en het wordt aangeraden, indien mogelijk, een plasmaspiegel te bepalen. Duur van de behandeling Het antidepressieve effect begint gewoonlijk na 2 tot 4 weken. Behandeling met antidepressiva is symptomatisch en moet voldoende lang worden voortgezet; gewoonlijk tot 6 maanden na herstel om een terugval te voorkomen. Wanneer na 2-4 weken behandeling met de maximale dosering amitriptyline (gecorrigeerd voor de leeftijd) geen respons optreedt, heeft verdere voortzetting geen zin. Wijze van toediening Sarotex Retard capsules dienen één maal per dag in de avond te worden ingenomen. De capsules dienen te worden ingenomen met water. De capsules kunnen echter ook worden geopend en de pellets kunnen worden ingenomen met een koude drank of yoghurt. De pellets dienen niet te worden gekauwd. Staken van de behandeling De behandeling dient niet abrupt te worden beëindigd; de dosis dient geleidelijk te worden verlaagd gedurende enkele weken. 4.3 Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Overgevoeligheid voor andere tricyclische antidepressiva. Recent myocard infarct. Enige vorm van hartblokkade, stoornissen aan het hartritme of coronaire insufficiëntie. Gelijktijdig gebruik van MAO-remmers (monoamine-oxydaseremmers) is gecontra-indiceerd (zie rubriek 4.5). Gelijktijdig gebruik van amitriptyline en MAO-remmers kan het serotoninesyndroom veroorzaken (een combinatie van mogelijke symptomen, waaronder agitatie, verwarring, tremor, myoclonus en hyperthermie). Zoals geldt voor andere tricyclische antidepressiva, dient amitriptyline niet te worden voorgeschreven aan patiënten die worden behandeld met een MAO-remmer. Amitriptyline mag worden gestart 14 dagen na het staken van de behandeling met een irreversibele niet-selectieve MAO-remmer en minimaal één dag na het staken van de behandeling met de reversibele MAO-remmer moclobemide. Behandeling met MAOremmers mag pas 14 dagen na het staken van amitriptyline worden gestart. Gelijktijdig gebruik met cisapride vanwege de mogelijkheid van ongunstige cardiale interacties, waaronder prolongatie van het QT-interval, hartritmestoornissen en stoornissen aan het geleidingssysteem. 2/13

3 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Suïcide/suïcidale gedachten of verergering van de aandoening Depressie wordt geassocieerd met een verhoogd risico op suïcidale gedachten, zelfverwonding en suïcide (aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen). Dit risico blijft bestaan tot een significante remissie optreedt. Omdat het mogelijk is dat gedurende de eerste paar weken of langer geen verbetering optreedt, moeten patiënten zeer goed gevolgd worden tot een dergelijke verbetering wel optreedt. Het is algemene klinische ervaring dat het risico op suïcide in de vroege stadia van het herstel kan toenemen. Van patiënten met een voorgeschiedenis van aan suïcide gerelateerde gebeurtenissen, of patiënten die voorafgaand aan het begin van de behandeling een significante mate van suïcidale ideeën vertonen, is bekend dat ze een groter risico lopen op het ontwikkelen van suïcidale gedachten of suïcidepogingen en deze patiënten moeten tijdens de behandeling zeer goed gevolgd worden. Een meta-analyse van placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken naar antidepressiva bij volwassen patiënten met psychiatrische stoornissen toonde een toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij het gebruik van antidepressiva aan vergeleken met placebo bij patiënten jonger dan 25 jaar oud. Patiënten, in het bijzonder hoog-risico patiënten, dienen nauwkeurig gevolgd te worden tijdens behandeling met deze geneesmiddelen, in het bijzonder in het begin van de behandeling en na dosisaanpassingen. Patiënten (en zorgverleners van patiënten) moeten op de hoogte worden gebracht van de noodzaak om te letten op elke klinische verergering, suïcidaal gedrag of suïcidale gedachten en ongewone gedragsveranderingen en de noodzaak om onmiddellijk medisch advies in te winnen als deze symptomen zich voordoen. De kans op suïcide door depressieve patiënten blijft bestaan gedurende de behandeling. De patiënten mogen gedurende de behandeling niet over grote hoeveelheden van het middel kunnen beschikken. Amitriptyline dient voorzichtig te worden toegepast bij patiënten met epilepsie in de anamnese, bij patiënten met organisch hersensyndroom, met verminderde leverfunctie en wegens zijn atropineachtige werking bij patiënten met urineretentie in de anamnese. Bij patiënten met een zeldzame oogaandoening als een ondiepe voorste kamer of een nauwe kamerhoek, kan een aanval van acuut glaucoom geprovoceerd worden door dilatatie van de pupil. Bij patiënten met acuut glaucoom kan zelfs een matige dosis een aanval provoceren. Patiënten met hartaandoeningen zoals geleidingsstoornissen, angina pectoris en recent myocardinfarct moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Tricyclische antidepressiva waaronder amitriptyline hebben, met name in hoge dosering, ernstige hypotensie en aritmieën veroorzaakt, zoals tachycardie en een verlenging van de geleidingstijd. Er is een ritmestoornis met dodelijke afloop gemeld die nog 56 uur na overdosering met amitriptyline optrad. Bij producten uit deze groep is melding gemaakt van myocardinfarct en apoplexie. Voorzichtigheid met doseren is eveneens aanbevolen bij mictiestoornissen (bijvoorbeeld prostaathypertrofie) en lage bloeddruk. Grote voorzichtigheid is geboden als amitriptyline wordt toegediend aan patiënten met hyperthyreoïdie of aan patiënten behandeld met schildkliermedicatie, omdat hartritmestoornissen zich kunnen ontwikkelen. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij toediening van amitriptyline aan patiënten die middelen krijgen die cytochroom P450 3A4 remmen of induceren (zie rubriek 4.5). Bij gebruik van amitriptyline ter behandeling van de depressieve component van schizofrenie of andere psychotische stoornissen kunnen psychotische symptomen verergeren. Bij een manisch-depressieve patiënt kan de depressieve fase in een manische fase overgaan. Mocht de patiënt in een manische fase komen dan dient de behandeling met Sarotex te worden gestopt en dient eventueel een andere farmacotherapie overwogen te worden. 3/13

4 Paranoïde waanvoorstellingen, al dan niet met vijandigheid gepaard gaande, kunnen worden geïntensiveerd. In al deze toestanden kan het raadzaam zijn de dosis van Sarotex Retard te verlagen of daarnaast een antipsychoticum te geven. Bij het optreden van keelpijn, koorts en symptomen van influenza in de eerste tien weken van de behandeling verdient het sterk aanbeveling het bloedbeeld te controleren in verband met een mogelijke agranulocytose. Hoewel antidepressiva niet verslavend zijn, kan abrupt afbreken van de behandeling na langdurige toediening onttrekkingsverschijnselen veroorzaken zoals: misselijkheid, hoofdpijn, malaise, prikkelbaarheid, rusteloosheid, droom- en slaapstoornissen. Anesthetica kunnen het risico op aritmieën en hypotensie verhogen bij gelijktijdig gebruik met tri- /tetracyclische antidepressiva. Zo mogelijk wordt Sarotex Retard enkele dagen voor een eventuele operatie gestaakt. In het geval van een spoedoperatie, dient de anesthesist te worden ingelicht dat de patiënt wordt behandeld met Sarotex Retard. Zoals beschreven voor andere psychofarmaca, kan amitriptyline de insuline en glucose respons beïnvloeden, waardoor aanpassing van de antidiabetische medicatie nodig kan zijn; ook de depressie zelf kan de glucose-balans van een patiënt beïnvloeden. Bij het toedienen van tricyclische antidepressiva met anticholinergica of neuroleptica is hyperpyrexie gemeld, in het bijzonder bij warm weer. Oudere patiënten zijn vaak gevoeliger voor antidepressiva. In het bijzonder komen orthostatische hypotensie en anticholinerge bijwerkingen voor. Amitriptyline dient voorzichtig te worden gebruikt in combinatie met SSRI s. Gebruik bij kinderen en adolescenten ionger dan 18 jaar Amitriptyline dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van depressie bij kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar. Studies bij depressie in deze leeftijdsgroep lieten geen gunstig effect zien voor de therapeutische klasse van tricyclische antidepressiva. Studies met andere klassen antidepressiva (SSRI's en SNRI's) hebben een risico op suïcide neigingen, zelfbeschadiging en vijandigheid aangetoond dat was gerelateerd aan deze stoffen. Dit risico kan niet worden uitgesloten voor amitriptyline. Ook is amitriptyline geassocieerd met het risico op cardiovasculaire bijwerkingen in alle leeftijdsgroepen. Daarnaast ontbreken lange-termijn veiligheidsgegevens bij kinderen en adolescenten over groei, maturatie en cognitieve en gedragsontwikkeling. Amitriptyline is een sedatief geneesmiddel. Patiënten dienen te worden gewaarschuwd voor het effect van dit geneesmiddel op hun bekwaamheid in het besturen van voertuigen en het bedienen van machines (zie rubriek 4.7). Hulpstoffen De pellets in de capsule bevatten sucrose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als fructoseintolerantie, glucose-galactose malabsorptie of sucrase-isomaltase insufficiëntie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Farmacodynamische interacties Gecontra-indiceerde combinaties Amitriptyline mag niet tegelijk met een monoamino-oxydaseremmer worden gegeven. Er zijn hyperpyretische crises, ernstige convulsies en sterfgevallen voorgekomen bij patiënten die tegelijkertijd tricyclische antidepressiva en MAO-remmers toegediend kregen. Als het gewenst is een 4/13

5 MAO-remmer door amitriptyline te vervangen, dan wacht men minstens 14 dagen na staken van de toediening van eerstgenoemd middel. Amitriptyline dient in dergelijke gevallen voorzichtig in geleidelijk stijgende doses te worden toegediend totdat een optimale reactie is bereikt (zie rubriek 4.2). Gelijktijdig gebruik met cisapride is gecontra-indiceerd vanwege de mogelijkheid van ongunstige cardiale interacties, waaronder verlenging van het QT-interval, hartritmestoornissen en stoornissen aan het geleidingssysteem. Af te raden combinaties Sympathicomimetica: Wanneer amitriptyline tezamen met sympathicomimetica wordt toegepast, is het nodig nauwlettend toezicht uit te oefenen en de dosering zorgvuldig aan te passen. Amitriptyline kan de cardiovasculaire effecten versterken van epinefrine, efedrine, isoprenaline, norepinefrine en fenylefrine (aanwezig in bijvoorbeeld lokale anesthetica, mydriaticum oogdruppels en nasale decongestiva). Anticholinergica: Tricyclische antidepressiva kunnen het effect van anticholinerge geneesmiddelen op het oog, het centraal zenuwstelsel, de darmen en de blaas versterken; gelijktijdig gebruik dient vermeden te worden in verband met een verhoogd risico op paralytische ileus, hyperpyrexia, etc. Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: De tricyclische antidepressiva hebben eigenschappen van klasse I antiaritmica. Voorzichtigheid is geboden bij combinatie van antiaritmica van deze klasse en bèta-blokkers of calciumantagonisten, met name verapamil vanwege een potentiërend effect op de AV-geleidingstijd en negatieve inotropie. Bij combinatie met klasse I antiaritmica en gelijktijdig kaliumuitdrijvende diuretica dient men bedacht te zijn op een vertragend effect op de QT-tijd. De serumkaliumconcentratie dient hierbij binnen normale grenzen gehouden te worden. Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, waaronder antiaritmica, zoals kinidine, de antihistaminica astemizol en terfenadine, bepaalde antipsychotica (vooral pimozide en sertindol), halofantrine en sotalol, kunnen de kans op ventriculaire aritmieën verhogen bij gelijktijdig gebruik met tricyclische antidepressiva. Antihypertensiva: De bloeddrukverlagende werking van centraal werkende antihypertensiva, zoals guanethidine, betanidine, reserpine, methyldopa en clonidine, kan worden verminderd. Het effect van ACE-remmers kan worden versterkt. Het wordt aangeraden om de behandeling met alle antihypertensiva te herbeoordelen tijdens de behandeling met tricyclische antidepressiva. Antifungale geneesmiddelen, zoals fluconazol en terbinafine, verhogen de plasmaspiegel van tricyclische antidepressiva en bijgaande toxiciteit. Syncope en Torsade de Pointes zijn voorgevallen. Combinaties die voorzorgen bij gebruik vereisen De sedatieve werking van anticholinergica, antipsychotica, hypnotica, sedativa en anxiolytica, antihistaminica en alcohol wordt versterkt. Het gebruik van alcohol kan bovendien de plasmaspiegels van amitriptyline verhogen. De dosering van de genoemde geneesmiddelen dient in voorkomende gevallen te worden aangepast (verlaagd). Alcohol dient te worden vermeden. Antidepressiva kunnen in combinatie met thyreomimetica aanleiding geven tot verschijnselen van hyperthyreoïdie. Overigens kunnen thyreomimetica het antidepressieve effect versterken. Bij gelijktijdige toediening van amitriptyline en disulfiram is delirium vermeld. Gelijktijdige toediening van amitriptyline en elektroshocks kan het gevaar van de behandeling verhogen. Een dergelijke kuur dient beperkt te worden tot patiënten die deze werkelijk nodig hebben. Tricyclische antidepressiva kunnen de kans op toevallen bij patiënten die tramadol gebruiken verhogen. 5/13

6 Het serotoninesyndroom" (veranderingen in cognitie, gedrag, functie van het autonoom zenuwstelsel en neuromusculaire activiteit) is met amitriptyline gemeld als dit gelijktijdig met andere serotonineversterkende geneesmiddelen werd toegediend. Farmacokinetische interacties Invloed van andere geneesmiddelen op de farmacokinetiek van tricyclische antidepressiva Van cimetidine, methylfenidaat en calciumkanaalblokkers is gemeld dat ze het metabolisme van bepaalde tricyclische antidepressiva door de lever verminderen, waardoor de eliminatie van die geneesmiddelen wordt verlaagd en de bloedspiegels worden verhoogd. Gelijktijdig gebruik van amitriptyline met geneesmiddelen die het cytochroom P450 CYP2D6 remmen, zoals neuroleptica, serotonine heropnameremmers (bijv. paroxetine, fluoxetine, sertraline), bètablokkers, antiaritmica (bijv. kinidine) en ritonavir, kunnen de plasmaspiegels van amitriptyline doen toenemen. Naast CYP2D6, wordt amitriptyline in vitro gemetaboliseerd door CYP3A4, 2C19 en 1A2. Klinisch relevante interacties zijn te verwachten bij gelijktijdig gebruik van amitriptyline en CYP 3A4 remmers zoals ketoconazol en ritonavir. Enzyminductoren, zoals orale anticonceptiva, rifampicine en barbituraten induceren door hun effect op de lever een versnelling van het metabolisme van de antidepressiva. Ook CYP3A4 inductoren zoals carbamazepine, fenytoïne en Sint-Janskruid, zouden in principe het metabolisme van amitriptyline kunnen verhogen en het effect ervan kunnen verminderen. Dit is echter niet in specifiek voor geneesmiddelinteracties opgezette farmacokinetische klinische studies onderzocht. De klinische relevantie van de combinatie van amitriptyline en CYP1A2-modulatoren (b.v. CYP1A2- inductie bij rokers) en CYP2C19-modulatoren is onbekend. Voorzichtigheid moet worden betracht bij de toediening van amitriptyline aan patiënten die middelen krijgen die P450-enzymen remmen of induceren. Het kan noodzakelijk zijn de dosis van amitriptyline te verlagen bij combinatietherapie met een CYP2D6 remmer. Indien aan de combinatietherapie de CYP2D6 remmer wordt onttrokken, moet de amitriptylineconcentratie worden gemeten en moet zonodig de dosis worden aangepast. Het metabolisme van levodopa in de darm wordt versneld, mogelijk door vertraging van de peristaltiek. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Zwangerschap Ruime ervaring met het gebruik van amitriptyline tijdens de zwangerschap wijst tot nu toe niet op een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Bij chronisch gebruik en na toediening in de laatste weken kunnen neonatale onthoudingsverschijnselen optreden o.a. prikkelbaarheid, hypertonie, tremoren, onregelmatige ademhaling, slecht drinken en hard huilen en eventueel anticholinerge verschijnselen (urineretentie, obstipatie). Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Sarotex Retard kan tijdens de zwangerschap gebruikt worden op strikte indicatie. Doordat de farmacokinetiek tijdens de zwangerschap verandert, vooral in het tweede en derde trimester, wordt aanbevolen de maternale serumspiegels te monitoren. Borstvoeding Amitriptyline wordt in de moedermelk uitgescheiden, maar bij therapeutische doses van Sarotex Retard worden geen effecten op met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen verwacht. De zuigeling krijgt 3% van de gewichtsgerelateerde dagelijkse dosis van de moeder (in mg/kg) binnen. Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Sarotex Retard moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld, waarbij het voordeel van borstvoeding voor 6/13

7 het kind en het voordeel van behandeling voor de vrouw in overweging moeten worden genomen. Observatie van het kind wordt geadviseerd, zeker tijdens de eerste 4 weken na de geboorte. Vruchtbaarheid In dierstudies is een effect op fertiliteit gezien, namelijk een kleinere kans op zwangerschap (zie rubriek 5.3). 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en van het vermogen om machines te bedienen Amitriptyline is een sederend geneesmiddel. Patiënten die worden behandeld met psychtropica kunnen een verslechtering in waakzaamheid en aandacht verwachten en dienen te worden gewaarschuwd voor het potentiële risico dat hun rijvaardigheid en vermogen machines te gebruiken wordt beïnvloed. 4.8 Bijwerkingen Amitriptyline kan vergelijkbare bijwerkingen veroorzaken als andere tricyclische antidepressiva. Enkele van de hieronder genoemde bijwerkingen (zoals geremdheid, droge mond, obstipatie, tremoren en duizeligheid) zouden ook symptomen kunnen zijn van een depressie en nemen vaak af op het moment dat de depressieve staat van een patiënt verbetert. De bijwerkingen van amitriptyline en/of andere tricyclische antidepressiva worden per orgaansysteem en frequentie vermeld. De frequenties worden als volgt weergegeven: zeer vaak ( 1/10); vaak ( 1/100, <1/10); soms ( 1/1000, < 1/100); zelden ( 1/10000, <1/1000); zeer zelden (< 1/10000), niet bekend (kan niet geschat worden op basis van de aanwezige gegevens). MedDRA SOC Frequentie Bijwerking Bloed- en Zelden Beenmergdepressie, agranulocytose, leucopenie, eosinofilie, lymfestelselaandoeningen thrombocytopenie Endocriene aandoeningen Niet bekend SIADH Voedings- en Zelden Verminderde eetlust stofwisselingsstoornissen Psychische stoornissen Vaak Verwardheid, verminderd libido Soms Hypomanie, manie, angst, slapeloosheid, nachtmerrie Zelden Delirium, (bij oudere patiënten), hallucinatie (bij schizofrene patiënten) Niet bekend Suïcidale ideevorming en suïcidaal gedrag, agitatie, rusteloosheid, agressieve reactie, wanen, orgasmestoornis bij de vrouw, verhoogd libido, desoriëntatie Zenuwstelselaandoeningen Zeer vaak Sedatie, tremor, duizeligheid, hoofdpijn Vaak Stoornis van aandacht, smaakstoornis, paresthesie, ataxie Soms Convulsie Niet bekend Myoclonus, syncope, neuropathie perifeer, coma, extrapiramidale symptomen (waaronder abnormaal willekeurige bewegingen en tardieve dyskinesie), dysartrie, expressieve afasie, apoplexie Oogaandoeningen Zeer vaak Accommodatiestoornis Vaak Mydriasis, visusstoornissen Soms Glaucoom Evenwichtsorgaan- en Soms Tinnitus ooraandoeningen Hartaandoeningen Zeer vaak Hartkloppingen, tachycardie Vaak Ventriculaire dysfunctie, atrioventriculair blok, geleidingsstoornissen 7/13

8 Zelden Aritmie Niet bekend Myocardinfarct Bloedvataandoeningen Zeer vaak (Orthostatische) Hypotensie Soms Hypertensie Maagdarmstelselaandoeningen Zeer vaak Droge mond, constipatie, misselijkheid/nausea Soms Diarree, braken, tongoedeem Zelden Speekselkliervergroting, ileus paralytisch Niet bekend Buikpijn, stomatitis, tongverkleuring, hiatus hernia Lever- en galaandoeningen Zelden Geelzucht, leverfunctietests abnormaal Niet bekend Cholestase, hepatitis, leverfunctie afwijkend Huid- en Zeer vaak Overmatig zweten onderhuidaandoeningen Soms Rash, urticaria, gezichtsoedeem. Zelden Alopecia, fotosensitiviteit Niet bekend Pruritus, purpura Nier- en urinewegaandoeningen Vaak Urinelozingsaandoening Soms Urineretentie Niet bekend Urethradilatatie, ureterdilatatie, pollakisurie Voortplantingsstelsel- en Vaak Erectiestoornis borstaandoeningen Zelden Gynaecomastie Niet bekend Ejaculatiestoornis, impotentie, galactorroe, testiculaire zwelling Algemene aandoeningen en Vaak Vermoeidheid toedieningsplaatsstoornissen Zelden Koorts Niet bekend Asthenie, oedeem Onderzoeken Zeer vaak Gewicht verhoogd Vaak Abnormaal ECG, QT verlengd, elektrocardiogram QRScomplex verlengd Soms Verhoogde intraoculaire druk Zelden Gewicht verlaagd, bloed alkaline fosfatase verhoogd, transaminasen verhoogd Niet bekend Leverenzym verhoogd, EEG abnormaal, bloed glucose verhoogd of verlaagd *Er zijn gevallen van suïcidale ideevorming en suïcidaal gedrag gemeld tijdens behandeling met amitriptyline of vlak na het stoppen van de behandeling (zie rubriek 4.4) Klasse-effecten Epidemiologische studies, voornamelijk bij patiënten van 50 jaar en ouder, laten bij patiënten die SSRIs en TCAs krijgen een hoger risico op botfracturen zien. Het mechanisme dat dit hogere risico veroorzaakt is onbekend. 4.9 Overdosering Bij een opzettelijke overdosis met tricyclische antidepressiva komt inname van meerdere stoffen (waaronder alcohol) veel voor. Omdat de behandeling van een overdosis complex en wisselend is wordt aanbevolen dat de arts contact opneemt met het nationaal vergiftigingeninformatiecentrum voor actuele informatie over de behandeling. Afhankelijk van de ernst van de intoxicatie kan ziekenhuiszorg (Intensive Care) geïndiceerd zijn. Symptomen Na een overdosering kunnen de symptomen langzaam en sluipend of plotseling en onverwacht optreden. Tijdens de eerste uren kunnen optreden: slaperigheid of prikkelbaarheid, agitatie en hallucinaties. Anticholinerge symptomen die kunnen optreden: mydriasis, tachycardie, urineretentie, droge slijmvliezen, verminderde darmmotiliteit. Convulsies. Pyrexie. Plotseling optreden van CZSdepressie. Verlaagd bewustzijn ontwikkelend tot coma. Ademhalingsdepressie. 8/13

9 De volgende cardiale symptomen kunnen optreden: aritmieën (ventriculaire tachycardie, Torsade de Pointes, ventriculaire fibrillatie). Een ECG vertoont vaak een verlengd PR-interval, verbreding van het QRS-complex (dit correleert meestal goed met de ernst van de toxiciteit na acute overdosering), QTverlenging, T-golf vervlakking of inversie, ST-segment depressie, en verschillende gradaties van atrioventriculair-blok wat zich kan ontwikkelen tot een hartstilstand, hartfalen, hypotensie, cardiogene shock, metabole acidose en hypokaliëmie. Bij het ontwaken kan men mogelijk verwarring, agitatie, hallucinaties en ataxie ervaren. Behandeling Algemeen Laat bij verdenking op een mogelijke matige of ernstige intoxicatie een ECG maken en stel direct hartbewaking in, omdat ernstige cardiale effecten zonder voorafgaande verschijnselen kunnen optreden. Zo nodig intubatie en beademen, leg een intraveneuze lijn aan en stel maagdecontaminatie in. Een regelmatige controle van de serumelektrolyten en bloedgassen wordt aangeraden. Gedurende de eerste 12 uur is bewaking van het hartritme en intensieve observatie noodzakelijk. Indien na 12 uur het ECG normaal is gebleven en geen enkel symptoom is opgetreden, kan verdere monitorbewaking en observatie in de regel achterwege blijven. Bij het optreden van symptomen moet deze bewaking uiteraard verlengd worden en is het verder medisch handelen afhankelijk van de symptomatologie. Er zijn meldingen van patiënten die lang na hun overdosis aan fatale aritmieën bezweken. Deze patiënten vertoonden klinische aanwijzingen van aanzienlijke vergiftiging voor overlijden; in de meeste gevallen was de gastrointestinale decontaminatie inadequaat. Behandeling van de patiënt vindt niet plaats op geleide van de geneesmiddelconcentratie in het plasma. Bij verdenking op een inadequate gastrointestinale decontaminatie bij een retard preparaat overwegen om de observatieduur te verlengen tot 24 uur (mits dan geen enkel symptoom is opgetreden, anders uiteraard langer). De reactie op een overdosis verschilt per individu. Kinderen zijn bijzonder gevoelig voor cardiotoxiciteit en epileptische aanvallen. Gastro-intestinale decontaminatie Bij alle patiënten bij wie een overdosis van een tricyclisch antidepressivum wordt vermoed, moet gastro-intestinale decontaminatie worden overwogen. Dit houdt in een maagspoeling indien uitvoerbaar binnen een paar uur na inname, gevolgd door herhaalde toediening van geactiveerde kool en een laxans (vanwege retard formulering en mits peristaltiek aanwezig is: bij opgeheven peristaltiek nogmaals toedienen van geactiveerde kool bij het weer op gang komen van de peristaltiek). Overwegen van totale darmlavage. Als het bewustzijn verminderd is, moet voor de spoeling intubatie plaatsvinden, waarna de maaginhoud afgezogen kan worden. Emesis is gecontra-indiceerd. Cardiovasculair Een QRS-duur bij maximale extremiteitsafleiding van 0,10 seconden is een goede indicator voor de ernst van de overdosis. Met intraveneus natriumbicarbonaat streven naar serum-ph binnen een bereik van 7,44-7,55. Als de ph-respons onvoldoende is, kan hyperventilatie worden toegepast. Gelijktijdige toepassing van hyperventilatie en natriumbicarbonaat vereist uiterste voorzichtigheid, met frequente ph-controle. Een ph > 7,60 of een pco 2 < 20 mm Hg is onwenselijk. Aritmieën die niet reageren op natriumbicarbonaat/hyperventilatie kunnen reageren op lidocaïne (bij ventricularie aritmiën mg (1-1,5 mg/kg), gevolgd door 1-3 mg/min i.v. infusie), bretylium of fenytoïne. Antiaritmica type 1A en 1C zijn over het algemeen gecontra-indiceerd (bijv. kinidine, disopyramide en procaïnamide). Indien noodzakelijk kan cardioversie of defibrillatie worden toegepast. Circulatoir falen moet worden behandeld met plasma-expanders en vasopressoren: norepinephrine of epinephrine Bij patiënten met levensbedreigende toxiciteit door niet op behandeling reagerende hvpotensie/ritmestoornissen kan toediening van intraveneuze lipidenemulsie worden overwogen. Bij onvoldoende resultaat hiervan extracorporele ondersteuning en ECMO overwegen. 9/13

10 CZS Bij patiënten met CZS-depressie wordt vroegtijdige intubatie geadviseerd vanwege de kans op abrupte verslechtering en emesis is gecontra-indiceerd. Toevallen moeten worden behandeld met benzodiazepines of, als deze onwerkzaam zijn, andere anticonvulsiva (bijv. fenobarbital, fenytoïne). Hemodialyse, peritoneale dialyse, wisseltransfusies en geforceerde diurese blijken bij vergiftiging met tricyclische antidepressiva over het algemeen niet werkzaam te zijn. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische categorie Antidepressiva Niet-selectieve monoamine heropname remmer (tricyclisch antidepressiva). ATC-code: N 06 AA 09 Werkingsmechanisme Amitriptyline is een tricyclisch antidepressivum met sederende eigenschappen en met ongeveer gelijke remming in vivo van de heropname van serotonine als norepinefrine in het presynaptisch zenuweinde. De belangrijkste metaboliet, nortriptyline, is in vergelijking een sterkere heropname remmer van norepinefrine, maar remt ook serotonine heropname. Amitriptyline bezit antiserotonerge, antihistaminerge, anti-alfa-adrenerge en klasse I antiaritmische eigenschappen en het versterkt het effect van catecholaminen. Onderdrukking van de remslaap (rapid eye movement) wordt beschouwd als een voorspeller van antidepressieve werking. Tricyclische antidepressiva, SSRI's en MAO-remmers onderdrukken de remslaap en verhogen de diepe langzame golf slaap. Klinische werkzaamheid en veiligheid Amitriptyline verhoogt de pathologisch verlaagde gemoedstoestand. Het optimale effect wordt verkregen in endogene depressies, echter patiënten die lijden aan andere vorm van depressie kunnen ook profijt hebben van amitriptyline. Door de kalmerende werking van amitriptyline, is het van bijzondere waarde voor depressies die zijn geassocieerd met angst, agitatie, rusteloosheid en slaapproblemen. Het antidepressieve effect treedt normaal na 2-4 weken in; het kalmerende effect is niet vertraagd. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen Absorptie De plasmaconcentratie curve gaat na toediening van een Sarotex Retard capsule langzaam omhoog tot een plateauniveau, dit in tegenstelling tot de scherpe initiële piek in de plasmaconcentratie curve na toediening van een tablet, met een lagere concentratie dan de piek gezien bij toediening van een tablet. tmax = 7.1±1.9 uur; bereik uur. De gemiddelde C max na orale toediening van 50 mg is C max =21.5±9.0 ng/ml; bereik ng/ml (77.5±32.4 nmol/l). Op deze manier worden hoge piekconcentraties met een verhoogd risico op hartcomplicaties voorkomen. Distributie Het ogenschijnlijke verdelingsvolume (V d ) β geschat na intraveneuze toediening is 1221±280 L; bereik L (16±3 L/kg). Plasma-eiwitbinding is ongeveer 95%. Amitriptyline en de belangrijkste metaboliet nortriptyline passeren de placentabarrière. Biotransformatie Het metabolisme van amitriptyline verloopt voornamelijk via demethylatie (CYP2C19, CYP3A4) en hydroxylatie (CYP2D6), gevolgd door conjugatie met glucuronzuur. Het metabolisme kan worden beïnvloed door polymorfismes. De belangrijkste metaboliet is de secundaire amine, nortriptyline. Nortriptyline is een potentere remmer van de heropname van noradrenaline dan die van serotonine, amitriptyline remt de heropname van beide stoffen even sterk. Andere metabolieten zoals cis en trans 10-10/13

11 hydroxyamitriptyline en cis en trans 10-hydroxynortriptyline hebben een vergelijkbaar profiel aan nortriptyline, echter aanzienlijk zwakker. Demethylnortriptyline en amitriptyline-n-oxide zijn alleen in kleine hoeveelheden aanwezig in het plasma; de laatstgenoemde is zo goed als inactief. Alle metabolieten zijn minder anticholinerg dan amitriptyline en nortriptyline. De 10-hydroxynortriptyline metaboliet is het meest aanwezig in het plasma, maar de meeste metabolieten zijn geconjugeerd. Eliminatie De eliminatie halfwaardetijd (t 1/2β ) voor amitriptyline na orale toediening is ongeveer 25 uur (24,65±6,31 uur; bereik 16,49 40,36 uur). De gemiddelde systemische klaring (CI s ) is 39,24±10,18 L/uur; bereik 24,53 53,73 L/uur. De excretie vindt voornamelijk plaats via de urine. De renale eliminatie van onveranderd amitriptyline is niet significant (ongeveer 2%). Amitriptyline en nortriptyline worden in kleine hoeveelheden voor in de moedermelk van borstvoedende moeders. De melkconcentratie/serumconcentratie verhouding in vrouwen is 1:2. De geschatte dagelijkse blootstelling (aan amitriptyline en nortriptyline) in zuigelingen komt overeen met ongeveer 2% van de gewichtsgerelateerde dosis in de moeder (in mg/kg). De steady state plasmaniveaus van amitriptyline en nortriptyline worden in de meeste patiënten bereikt binnen een week. Tijdens een conventionele behandeling met 3 tabletten per dag, bevatten in een steady state de plasmaniveaus gedurende een etmaal ongeveer gelijke hoeveelheden amitriptyline en nortriptyline. Indien de capsules met gereguleerde afgifte in de avond worden toegediend, is de concentratie van amitriptyline laat in de nacht het hoogst en neemt de concentratie af gedurende de dag, terwijl de concentratie van nortriptyline gedurende een etmaal gelijk is en dus overdag overheerst. Ouderen Langere halfwaardetijden en een verminderde orale klaring (Cl o ) ten gevolge van een verminderd metabolisme zijn aangetoond in ouderen. Verminderde hepatische functie Hepatische aandoeningen van een bepaalde ernst, kan de hepatische extractie verminderen wat kan leiden tot hogere plasma niveaus. Verminderde nierfunctie Nierfalen heeft geen effect op de kinetiek. Polymorfismen Het metabolisme kan worden beïnvloed door polymorfismen (CYP2D6 en CYP2C19). Farmacokinetische/farmacodynamische relatie Het therapeutisch plasmaniveau voor depressie is ng/ml ( nmol/ml) (voor amitriptyline + nortriptyline). Een plasmaniveau boven de ng/ml wordt geassocieerd met een verhoogd risico op een verstoring van hartgeleiding in termen van een verlengd QRS-complex of AV-blok. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek In studies naar voortplantingstoxiciteit werden aangeboren afwijkingen gezien bij zeer hoge doseringen bij konijnen en hamsters, maar niet bij ratten en muizen. Bij ratten was er een mogelijke associatie met een effect op de vruchtbaarheid, namelijk een kleinere kans op zwangerschap. Verdere niet-klinische gegevens voegen geen relevante informatie toe aan wat al beschreven is in de vorige rubrieken. 11/13

12 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen Suiker-pellets (maiszetmeel en sucrose), stearinezuur (E 570), schellak (E904), talk (E 553b), povidone (E 1201). Capsule 25 mg: Gelatine. Kleur: geel ijzeroxide (E 172), rood ijzeroxide (E 172), titaandioxide (E 171) Capsule 50 mg: Gelatine. Kleur: rood ijzeroxide (E 172), titaandioxide (E 171) 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Niet van toepassing. 6.3 Houdbaarheid 2 jaar in polypropyleen (PP) tablettencontainers. 18 maanden in hoge dichtheid polyetheen (HDPE) tablettencontainers. Iedere verpakking heeft een vervaldatum. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25 C, buiten invloed van vocht. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking Sarotex Retard 25 mg, capsules met gereguleerde afgifte à 25 mg zijn verkrijgbaar in polypropyleen en hoge dichtheid polyetheen tablettencontainers met 30 stuks. Sarotex Retard 50 mg, capsules met gereguleerde afgifte à 50 mg zijn verkrijgbaar in polypropyleen en hoge dichtheid polyetheen tablettencontainers met 30 stuks. Mogelijk worden niet alle genoemde verpakkingsgrootten in de handel gebracht Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen Geen bijzondere vereisten. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Lundbeck BV Herikerbergweg CM AMSTERDAM tel: NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sarotex Retard 25 mg, capsules met gereguleerde afgifte 25 mg: in het register ingeschreven onder RVG Sarotex Retard 50 mg, capsules met gereguleerde afgifte 50 mg: in het register ingeschreven onder RVG /13

13 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 14 maart DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST De laatste wijziging betreft een algehele herziening en is goedgekeurd op: 19 februari /13